基于烟碱的神经系统药物化学研究

2004-12-20Guangzhou1基于烟碱的神经系统

药物化学研究2004-12-20Guangzhou2人生三大幸事金榜题名洞房花烛老友重逢2004-12-20Guangzhou3烟草化学

---由表及里的科学2004-12-20Guangzhou4吸烟有害健康是一种可以避免的疾病和死亡原因；可以引起癌症,心脏疾病,中风,慢性堵塞性肺炎等；在北美地区，每年有超过50万人死于吸烟引起的疾病；在北美地区，在成年人群中，约有25%的人吸烟；在北美地区，每天约有3500名青少年加入吸烟者的队伍。2004-12-20Guangzhou5人们为什么吸烟?现在的研究也显示，吸烟也有一些好的方面（

rewardingeffects）:降低愤怒情绪；减少体重；集中精神，增强记忆力；减少紧张程度等。2004-12-20Guangzhou6烟草大事记1930’s将烟草的使用确定为一种可以重复进行，可以调节的，类似于个人爱好一类的活动1964–第一次美国卫生局报告吸烟被定义为一种可以上瘾的行为1988–第二次美国卫生局报告尼古丁被确认为烟草中引起成瘾性的化学物质2004-12-20Guangzhou7烟碱（尼古丁）是什么?物色液体天然物质1828年首次从烟草Nicotianatabacum中分离获得,可以由烟叶荞尖萃取得到有毒生物碱2004-12-20Guangzhou8尼古丁的化学性质叔胺水溶性、脂溶性两个立体异构体

(S)-nicotine,(R)-nicotine烟草只含有(S)-nicotine(较(R)-nicotine的药学作用强很多)2004-12-20Guangzhou9一支香烟的结构组成图2004-12-20Guangzhou10尼古丁的药学作用(S)-nicotine立体选择性地与nicotiniccholinergicreceptors(nChRs)相结合；(R)-nicotine是nChRs的弱激动剂。nChRs在大脑,交感丛神经节,以及神经肌肉结合处等部位分布；(S)-nicotine在中枢神经系统中广泛地与nChRs发生作用。2004-12-20Guangzhou11nCh受体配体把持的离子通道由两个亚基和三个

亚基组成在CNS中，已经确认的亚基类型有2-9&2-4最为常见的受体包括两个4

亚基和三个2

亚基(42),多于90%

的高结合形态属于这一类型受体具有多样性组合吸烟人群普遍比不吸烟人群高表达

(100-300%greater，smokersvs.non-smokers)2004-12-20Guangzhou12ThenChRN末端为一很大的亲水性区域C末端为一高度变化的亲水性区域四个跨膜区域(M1-4)2004-12-20Guangzhou13Nicotine与nChR的结合(S)-尼古丁与乙酰胆碱(Ach)竞争性结合这种结合发生在：非均一受体的和亚基之间，或者均一受体的亚基之间这种结合引发离子通道的空间构象变化休息状态活动状态(通道打开)两种脱敏状态(通道关闭)2004-12-20Guangzhou14DruginteractionsatthenicotinicacetylcholinereceptorSomedrugscompetewithnicotineSomedrugsbindontheaxis~100Å(10nm)2004-12-20Guangzhou15聪明的尼古丁!尼古丁在模仿乙酰胆碱Ach，并竞争性与nChRs结合。2004-12-20Guangzhou16尼古丁的作用结果尼古丁与神经突触前的nChRs发生结合结合引起Ca2+和Na+

在离子通道中的回流产生电位差，引起各种相应动作释放神经信号分子进入神经突触空隙，如：乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)多巴胺(dopamine，DA)内啡肽(-Endorphins，-ED)2004-12-20Guangzhou17Nicotine的益处由神经突触信号分子介导，结合到神经突触后的相应受体，引起反应乙酰胆碱ACh

改善行为和记忆多巴胺DA

愉悦的心情去甲肾上腺素NE愉悦的心情,厌食内啡肽-ED

情绪稳定，缓解紧张THISISWHYPEOPLECONTINUETOSMOKE!!!2004-12-20Guangzhou18发展尼古丁的姐妹药物Tobaccocompaniesmaybemanythings,butthey’renotstupid.Sothey’vegotteninvolvedwiththedrugdevelopmentprocess,hopingtodevelopnicotinesisterdrugs.药业公司的研究计划：Merck,Sibia,LaytonBioScience,McNeilLaboratories等。学术部门：Duke大学,Scripps研究所,Cincinnati大学,SouthFlorida大学,Vermont大学等。

LevinChem.&Eng.News2000,78/13,23-262004-12-20Guangzhou19老年痴呆症Alzheimer’sDeseases吸烟人群比不吸烟人群患Alzeimer’s症的几率低40％尼古丁受体的本质：处于神经末端的乙酰胆碱型受体Alzheimer’s症：受体中的乙酰胆碱不见了！治疗方法：组织乙酰胆碱的水解尼古丁类化合物：可以帮助中度患者学习新的知识。NicotineABT-418副作用小J.Neurosci.

