内分泌及代谢性疾病的临床用药

内分泌及代谢性疾病的临床用药第一页，共一百三十页，2022年，8月28日临床药理学第5版主编李俊第二页，共一百三十页，2022年，8月28日第二十章内分泌及代谢性疾病的临床用药3第三页，共一百三十页，2022年，8月28日目录第1节糖尿病的临床用药第2节骨质疏松症的临床用药第3节甲状腺功能亢进症的临床用药4第四页，共一百三十页，2022年，8月28日第1节糖尿病的临床用药20002025定义由于胰岛素分泌绝对或相对不足，以及胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖，蛋白质及脂肪代谢紊乱，以高血糖为主要特征的综合征5第五页，共一百三十页，2022年，8月28日

糖尿病的分型

1型：胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)特异型糖尿病妊娠糖尿病胰岛B细胞破坏胰岛素绝对缺乏胰岛素抵抗：外周组织对胰岛素的反应降低6第六页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素（Insulin）7第七页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素发展史1922牛或猪胰腺提取无定形胰岛素20世纪40年代结晶法、锌离子重结晶胰岛素20世纪60年代分子筛和阴离子交换树脂层析法单峰胰岛素70-80年代生物合成人胰岛素8第八页，共一百三十页，2022年，8月28日按制剂来源分类：动物胰岛素，包括猪胰岛素和牛胰岛素半合成人胰岛素；生物合成人胰岛素人胰岛素类似物，如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素胰岛素的分类9第九页，共一百三十页，2022年，8月28日按药效时间长短分类：速效胰岛素类似物：如门冬胰岛素和赖脯胰岛素短效胰岛素：分为酸性可溶性胰岛素和中性可溶性胰岛素中效效胰岛素：低分子量鱼精蛋白锌胰岛素（neutralprotaminehagedorn’sinsulin，NPH）长效胰岛素：包括鱼精蛋白锌胰岛素（protaminezincinsulin，PZI）和甘精胰岛素胰岛素的分类10第十页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素各种制剂的特点类型给药时间作用时间（h）开始高峰维持速效胰岛素类似物餐前0.5h，3～4次/d0.2～0.50.5～1.53～5短效正规胰岛素餐前0.5h，3～4次/d0.52～45～8中效低鱼精蛋白锌胰岛素餐前0.5h，1～2次/d2～46～1218～24长效鱼精蛋白锌胰岛素餐前1h，1次/d4～614～2024～36甘精胰岛素早餐前1h，1次/d1～2--24～3611第十一页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素对代谢的影响1)糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生从而降低血糖。2)脂肪代谢：胰岛素促进脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成；增加脂肪酸的转运，使其利用增加。3)蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，同时减少尿素形成，抑制氨基酸转变为葡萄糖。促细胞生长作用【药理作用】12第十二页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素胰岛素的结构与胰岛素样生长因子相似（IGF）。胰岛素可与IGF-1受体结合，发挥促细胞生长作用。【药理作用】13第十三页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素【作用机制】p85p110PI3KInsuline胰岛素受体

