内科学-ln讲课新

系统性红斑狼疮-狼疮性肾炎郑州大学一附院肾内一科邢国兰内容提要概述临床表现病理特点实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测人类自身免疫病原型多种自身抗体的产生为其重要特点多系统、多器官累及系统性红斑狼疮的概念SLE流行病学性别比

女：男=7-9.5：1年龄育龄高发种族美国黑人高于白人亚洲人高于白人患病率中国0.75/‰

妇女1.15‰*中华内科杂志，1985遗传因素病毒感染内分泌紊乱环境因素SLE病因日光曝晒、紫外线照射某些药物感染妊娠SLE相关诱因SLE发病机制致病性自身抗体IgG型：DNA抗体等；抗RBC及抗Plt抗体等；抗SSA抗体…致病性免疫复合物T细胞和NK细胞功能失调导致B细胞持续活化，产生自身抗体SLE-LN发病机制肾内免疫复合物的沉积抗体直接与肾小球抗原结合循环抗原植入肾小球后与自身抗体结合循环免疫复合物沉积肾小球内容提要概述临床表现病理特点实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测SLE多系统损害发热皮肤粘膜损害关节肌肉症状多发性浆膜炎造血系统损害心脏损害SLE肾外表现精神神经症状肺损害肝损害其他：肝脾淋巴结肿大

干燥综合症SLE肾外表现—脱发、口腔溃疡SLE肾外表现—手红斑、光过敏SLE肾外表现—指端血管炎、雷诺SLE肾外表现—胸膜炎SLE肾外表现—脑部病变SLE肾脏表现基本特点类同原发性肾炎分型隐匿肾炎型15%肾病综合症型50-60%肾小球慢性肾炎型25%急进性肾炎型5%临床表现南京（N=1532）Appel*蛋白尿93.1100肾病综合征23.445-65颗粒管型NA30红细胞管型NA10镜下血尿63.480肉眼血尿6.41-2肾功能减退20.640-80ARF/RPGN17.530高血压36.115-50高钾血症NA15肾小管功能障碍NA60-80SLE肾脏表现（%）Philadelphia:Mosby，2007黎磊石，中国肾脏病学2008基本病变小血管炎典型病变：苏木紫小体（HematoxylinBody）“WireLoop”SLE病理表现SLE肾外病理—心肌苏木紫小体SLE肾外病理—动脉周围纤维化WireloopandLEcellWHO,1982ISN/PRS,2003I型正常轻系膜II型系膜性系膜增生性III型局灶节段性局灶性IV型弥漫性弥漫性V型膜性膜性VI型进展硬化性严重硬化性LN病理分型—WHO1982VSISN2003删除病理正常病例Ш和IV型强调活动性（A）、非活动性（C）及混合型（A/C）V型增添复合诊断VI型硬化比例必须超过90%明确界定A和CISN2003病理分型更新活动性病变慢性病变毛内增生伴管腔严重狭窄肾小球硬化（节段/全球）核碎裂球囊粘连纤维素样坏死纤维性新月体GBM断裂细胞或细胞纤维性新月体形成白金耳透明血栓LN肾小球A和C病变（ISN2003）活动性和慢性指数评分（WHO)活动指标（AI）评分慢性指标（CI）评分细胞增生0-3肾小球硬化0-3核碎裂和坏死(0-3)*2肾小管萎缩0-3细胞(细胞纤维）新月体(0-3)*2纤维性新月体0-3白金耳/透明血栓0-3间质纤维化0-3白细胞浸润0-3间质炎细胞浸润0-3AI最高24分，>12易进入CRFCI最高12分，<1少有CRF，2-3大比例的CRF，>4绝大多数CRFI型：轻系膜性LNII型：系膜增生性LNIII型：局灶性LNIV型：弥漫性LNV型：膜性LNVI型：严重硬化性LN蛋白尿25%表现为肾综

IV、V、V+III、V+IV肾综发生率高（20-40%)Ｉ、II型肾综发生率低（6-9%）血尿多镜下血尿多见于襻坏死、较多新月体形成的凶险病例ARF多见于弥漫新月体形成、TMA、急性间质性肾炎CRF8-15%进展至ESRDIV、IV+V型多见SLE-LN临床与病理联系内容提要概述病理特点临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测一般检查血常规可出现全血细胞减少尿常规可出现血尿和/或蛋白尿血沉增快表示疾病控制不满意实验室检查自身抗体ANA95%以上患者阳性抗dsDNA抗体标记抗体，与活动相关抗Sm抗体标记抗体，特异性高抗RNP抗体与雷诺现象和肌炎相关抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗rRNP抗体

抗组织细胞抗体（抗RBC抗体，抗Plt抗体等）、抗磷脂抗体…实验室检查其他血清蛋白电泳IgA、IgM、IgGC3、C4、CH50狼疮带实验影像学检查（心脏彩超、CT等）肾活检病理明确诊断、指导治疗实验室检查内容提要概述病理特点临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测临床表现发热红斑光过敏脱发口腔溃疡关节炎浆膜炎……SLE的诊断实验室检查血液系统改变蛋白尿/血尿ANA抗dsDNA抗Sm抗体IgA、IgM、IgGC3、C4……SLE-LN的诊断SLE1982ARA分类标准1997ACR分类标准LN符合SLE诊断标准持续蛋白尿和/或镜下血尿和/或管型尿和/或肾功能不全类风湿关节炎结缔组织病原发性肾小球肾炎药物性狼疮（肼曲嗪等）血液系统疾病自身免疫性溶贫多发性骨髓瘤特发性血小板减少性紫癜……SLE-LN的鉴别诊断内容提要概述临床表现病理特点实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测狼疮肾炎的治疗