2000,20,1318.2004-12-20Guangzhou20巴金森氏症Parkinson’sDisease:

---尼古丁激动剂吸烟能够抵抗Parkinson’s症Parkinson’s症：大脑Striatum中的多巴胺神经元死亡。化合物SIB1508Y作用于Striatum的尼古丁受体上，在鼠类实验中可以提高多巴胺的释放水平。轻度患者：一次剂量SIB1508Y可以完全改善症状，并持续数日。SIB1508Y可能激活生长因子基因。SIB1508Y2004-12-20Guangzhou21揭开尼古丁的成瘾性之谜

---最新研究前沿…Amutationinthea-4subunitofnAChRsexpressedbyneuronlowersthethresholdfortheinductionofnicotinedependence.Tapper,etal.Science2004,306,10292004-12-20Guangzhou22新的研究方法---化学基因学由表及里的研究方法---试图解开nicotine的秘密。生物学表象生物学本质有机小分子蛋白质基因药物靶点健康2004-12-20Guangzhou23与基因操作的区别2004-12-20Guangzhou24本研究课题目标探索尼古丁类似物分子构象与药学性质的关系旨在获得治疗老年痴呆症和帕金森氏症药物的先导化合物届时尼古丁依赖性，以及对于神经系统的作用规律自然界的启示蛙毒：不成瘾的镇痛剂2004-12-20Guangzhou25已知刚性尼古丁类似物2004-12-20Guangzhou26我们的考虑2004-12-20Guangzhou27反合成分析2004-12-20Guangzhou28知识介绍：反合成分析E.J.Corey(HarvardUniversity)1990年，诺贝尔化学奖；1960s，提出基于“化学反应知识”的“反合成分析”理论；1960-现在，90%以上的重要目标的有机合成均遵循“反合成分析”理论。

TheNobelPrizeinChemistry1990.---"forhisdevelopmentofthetheoryandmethodologyoforganicsynthesis"2004-12-20Guangzhou29合成计划实施---1羰基活化2004-12-20Guangzhou30合成计划实施---22004-12-20Guangzhou31合成计划实施---3卤素交换Heck反应2004-12-20Guangzhou32目标获得的高效率---“一箭六雕”N-甲基化Mannich甲基化2004-12-20Guangzhou33进一步的设计2004-12-20Guangzhou34碳链长短细微调节构象2004-12-20Guangzhou35第二代尼古丁类似物

的合成技术2004-12-20Guangzhou36设计化合物(2)的化学合成

---

高效率的协同式反应的发明与成功应用

6Stepsfrom3-Br-Py,45%overallyield.Zhai,etal.Org.Lett.

2002,4,43852004-12-20Guangzhou37设计化合物2新的快捷合成

---Zhai,etal.Tetrahedron2004,60,5353.

2stepsfrom3-Py-CHO,38%overallyield.一锅法引入现场保护2004-12-20Guangzhou38方法的扩展：合成化合物3

---中间环系的尺寸调节碳链长度调节2004-12-20Guangzhou39化合物4的合成

---杂环与杂原子（1）杂原子的引入杂原子的引入2004-12-20Guangzhou40化合物5的合成

---杂环与杂原子（2）杂原子的引入2004-12-20Guangzhou41尼古丁类似物的药学性质研究2004-12-20Guangzhou42药理实验结果

---与上海交通大学药学院合作对所有化合物进行了典型的神经系统损伤修复研究：进行了对脑老化小鼠脑组织神经营养因子表达的影响、细胞保护、学习记忆、急性毒性实验。发现：其中一个B环为五元环的尼古丁类似物（化合物2）具有高效和低毒作用。这类化合物可能是通过选择性作用于烟碱受体的某一种或某些亚型而实现的，这种作用特性可能有别于烟碱（因为毒性小得多），因而具有进一步开发的潜力，对老年痴呆症及有关神经变性疾病的防治可能具有重要意义.现有的研究表明：深入进行该化合物的研究，将对于研究拥有自主知识产权的、防治老年痴呆症的创新一类新药，具有积极意义。2004-12-20Guangzhou43化合物2对乙醇引起的记忆重现

障碍小鼠的作用（±SD,n=14）药物剂量/mg.kg-1受刺激时间（秒）错误次数反应潜伏期（秒）正常对照

0.1±0.30.1±0.3291±34.7模型组

4.1±3.0▲▲2.9±2.8▲▲172±67.1▲▲烟碱0.280.4±0.7**0.4±0.5*249±49.7**ZY-10.150.4±1.6**0.3±0.6**248±52.1**ZY-10.300.9±3.3*0.2±1.0*228±45.6*ZY-10.601.3±2.0**0.2±1.5*229±37.8**▲P<0.05,▲▲P<0.01,与正常对照组比较；

*P<0.05,**P<0.01,与模型组比较2004-12-20Guangzhou44化合物2对环己酰亚胺引起的小鼠

记忆巩固障碍的作用（±SD,n=16）药物剂量/mg.kg-1平台停留期（秒）受刺激时间（秒）错误次数反应潜伏期（秒）正常对照176±1.40.2±0.50.2±0.50.7±1.3模型组157±8.1▲▲1.6±1.5▲▲6.3±3.9▲▲5.7±3.3▲▲烟碱0.28178±2.5**0.4±0.6**0.4±0.6**0.6±1.0**ZY-10.15178±1.8**0.4±0.9*0.5±1.2**0.8±3.4ZY-10.30179±1.1**0.3±0.5**0.4±0.9**0.6±2.3*ZY-10.60180±1.5**0.2±0.6*0.2±1.1**0.4±2.5*▲P<0.05,▲▲P<0.01,与正常对照组比较；

*P<0.05,**P<0.01,与模型组比较2004-12-20Guangzhou45化合物2对PC12与叠氮钠共孵36小时后细胞生存率的影响。n=7，±SD*P<0.05与烟碱比较烟碱的LD50约为50mg/kg，化合物2（即ZY1）的LD50为504mg/kg，毒性仅为烟碱的1/102004-12-20Guangzhou46研究情况总结完成了多个具有刚性构象的尼古丁类似物（神经系统疾病药物的先导化合物）的结构设计、合成设计和合成工作；本项目合成工作中的技术关键是分子内[3+2]环加成反应，该反应同时建立B、C两个环；对其中一