喜美欣胆汁淤积治疗的优化选择

胆汁淤积早期AKP和γ-GT首先升高

严重时高胆红素血症“在无症状胆汁淤积患者中，早期的生化异常往往表现为血清碱性磷酸酶(AKP)和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)水平升高，随着病情进展可出现高胆红素血症。”EASL.临床实践指南。胆汁淤积性肝病的治疗JournalofHepatology.2009;51:237–267.高胆红素血症疾病进展过程以上黄疸分类参照侯金林黄疸的鉴别诊断第一页，共三十五页。黄疸和胆淤的关系黄疸胆汁淤积胆汁淤积性黄疸并非所有胆汁淤积都出现黄疸黄疸或高胆红素血症不能准确、敏感预测胆汁淤积2第二页，共三十五页。肝内胆汁淤积的分类：对于无黄疸症状的患者：

对于有黄疸症状的患者：TB水平升高

有黄疸症状（TBIL升高）无黄疸症状（AKP和GGT>1ULN)胆汁淤积的分类AKP和GGT>1ULN第三页，共三十五页。肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2015）：

“IHC尚无明确的诊断标准，通常ＡLＰ和GGT水平＞１倍ULN即可初步判断存在IHC；但需要结合患者症状或者体征判断是否需要治疗”目前国内外胆汁淤积的生化诊断标准国内胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015年）“生化指标方面，建议AKP水平高于1.5倍ULN，且γ-GT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病”1.中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）.2.中华临床感染病杂志２０１５年１０月第８卷第５期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５.EASL胆汁淤积性肝病临床管理指南“在无症状胆汁淤积患者中，早期的生化异常往往表现为血清碱性磷酸酶(AKP)和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)水平升高，随着病情进展可出现高胆红素血症“第四页，共三十五页。肝内胆汁淤积肝细胞受损膜流动性Na+-K+-ATP酶活性微管破坏微丝破坏胆红素连接系统受损AKP、γ-GT异常肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环+++尽早、尽快降低AKP、γ-GT和胆红素指标，修复肝细胞损伤是临床治疗的重要环节第五页，共三十五页。胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫、肝胆胰手术）肝细胞损伤炎症反应、肝纤维化肝细胞坏死和凋亡细胞因子炎症介质肝硬化陆伦根.胆汁淤积性肝病。2007年7月第1版胆汁淤积如果不治疗，最终会发展为肝硬化第六页，共三十五页。肝内胆汁淤积的推荐治疗原则最全面修复肝细胞，促进肝细胞再生，肝病转归良性化最快速改善胆汁淤积症状，降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤简化用药，尽量选择作用机制全面、疗效确切的药物第七页，共三十五页。SAMe(喜美欣）满足肝内胆汁淤积治疗三大原则是肝内胆汁淤积治疗最理想的药物第八页，共三十五页。SAMe（喜美欣）多重机制，全面修复肝细胞，促进肝细胞再生，使肝病转归良性化第九页，共三十五页。SAMe多重作用机制，全面保护肝细胞磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子机制不详？腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性第十页，共三十五页。SAMe多重作用机制，全面修复肝功能改善细胞膜流动性，增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝细胞抗氧化胆汁酸转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐SAMe

转丙氨基促进肝细胞复制、组织再生半胱氨酸胆汁摄取胆汁分泌TNFαIL10炎症纤维化解毒保肝AKPTBILγ-GT第十一页，共三十五页。SAMe能逆转药物引起的Na+/K+-ATP

酶活性降低Stramentinolietal.Gastroenterology1981将大鼠分为三组，对照组：正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+SAMe组：雌激素5mg/kg，同时SAMe25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.0101020304050对照组雌激素组雌激素+SAMe组Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)P<0.01第十二页，共三十五页。SAMe生成内源性GSH促进肝细胞再生*P<0.05：vs.剖腹；oP<0.05:vs.PH+B;#P<0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO；***o*00***0#0#00*有丝分裂指数(每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数)SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生PH,：部分肝切；B,缓冲液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亚磺酰亚胺HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000)第十三页，共三十五页。SAMe可抑制肝脏星状细胞的活化