GLUT-4tanslocationPIRS-1PAKTPKCλ/ζGLUT4葡萄糖14第十四页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素1型糖尿病：理想的胰岛素治疗应最大程度模拟内源性胰岛素分泌模式，即基础胰岛素及餐后胰岛素分泌；2型糖尿病：2型糖尿病经饮食控制和使用口服降糖药未能控制者、2型糖尿病患者在应激时、出现酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急性并发症时均需采用胰岛治疗；继发性糖尿病：如垂体性糖尿病。【临床应用】15第十五页，共一百三十页，2022年，8月28日1.低血糖反应为常见不良反应，由胰岛素过量所致，出现饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊厥甚至昏迷。为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备含糖食物，严重者可静脉注射50％葡萄糖。胰岛素【不良反应】16第十六页，共一百三十页，2022年，8月28日2.过敏反应发生率低，为局部反应，轻微而短暂，表现为荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素，此反应发生率明显降低。3.胰岛素耐受性糖尿病患者应用胰岛素剂量超过100～200IU，持续48～72h者，即发生胰岛素耐受。胰岛素【不良反应】17第十七页，共一百三十页，2022年，8月28日糖皮质激素、肾上腺素及β肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素、甲状腺素、噻嗪类利尿剂、呋塞米、氯苯甲噻嗪、苯妥英钠等可升高血糖，合用时应调整药物或胰岛素的剂量。2.钙通道阻滞药、可乐定、二氮嗪、肝素、吗啡、尼古丁等可改变糖代谢，使血糖升高。因此胰岛素与上述药物合用时应加大剂量。胰岛素【药物相互作用】18第十八页，共一百三十页，2022年，8月28日3.抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，从而使血液中游离胰岛素水平增高。4.β肾上腺素受体阻断药加重胰岛素的低血糖症。5.乙醇减少肝葡萄糖输出，过量可引起胰岛素治疗的糖尿病患者出现严重低血糖，甚至死亡。胰岛素【药物相互作用】19第十九页，共一百三十页，2022年，8月28日胰岛素的常用量为0.6～0.7IU/(kg•d)轻型病例每日给胰岛素20IU以下，中型病例在20～40IU之间，重型病例40IU以上，对糖尿病昏迷，总用量约100IU并与葡萄糖（50～100g）一同静脉注射。胰岛素【用法与用量】20第二十页，共一百三十页，2022年，8月28日对1型糖尿病患者，每日注射量的40％～50％作为基础胰岛素；15％～25％在早餐前，15％在午餐前，15%～20％在晚餐前注射；若患者在睡前加餐，亦需10%左右的胰岛素，于餐前20～30min皮下注射。对2型糖尿病患者，通常有联合治疗和替代治疗两种治疗方法，联合治疗是指患者白天继续口服降糖药，在早餐前或睡前加用中效或精蛋白锌胰岛素注射；替代治疗是指患者停用口服降糖药，每日2～3次胰岛素皮下注射。胰岛素【用法与用量】21第二十一页，共一百三十页，2022年，8月28日口服降糖药22第二十二页，共一百三十页，2022年，8月28日磺酰脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α糖苷酶抑制剂二肽基肽酶-IV抑制剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服降糖药23第二十三页，共一百三十页，2022年，8月28日第一代磺酰脲类包括甲苯磺丁脲（tolbutamide）与氯磺丙脲（chlorpropamide），因其具有肝脏毒性和容易发生低血糖，现已极少应用；第二代磺酰脲类包括格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）、格列齐特（gliclazide）、格列喹酮（gliquidone）和格列波脲（glibornuride）等，因作用强，剂量小，毒性低而广泛用于临床；第三代磺酰脲类格列美脲（glimepiride）磺酰脲类【分类】24第二十四页，共一百三十页，2022年，8月28日1.降血糖作用本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用，但对1型或严重2型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。2.提高胰岛素的敏感性新一代磺酰脲类药物格列美脲除促进胰岛素分泌作用外，能明显提高胰岛素的敏感性，促进GLUT4从细胞内移位到细胞膜上。磺酰脲类【药理作用】25第二十五页，共一百三十页，2022年，8月28日3.增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力4.增加糖原合成酶活性5.减少肝糖输出磺酰脲类【药理作用】26第二十六页，共一百三十页，2022年，8月28日磺酰脲类【降糖作用机制】InsulinInsulinVesicle胰岛细胞ATP敏感钾通道磺酰脲类K+Ca2+Ca2+27第二十七页，共一百三十页，2022年，8月28日2型糖尿病非肥胖者，发生糖尿病主要是由于胰岛素分泌减少。单独使用磺酰脲类血糖难控制，需与胰岛素或其他口服降糖药（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）联合应用。以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双胍类、噻唑烷二酮类等药物仍不能控制血糖时，可加服磺酰脲类药物。某些缓慢发病的1型糖尿病应加用噻唑烷二酮类或加用胰岛素联合治疗，以减少磺酰脲类用量。【临床应用】磺酰脲类28第二十八页，共一百三十页，2022年，8月28日胃肠反应有胃肠不适，恶心、呕吐、胃痛、厌食、腹泻，大剂量应用1～2月内可出现肝损害和胆汁淤积性黄疸。过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。低血糖反应是磺酰脲类最常见的副作用，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲为多见。其他中枢神经系统反应，如嗜睡、眩晕及共济失调；血液系统的反应，如粒细胞减少等。【不良反应】磺酰脲类29第二十九页，共一百三十页，2022年，8月28日磺酰脲类药物与血浆蛋白结合率高，因此与保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、磺胺类、青霉素和双香豆素等发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。糖皮质激素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、肾上腺素、甲状腺素、口服避孕药和氯丙嗪可通过抑制胰岛素分泌和胰岛素作用而拮抗磺酰脲类药物的降血糖作用。【药物相互作用】磺酰脲类30第三十页，共一百三十页，2022年，8月28日格列本脲（glibenclamide），降糖作用极强，剂量2.5～15mg/d，开始宜小剂量，用药7～14d，根据病情调整剂量，早餐前30min1次服用可获较佳降糖效果。格列吡嗪（glipizide），通常剂量为2.5～30mg/d，每日1次或分次，于餐前服用，单次给药的最大剂量为15mg，每日最大剂量为40mg，老年或肝肾功能不全者减半。【用法与用量】磺酰脲类31第三十一页，共一百三十页，2022年，8月28日格列齐特（gliclazide），起始剂量为40～80mg，餐前服用，每日最大剂量不宜超过320mg，老年人剂量酌减。格列美脲（glimepiride），为第三代磺酰脲类降糖药，起始剂量为1～2mg，每日一次，早餐前或餐时服用，最大剂量每日不超过6mg。【用法与用量】磺酰脲类32第三十二页，共一百三十页，2022年，8月28日格列奈类作用机制与磺酰脲类相似，通过抑制胰岛β细胞的KATP通道，使β细胞膜去极化，钙通道开放，钙内流，导致胰岛素分泌。格列奈类模仿胰岛素的生理性分泌，可恢复糖尿病患者的餐后早期胰岛素分泌时相，有效地降低餐后高血糖。格列奈类【药理作用及作用机制】33第三十三页，共一百三十页，2022年，8月28日