SLE治疗的焦点和主要经验来源多系统的表现需要多科协作治疗专科医师具有全科医师的思维肾脏受累是主要表现和影响愈后的重要因素SLE-LN治疗原则不同病理类型不同治疗方案长期规划治疗诱导+维持警惕药物不良反应延缓肾功能不全进展SLE-LN治疗手段药物（糖皮质激素、免疫抑制剂）生物制剂等干细胞移植肾--骨髓联合移植大剂量丙种球蛋白及血浆置换激素、免疫抑制药物治疗规划诱导阶段维持阶段诱导时间6-9月控制急性、严重、活动病变药物剂量大、作用强维持时间终身？稳定病情、防止复发药物剂量小、副作用小糖皮质激素囗服大剂量泼尼松(60mg/d)8-12周大剂量甲基强的松龙“冲击”疗法环磷酰胺（CTX）每月冲击疗法(0.5-1.0g/m2体表面积)甲强龙和环磷酰胺联合冲击疗法SLE-LN诱导期常用方案作用机制选择性抑制T/B淋巴细胞增殖，抑制免疫调节内皮Cell功能、抑制单核细胞，抗血管炎适应症活动性IV型LN，缓解率60-85%合并激素或其他细胞毒药物禁忌其他治疗无效，反复复发诱导剂量

1.5-2.0g/d，分两次服SLE-LN诱导期新选择--MMF钙调蛋白抑制剂均抑制IL-2的产生，抗淋巴细胞增殖FK506还抑制IL-10，抑制Th细胞适应症

对部分IV和V型有效CsA用于激素和其他细胞毒药物依赖、抵抗

副作用大，不首选FK506V型LN，剂量参见多靶点CsA剂量

起始5mg/kg/d，分两次，3月后减量3mg/kg/d

疗程<6月诱导治疗的新选择--CsA和FK506LEF剂量口服，前3天50mg/d，以后20-40mg/d，推荐剂量30mg/d，疗程一般为6-9个月；根据病情改善情况渐减量，长期维持治疗剂量10-30mg/d，推荐20mg/d。总疗程至少两年。联合激素泼尼松，口服，起始剂量20-40mg/d，规律减量，维持剂量5-10mg/d。诱导治疗的新选择--来氟米特作用机制SLE-LN诱导治疗新概念--多靶点Th0Th1BMacTh2T细胞巨噬细胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉积IL-12IL-4增殖IL-4IL-10IFN-γTh1及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成Th2占优势：膜性病变膜性MMF（-）FK506（-）Muti-targettherapy（Pred+MMF+FK506）MMF起始1.0g/d，分两次FK506起始4mg/d，分两次优点不同药物，不同靶点，协同作用剂量减半，副作用减少FK506和MMF并用增加疗效SLE-LN诱导治疗新概念--多靶点甲强龙0.5g×3d强的松0.6mg/kg＊d

糖皮质激素10mg/d，隔日疗法环磷酰胺静脉应用雷公藤多甙60mg/d硫唑嘌呤1-3mg/kg/dMMF0.25-0.5g/d来氟米特10mg/d……SLE-LN维持期常用方案Blys，B淋巴细胞活化刺激因子，又称BAFF，是TNF超家族成员SLE-LN治疗方案--生物制剂IL-6单抗Blys(BAFF)CTLA-4单抗CD40LCD22单抗CD20单抗作用靶点作用靶点阻断IL-6炎症信号Tocilizumab影响B细胞成熟及Ig转换贝利单抗阻断T细胞增殖信号Abatacept(Orentia)阻断B细胞增殖信号抗CD40L单抗抑制B细胞增殖依帕珠单抗清除B细胞利妥昔单抗机制机制药物药物IL-6单抗Blys(BAFF)CTLA-4单抗CD40LCD22单抗CD20单抗作用靶点作用靶点阻断IL-6炎症信号Tocilizumab影响B细胞成熟及Ig转换贝利单抗阻断T细胞增殖信号Abatacept(Orentia)阻断B细胞增殖信号抗CD40L单抗抑制B细胞增殖依帕珠单抗清除B细胞利妥昔单抗机制机制药物药物可作为难治性狼疮及狼疮肾炎的选择已有实验证实利妥昔单抗对部分患者疗效欠佳，且有一定复发倾向(多半年至1年复发)尚需要大规模临床试验进一步验证合理治疗剂量尚需进一步研究确定(诱导方案及维持方案)SLE-LN治疗方案--生物制剂干细胞移植用于重症难治性狼疮休克疗法

干细胞移植前大剂量的化疗可起到病情缓解的效果肾--骨髓联合移植

骨髓移植诱导SLE患者长期缓解大剂量丙球强有力的辅助治疗血浆置换、免疫吸附

危及生命SLE，常规治疗无效或禁忌，需配合免疫抑制剂SLE-LN其他治疗方案内容提要概述临床表现病理特点实验室检查诊断与鉴别诊断治疗进展预后与监测时期SLELNIV型LN1953-694944171970-798267551980-898682801990-95928282不同时期SLE-LN5年存活率%近二三十年,狼疮肾炎的远期疗效并没有提高！患者生存时间延长,对生存质量的要求提高！长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂的副作用成为突出问题!高血压，高血糖，动脉粥样硬化，其它心脑血管问题，感染，股骨头坏死，骨质疏松……EnglJMed,2003:2399-2406现阶段SLE-LN治疗存在问题更重视副作用的监测与预防更加强调评价的作用，正确治疗活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效