防治肝纤维化SAMe对初期培养的肝星状细胞形态学的影响未加SAMe加SAMe肝星状细胞活化增殖活跃肝星状细胞趋于静止Refenrece:EffectofS-adenosyl-l-methionineontheactivation,proliferationandcontractionofhepaticstellatecells,EuropeanJournalofPharmacology509(2005)31–36该研究从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞，用加入10%牛胎血清DMED(二甲基甲酰胺)培养24小时。后再用加入SAMe的无血清DMEM培养。培养4天，肝星状细胞形态用相位对比显微镜法观察并进行拍照。第十四页，共三十五页。SAMe（喜美欣）快速治疗胆汁淤积，降低高胆红素血症，疗效显著第十五页，共三十五页。SAMe®治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能

血清总胆红素血清总ALT组间比较，*P<0.05，**P<0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。SAMe®在治疗第1周即显著改善患者肝功能第十六页，共三十五页。SAMe®降低胆红素2周即显著优于

传统药物秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000*VS同期门冬氨酸钾镁P<0.05SAMe®1000mg/d门冬氨酸钾镁20ml/d第十七页，共三十五页。SAMe有效治疗酒精性肝病，显著降低

TB、γ-GT水平各组治疗前后比较

*P<0．05，治疗组与对照组治疗后比较△P<0．05*△***总胆红素水平（μmol/L)γ-GT浓度（U/L)研究纳入90例酒精性肝病患者，观察组42例患者基础护肝治疗加腺苷蛋氨酸(1-1.5g静脉滴注)，对照组48例患者仅采取基础护肝治疗，疗程21天，观察血清肝酶、GGT、总胆红素等水平SAMe显著降低酒精性肝病的淤胆指标1,2陈仕祥，范平，何维新等.腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病疗效观察.中国医师进修杂志.2011;34:66-68.第十八页，共三十五页。药物性肝病病人53例，其中治疗组32例，给予腺苷蛋氨酸1000mg加入5%葡萄糖250ml中静脉滴入，1次/d，对照组21例，给予苦黄注射液30ml加入250ml液体静脉滴注1次/d，疗程均为3-6周，所有病例在治疗前及用药后进行血、尿常规、肝功能和肾功能检查，并记录临床症状的变化邹玉娟,杨蕾,王芳.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝病的临床研究.中华临床医学杂志.2004;5(9):27-29.碱性磷酸酶(U/L)各组治疗前后比较*P<0．05，SAMe组与对照组治疗后比较△P<0．05*△SAMe有效治疗药物性肝损,降低AKP，r-GT水平γ-GT浓度（IU/L)*△第十九页，共三十五页。SAMe长期治疗药物性肝损患者有效

降低肝酶水平U/LU/LALT水平AST水平52例药物性肝损患者，分为腺苷蛋氨酸治疗组与对照组，治疗组应用SAMe治疗，2.0g／d，疗程为4周；对照组给予5％葡萄糖500ml+腺苷蛋氨酸2.0g静点，1次／d，疗程2周，其后继续使用常规保肝药物至4周，比较二组治疗前后症状体征和生化指标的变化P=0.000米军，吴燕京，马军伟等.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害52例疗效观察.胃肠病学和肝病学杂志.2013;22(7):698-700P=0.000第二十页，共三十五页。SAMe（喜美欣）药物选择强调简化用药，选择使用疗效确切的药物第二十一页，共三十五页。《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）》推荐使用腺苷蛋氨酸治疗病毒性肝炎所致的胆汁淤积性肝病

第二十二页，共三十五页。SAMe可以改善酒精性淤胆性肝病的的临床症状和生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植SAMe治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标指南推荐SAMe治疗酒精性肝病中华医学会肝病学会分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中华内科杂志.2010;49(4):357-360.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.