主要适用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。本品和双胍类药物合用有协同作用。因其结构中不含硫，故对磺脲类药物过敏者仍可应用。格列奈类【临床应用】34第三十四页，共一百三十页，2022年，8月28日常见有低血糖反应，但餐后低血糖及夜间低血糖反应较磺酰脲类药物少见。此外亦有头痛和腹泻等，大多轻微而短暂。【不良反应】格列奈类35第三十五页，共一百三十页，2022年，8月28日格列奈类

与单胺氧化酶抑制剂、非选择性β肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖发生率增加；口服避孕药、噻嗪类利尿药，甲状腺素等可减弱该药的降糖作用。【药物相互作用】36第三十六页，共一百三十页，2022年，8月28日瑞格列奈餐前即刻服用，每日3次，疗效优于每日2次服法，剂量起始每餐0.5mg，按血糖调节用量，因人而异，单次最大剂量为4mg，不进餐时不服药，故被称为餐时血糖调节剂。那格列奈单一或联合疗法的开始剂量为120mg，每日3次服用，老年2型糖尿病患者开始时宜在餐前服用60mg，肝肾功能不良者禁用。【用法与用量】格列奈类37第三十七页，共一百三十页，2022年，8月28日双胍类可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，增加胰岛素与受体的结合能力抑制胃肠道吸收葡萄糖降低血浆胰高血糖素水平双胍类可降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平抑制血小板聚集，恢复血小板功能二甲双胍【药理作用及作用机制】38第三十八页，共一百三十页，2022年，8月28日双胍类主要用于单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者，亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗。磺酰脲类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者，加服二甲双胍可取得满意疗效。二甲双胍与磺酰脲类联合治疗初发的2型糖尿病效果强于单独用药，二者联合亦可治疗磺酰脲类失效的继发糖尿病患者。【临床应用】二甲双胍39第三十九页，共一百三十页，2022年，8月28日与胰岛素联合治疗1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，可减少胰岛素的用量。【临床应用】二甲双胍许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。40第四十页，共一百三十页，2022年，8月28日