中国肝脏病杂志.2013;5(1):53-64.《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》2指出《酒精性肝病诊疗指南》1指出23第二十三页，共三十五页。众多权威共识一致推荐

SAMe治疗药物性肝损伤1.血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2009;3(4):474-487.3.陆伦根，主编.胆汁淤积性肝4.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案).中华消化杂志.2007;27(11):765-767.24第二十四页，共三十五页。SAMe退黄效果优于甘草酸二铵TBIL(umol/L)***

与对照组比较，P<0.05**治疗组：肝移植术后常规治疗+腺苷蛋氨酸1g对照组：肝移植术后常规治疗+甘草酸二铵30ml一项随机、对照临床试验，入组20例乙型肝炎后肝硬化终末期合并高胆红素血症患者，随机分入治疗组和对照组，比较两组的治疗效果。胆汁引流量(ml)曹经琳,等.中国现代医学杂志2006;16(24):3755-3757.第二十五页，共三十五页。SAMe降酶效果优于甘草酸二铵r-GT(u/L)u/L***

与对照组比较，P<0.05曹经琳,等.中国现代医学杂志2006;16(24):3755-3757.第二十六页，共三十五页。SAMe治疗酒精性肝病优于谷胱甘肽李亚进.腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病疗效观察.实用医技杂志2011；17（1）：16(5):57-58.ASTALTΓ-GT***U/L*与对照组治疗后相比：P<0.05治疗组：腺苷蛋氨酸1g,qd×20d对照组：谷胱甘肽1.2g,qd×20d一项随机、对照临床研究，共纳入80例酒精性肝病患者。随机分入治疗组和对照组,比较两者的治疗效果。第二十七页，共三十五页。SAMe治疗化疗后肝功能损害疗效

优于多烯磷脂酰胆碱降低转氨酶有效率降低胆红素有效率*治疗组：腺苷蛋氨酸对照组：多烯磷脂酰胆碱一项随机、对照临床试验，入组75例恶性肿瘤化疗后肝功能损害的患者患者。随机分入治疗组和对照组，比较两组的治疗效果*与对照组治疗后比较P＜0.05李瑞超.腺苷蛋氨酸治疗化疗后肝功能损害的临床研究.临床消化杂志2011;23（4）：16(5):198-211.第二十八页，共三十五页。SAMe联合甘草酸二铵

治疗药物性肝损害效果更显著79例药物性肝损害患者随机分为治疗组和对照组治疗组：腺苷蛋氨酸1000mg+甘草酸二铵150mg静脉滴注，n=40对照组：甘草酸二铵150mg静脉滴注，n=39吴莘等.国际消化杂志.2011;31(3):181-183治疗后两组以上指标均显著下降，治疗组较对照组下降更显著，P<0.01治疗组和对照组的有效率分别为95%和77%第二十九页，共三十五页。SAMe联用多烯磷脂酰胆碱

治疗慢性病毒性肝炎并重度黄疸288例慢性病毒性肝炎并重度黄疸随机分为3组联合组：腺苷蛋氨酸1000mg+多烯磷脂酰胆碱10mL，n=93腺苷蛋氨酸组：腺苷蛋氨酸1000mg，n=95多烯磷脂酰胆碱组：多烯磷脂酰胆碱10mL，n=100*P<0.001vs治疗前；#P<0.05vs单药治疗组刘冰等.中国医药指南.2011;9(24):198-200第三十页，共三十五页。腺苷蛋氨酸：唯一具有抗抑郁疗效的保肝药70年代末开始用于抑郁症在欧洲是一种重要的治疗抑郁症的处方药在美国是治疗抑郁症的营养补充剂在俄罗斯也广泛用于有抑郁的肝病患者，取得良好的治疗效果腺苷蛋氨酸制剂第三十一页，共三十五页。喜美欣安全性卓越循内源性S-腺苷蛋氨酸的代谢途径1不影响动物的生育能力。在整个孕期本品既不干扰动物胚胎的形成，也不影响胎仔的发育无致畸、致癌、致突变作用即使长期大剂量使用也未出现严重不良反应无成瘾性或药物依赖性1.李世芳,赵淑艳,张环,等.S-腺苷蛋氨酸对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的防治作用.中国实用药.2012;7(15):30-31.第三十二页，共三十五页。总结胆汁淤积的早期诊断应该密切关注AKP、r-GT、TB等指标胆汁淤积治疗原则强调：

全面修复肝细胞，促进肝细胞