一般副作用包括厌食、恶心、呕吐、口有金属味、腹痛和腹泻。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。双胍类药物禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。【不良反应】二甲双胍41第四十一页，共一百三十页，2022年，8月28日1.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可显著降低二甲双胍的生物利用度；2.乙醇可抑制肝糖原异生，增强二甲双胍的作用；3.口服抗凝剂如苯丙香豆素与二甲双胍类合用增加排泄，需增加剂量。【药物相互作用】二甲双胍42第四十二页，共一百三十页，2022年，8月28日二甲双胍双胍类开始宜小剂量，250mg，每日2次，餐前或餐后口服，可根据病情调整用量加至500mg，每日2～3次。如日剂量超过2000mg，并不提高疗效反而增加不良反应，极量为3000mg/d。肝功能正常患者方可服用双胍类。【用法与注意事项】43第四十三页，共一百三十页，2022年，8月28日通过改善胰岛素抵抗，降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性，而对肝胰岛素敏感性的提高较弱。改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ），增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质合成有关。降低空腹血糖及餐后血糖，同时降低口服及餐后胰岛素水平，其降糖作用弱于二甲双胍和磺酰脲类。具有改善脂肪代谢紊乱的作用噻唑烷二酮类【药理作用及作用机制】44第四十四页，共一百三十页，2022年，8月28日因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，使用在我国受到了较严格的限制。在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。噻唑烷二酮类45第四十五页，共一百三十页，2022年，8月28日竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，使淀粉、麦芽糖、蔗糖等水解产生葡萄糖减少，因而延缓吸收，降低餐后高血糖。长期应用后，可降低空腹血糖和减轻尿糖，亦可以降低甘油三酯和减轻体重。-葡萄糖苷酶抑制剂【药理作用及作用机制】46第四十六页，共一百三十页，2022年，8月28日临床上可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病。与胰岛素、磺酰脲类及双胍类降糖药合用治疗给予上述降糖药降糖效果不佳的患者，可增强降糖效果，并减少药物的用量，降低不良反应。【临床应用】-葡萄糖苷酶抑制剂47第四十七页，共一百三十页，2022年，8月28日肠道功能紊乱是α-葡萄糖苷酶抑制剂的主要不良反应。停药后可自行恢复。少数患者发生贫血，由于α-葡萄糖苷酶抑制剂减少肠道铁的吸收。【不良反应】-葡萄糖苷酶抑制剂48第四十八页，共一百三十页，2022年，8月28日制酸剂、考来烯胺、肠吸附剂及含消化酸的药剂，可减低本药的作用，应避免同时服用。【药物相互作用】

阿卡波糖口服一日3次，每次50～100mg。此药需在饭前或进食时服用。肾功能损害者，血肌酐超过176.8μmol/L时不用本药。【用法与注意事项】-葡萄糖苷酶抑制剂49第四十九页，共一百三十页，2022年，8月28日二肽基肽酶-IV抑制剂2006年10月,美国FDA首个批准用于临床的DPP-4抑制剂2007年批准了西格列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-IV抑制剂）通过抑制二肽基肽酶-IV而减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。而GLP-1可通葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。临床上可单用，配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。西格列汀50第五十页，共一百三十页，2022年，8月28日胰高血糖素样肽-1受体激动剂激动GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。艾塞那肽51第五十一页，共一百三十页，2022年，8月28日胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床上作为辅助用药，用于单服二甲双胍或磺酰脲类药或联用二甲双胍和磺酰脲类药后均未达到充分血糖控制的2型糖尿病患者的血糖控制的改善。FDA提醒医务人员应注意使用该药可能发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛，并可放射到背部，或伴有恶心和呕吐。

艾塞那肽52第五十二页，共一百三十页，2022年，8月28日53第五十三页，共一百三十页，2022年，8月28日第2节骨质疏松症的临床用药54第五十四页，共一百三十页，2022年，8月28日一、概述定义：骨质疏松症（osteoporosis,OP）是一种综合征，是以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。55第五十五页，共一百三十页，2022年，8月28日正常骨骼骨质疏松性骨骼56第五十六页，共一百三十页，2022年，8月28日按发病机制分类原发性骨质疏松症

Ⅰ型：绝经后骨质疏松症（PMOP）

Ⅱ型：老年性骨质疏松症继发性骨质疏松症特发性骨质疏松症57第五十七页，共一百三十页，2022年，8月28日

（一）骨质疏松症的发病原因和机制

激素和代谢的改变营养因素药物和化学品疾病外伤性继发因素制动58第五十八页，共一百三十页，2022年，8月28日（二）临床表现

疼痛脊柱变形发生脆性骨折59第五十九页，共一百三十页，2022年，8月28日临床表现腰背酸痛是骨质疏松患者的最常见症状。初期，活动时出现腰背痛，此后逐渐发展到持续性疼痛。胸、腰椎骨出现新鲜压缩性骨折时，腰背部疼痛剧烈。有时，可伴有四肢放射性痛和麻木感。60第六十页，共一百三十页，2022年，8月28日临床表现身材缩短，驼背是继腰背酸痛后的又一重要临床表现。身材缩短，主要是由于椎体压缩和驼背所致，坐高与身高的比例缩小，是骨质疏松症的特点之一。61第六十一页，共一百三十页，2022年，8月28日临床表现骨折是骨质疏松症主要后果。骨质疏松症发生骨折的特点：在日常活动中，即使没有明显的较大外力作用，便可发生骨折骨折发生部位比较固定好发部位胸、腰椎压缩性骨折桡骨远端骨折（Colles骨折）股骨颈及股骨转子骨折60～70岁70～80岁股骨颈骨折粗隆下骨折粗隆间骨折第六十二页，共一百三十页，2022年，8月28日髋部骨折对生存质量的影响CooperC,AmJMed,1997;103(2A):12S-17S40%无法独立行走30%永久致残20%一年之内死亡80%髋部骨折一年之内:患者(%)日常生活中至少丧失一项独立活动的能力63第六十三页，共一百三十页，2022年，8月28日（三）治疗措施治疗原则：缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率，进而改善生活质量。非药物治疗:营养治疗,运动治疗,物理治疗药物治疗

64第六十四页，共一百三十页，2022年，8月28日骨吸收抑制剂骨形成促进剂骨矿化物双膦酸盐降钙素雌激素SERMs依普黄酮氟化物合成类固醇激素甲状旁腺激素（PTH）钙制剂维生素D二、治疗骨质疏松症的药物65第六十五页，共一百三十页，2022年，8月28日依替膦酸钠(第1代）氯膦酸钠(第1代）替鲁膦酸钠(第2代）帕米膦酸钠(第2代）阿仑膦酸钠(第3代）利塞膦酸钠(第3代）双膦酸盐类骨吸收抑制剂：-福善美-阿可达（针剂）-骨膦（针剂）66第六十六页，共一百三十页，2022年，8月28日（一）骨吸收抑制剂【药理作用与机制】双膦酸盐基本结构为P-C-P，与焦膦酸盐（P-O-P）结构相似，是抗过度骨溶解的新型药物。该类药物在骨再建表面，抑制破骨细胞对骨的吸收，且对膦酸钙具有高亲和性，吸附在骨羟磷灰石结晶表面，阻止钙盐“逸出”。该类药物对成骨细胞亦有抑制作用，可抑制骨形成和骨矿化。双膦酸盐类67第六十七页，共一百三十页，2022年，8月28日双膦酸盐类作用特点：具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；间歇使用能诱发持续的骨质增长逆转骨质疏松。68第六十八页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】是目前抗骨质疏松症药物的开发热点，用于治疗和预防骨质疏松，对各种类型的骨丢失均有效。长期随访发现，双膦酸盐能减缓老年人的骨质丢失，降低骨折的发生率。双膦酸盐制剂特别适用于合并有高骨代谢骨质疏松症。此外，双膦酸盐制剂亦是皮质激素所致的骨质疏松患者以及雌激素治疗禁忌患者的首选药物。69第六十九页，共一百三十页，2022年，8月28日阿仑膦酸钠是第一个被FDA批准用来预防和治疗绝经后骨质疏松的双膦酸盐，有效抑制破骨细胞活性、降低骨转换阿仑膦酸钠抑制骨吸收的作用是依替膦酸钠的100～1000倍，能减缓骨质疏松的进程，维持骨密度，增强骨质，减少脊柱、腕关节和髋关节骨折的机会。阿仑膦酸钠（福善美）70第七十页，共一百三十页，2022年，8月28日骨折干预实验表明，与安慰组比较，服用阿仑膦酸钠12个月时临床椎骨骨折危险性降低59%，18个月时髋骨骨折危险性降低63%，3年多发性椎骨骨折危险性降低90%。阿仑膦酸钠也能增加男性骨质疏松患者的骨量，且疗效优于阿法骨化醇。阿仑膦酸钠（福善美）71第七十一页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】人体对双膦酸盐的耐受性一般较好，但可能发生胃肠道不良反应，少数可发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后1个月内。防治:餐前2h、服药前后多饮水可减少食管炎的发生并增加药物吸收。口服给药后至少30min内不宜卧床，以免刺激食管导致溃疡性食管炎。有食管炎、食管狭窄、食管失弛缓症等患者禁用。72第七十二页，共一百三十页，2022年，8月28日

（一）骨吸收抑制剂活性成分大多为结合雌激素、戊酸雌二醇或雌三醇【代表药物】尼尔雌醇：雌三醇衍生物，长效利维爱：人工合成仿性激素药物，即7-甲基异炔诺酮倍美力：复合型雌激素【雌激素】73第七十三页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与机制】雌激素能抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收，对骨的各个部位，包括易发生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨颈等均有保护作用。雌激素可直接作用于成骨细胞和骨细胞上的雌激素受体，刺激成骨细胞制造骨基质，促进骨形成。74第七十四页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与机制】雌激素可促进肠钙吸收和肾小管重吸收钙。雌激素可抑制骨细胞对甲状旁腺激素（PTH）的反应性，雌激素缺乏时，骨对PTH的敏感性增加，导致骨吸收增加。雌激素能有效促进降钙素的分泌。75第七十五页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】雌激素替代疗法是治疗绝经后骨质疏松的首选疗法。有效地预防绝经后的快速骨丢失，保持骨量，降低骨折发生率，缓解骨质疏松症造成的疼痛，改善更年期症状。研究表明绝经期妇女连续5年日服结合雌激素625mg，股骨颈骨折的危险性可下降60%，但停药后骨质迅速流失。用雌激素治疗10年骨折的发生率较未用者下降75%。76第七十六页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】不良反应有气胀、乳房触痛、阴道出血和子宫出血。长期替代治疗的潜在危险是患子宫内膜癌、乳腺癌危险性增加以及深静脉血栓和肺栓塞的发生率增加。对仍有子宫的妇女，加用孕激素以减少发生子宫内膜癌的危险性。77第七十七页，共一百三十页，2022年，8月28日依普黄酮（7-异丙氧基异黄酮）【药理作用与机制】抑制骨吸收，其机制部分依赖于选择性模拟雌激素的作用，能明显影响骨代谢，降低骨转换，减少骨量丢失。协同雌激素促进降钙素的分泌，进而加强雌激素作用。还具有一定的镇痛作用。78第七十八页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】主要用于绝经后妇女和老年骨质疏松症患者，对骨质疏松症所引起的腰背痛有效。对青年人长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松亦有一定效果。79第七十九页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应】主要不良反应为消化系统症状，如胃部胀满，恶心，呕吐，腹痛等。但动物试验表明依普黄酮可出现在母乳中，并增强雌激素的作用，因此对哺乳期妇女，孕妇及小儿需慎用。80第八十页，共一百三十页，2022年，8月28日

降钙素【药理作用与机制】重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）降钙素维生素D3PTH共同调节血钙增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄81第八十一页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】主要用于高转换型骨质疏松、Paget骨病、Sudeck征群以及骨肿瘤引起的溶骨。5年双盲随机对照实验表明绝经期妇女每日鼻喷给予200U鳗鱼降钙素后，椎骨骨折的危险性可降低30%。82第八十二页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】治疗已确诊的绝经后骨质疏松症妇女，对不愿或不能接受雌激素治疗，骨痛明显的骨质疏松患者常可选用此类药物，并可明显降低骨折发生率。对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是中度以上骨痛患者的首选药物亦可用于治疗脊柱压碎性骨折引起的剧痛。83第八十三页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】不良反应为面部潮红、恶心、腹泻、尿频、鼻炎、呼吸道刺激等症状。大剂量治疗时可出现继发性甲状腺功能低下。注射剂偶发全身性过敏反应。长期用药可使体内产生中和抗体而降低疗效，限制了其临床应用。84第八十四页，共一百三十页，2022年，8月28日氟化物【药理作用与机制】氟对人体骨骼形成有强大的刺激作用，可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率。（二）骨形成促进剂85第八十五页，共一百三十页，2022年，8月28日氟化物【药理作用与机制】其机制为：

①氟不仅可特异性作用于骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用于骨质细胞和未分化的成骨细胞，以合成大量的生长因子，如胰岛素样生长因子和转录生长因子-β等促进骨细胞增殖；②氟可刺激成骨细胞的活性，加强骨合成，刺激骨生长；

③氟可与羟磷灰石结晶结合在一起，稳定骨盐的晶体结构，抑制骨吸收。（二）骨形成促进剂86第八十六页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】适用于各种类型骨质疏松的治疗，尤其适用于骨矿密度低于骨折阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。氟化物对骨的作用与剂量有关，小剂量可降低骨松质骨折率，但大剂量使骨形成异常，反而可增加骨脆性，尤其是会增加骨皮质骨折。87第八十七页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】氟化物治疗时虽可增加骨量，却降低了骨的质量，可能是由于氟化物渗入骨结构晶体中，使正常的弹性结晶体结构难以形成。在应用氟化物治疗时由于大量快速的新骨形成，会出现明显的钙缺乏，必须补充足量的钙（1500mg/d）和适量的活性维生素D3，以免发生低血钙、应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。88第八十八页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】主要有胃肠道反应，外周疼痛综合征和应激性骨折。超剂量治疗还可发生踝关节肿胀和发红，X线可提示在跟骨或胫骨出现一个所谓的应激性损伤，闪烁扫描可发现蓄积增高影。89第八十九页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】如发生上述不良反应可停用氟剂4周，然后半量给予。氟化钠治疗范围窄，剂量稍大则有可能增加股骨颈骨折的危险性，对椎骨压缩性骨折亦无保护作用。另外，肾脏是氟排泄的主要途径，肾功能不全者慎用，并根据血氟浓度调整剂量。长期使用应注意慢性氟中毒。90第九十页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与机制】增加中轴骨、小梁骨骨量，促进骨松质形成，但不增加皮质骨骨量。其机制为PTH可增加肾小管重吸收钙，刺激肾脏产生1,25-(OH)2D3，促进肠对钙的吸收。此外，PTH能增加成骨细胞数目和活性，阻止成骨细胞凋亡。甲状旁腺激素（PTH）91第九十一页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】用于原发性骨质疏松临床研究发现，每日给男性骨质疏松症患者和绝经后妇女皮下注射一次50～100μg/kgPTH，共6～24个月，可显著增加椎体骨小梁的体积，骨矿密度从32%升至98%。PTH还可用于治疗皮质激素诱导的骨质疏松。长期使用不会影响甲状旁腺功能及血钙浓度。甲状旁腺激素（PTH）92第九十二页，共一百三十页，2022年，8月28日【药品名称】

包括苯丙酸诺龙、司坦唑醇、甲睾酮、丙酸睾酮等。【药理作用】类固醇激素为雄激素衍生物，通过蛋白同化作用促进骨形成，增加骨松质骨量，促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生，减少钙、磷排泄，增加骨小梁体积、促进骨矿化等。

类固醇激素93第九十三页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】适用于由于衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症。睾酮对治疗男性性功能减退的骨质疏松症有效。苯丙酸诺龙、甲睾酮、19-去氢甲基睾酮等蛋白同化激素，能增加蛋白质和骨基质的合成，有利于钙化，并有助于提高性欲，改善更年期情绪抑郁、头痛、乏力等症状。类固醇激素94第九十四页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】应用雄激素或同化激素治疗骨质疏松症时，应注意以下问题：

①加用钙剂和维生素D可明显提高治疗效果，也可与降钙素、双膦酸盐联合用药。②雄激素缺乏性骨质疏松时，用雄激素治疗效果较佳，而原发性骨质疏松症，以用同化激素治疗更佳，减少了男性化副反应，增强了蛋白质同化作用。类固醇激素95第九十五页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用与评价】应用雄激素或同化激素治疗骨质疏松症时，应注意以下问题：③长期应用雄激素或同化激素，可产生垂体抑制，睾丸激素分泌抑制，增加前列腺癌的危险性，高血压及使糖尿病恶化等副作用，故建议短期用药或间歇性用药。短期用药的疗程为2.5～4个月，长期用药可达9～15个月。类固醇激素96第九十六页，共一百三十页，2022年，8月28日（三）骨矿化物钙剂【药品名称】

矿物钙：碳酸钙

氯化钙

葡萄糖酸钙

有机钙：乳酸钙

枸椽酸钙

氨基酸鳌合钙

天然生物钙97第九十七页，共一百三十页，2022年，8月28日

钙是预防骨质疏松的基本措施，不能单独作为骨质疏松治疗药物，仅作为基本的辅助药物。

2003年骨质疏松蓝皮书

WHOTechnicalreportSeries921,200398第九十八页，共一百三十页，2022年，8月28日常用市售钙剂元素钙含量钙剂规格元素钙含量元素钙需要量(600mg/日)复方碳酸钙(钙尔奇D)30片/瓶600mg/片1片氨基酸鳌合钙(乐力)30片/瓶275mg/片2.2片氧化钙(活性钙)20包/盒50mg/包12包氧化钙(盖天力)48片/瓶25mg/片24片苏糖酸钙(巨能钙)30片/瓶80mg/片7.5片碳酸钙(龙牡壮骨冲剂)40包/盒35mg/包17包醋酸钙(盖世宝)15片/盒150mg/片4片葡萄糖酸钙10支/盒90mg/支6.7支乳酸钙100片/盒65mg/片9.2片99第九十九页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与临床应用】对于骨质疏松的患者，给予钙剂是基础的治疗措施，以提供骨矿物质增加骨强度。中国人膳食中钙含量偏低，因此补钙时建议钙摄入量不低于元素钙800～1000mg/d，老年人宜适量增加到1000～1200mg/d，甚至1500mg/d。补钙应以食补为主，多食含钙高且易吸收的食物，如鱼、虾、乳制品、豆制品等，建议每天至少饮用500ml鲜牛奶。100第一百页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与临床应用】在各类钙剂中，枸椽酸钙最易吸收，不受老年人普遍存在的低胃酸影响。碳酸钙开发了加维生素D3制剂，增加了钙的吸收。氨基酸鳌合物辅以维生素D3和维生素C的复合制剂，具有钙含量高、溶解度高和吸收率高的特点。维生素D是优化钙吸收所必需的，但只有当明确有钙及维生素D缺乏时方可联用，并且钙剂量应限制在800mg/d以下。101第一百零一页，共一百三十页，2022年，8月28日维生素D【药品名称】常用药物：阿法D3

活性维生素D3

阿法骨化醇

骨化三醇102第一百零二页，共一百三十页，2022年，8月28日【体内过程】维生素D口服后由肠道迅速进入血液，经肝脏和肾脏25-羟基化酶作用，在肝脏转化为骨化二醇（25-羟基维生素D），然后在肾进一步转化为活性更大的骨化三醇（1,25-二羟维生素D）。口服吸收快，3～6h达到高峰，经7h后尿钙浓度增加，单次口服剂量药效持续3～5d。103第一百零三页，共一百三十页，2022年，8月28日【药理作用与机制】维生素D在维持正常骨钙化、钙平衡及肠道钙吸收等方面起着十分重要的作用。活性维生素D制剂有1,25-(OH)2D3和1α-OH-D3两种，后者可在肝脏转化为1,25-(OH)2D3。活性维生素D对骨有溶骨和成骨的双重作用，一方面，在体内与PTH协同，促进破骨细胞增生，并增强其骨吸收作用；另一方面，增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙和血磷，促进骨钙化。104第一百零四页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】由于骨质疏松常伴有小肠钙转运的减少，故维生素D常与钙制剂合用，作为一线基础药物用于预防和治疗骨质疏松。对于有肠钙吸收不良、骨化三醇合成障碍的骨质疏松患者尤为适用。105第一百零五页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】有研究发现对于确有维生素D缺乏的老年妇女补充维生素D及钙剂之后髋部骨折发生率降低25%，脊柱和腕部骨折发生率降低15%，然而对于维生素D并不缺乏的人而言，补充维生素D后效果并不明显。亦有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危险，进而降低骨折风险。106第一百零六页，共一百三十页，2022年，8月28日【不良反应与防治】主要为消化道症状：恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胃痛、消化不良、便秘等。尚有皮疹、失眠、头痛等。注意单独使用钙剂时不会产生钙吸收过剩，但合用维生素D或维生素D过量易导致高钙血症、高尿钙症和肾结石等，可通过调整剂量，定期复查血钙、尿钙来避免。有高钙血症，肾结石，甲状旁腺功能减退及严重肾功能障碍者禁用钙剂。107第一百零七页，共一百三十页，2022年，8月28日三、治疗骨质疏松症的新药研究（一）选择性雌激素受体调节剂

是一些类似雌激素的化合物，它们在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性，而在乳腺和子宫具有抗雌激素性质，故称为选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs）108第一百零八页，共一百三十页，2022年，8月28日三、治疗骨质疏松症的新药研究【药品名称】选择性雌激素受体调节剂：

他莫昔芬（tamoxifen）雷洛昔芬（raloxifene）屈洛昔芬（droloxifene）109第一百零九页，共一百三十页，2022年，8月28日AgonistBoneCVSAntagonistBreastUterusSelectiveEstrogenReceptor

Modulator【药理作用与机制】110第一百一十页，共一百三十页，2022年，8月28日【临床应用及评价】激素替代疗法可并发子宫内膜增生、乳腺增生，增加乳腺癌、子宫内膜癌、深静脉血栓等，雌激素受体调节剂的研究备受关注。此类药物具有双向性，其保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但不引起子宫内膜和乳腺细胞增生（抗雌激素活性），从而降低致癌危险。111第一百一十一页，共一百三十页，2022年，8月28日抑制破骨细胞、降低骨转换率降低首次及再次发生的脊椎骨折风险降低侵润性乳腺癌发生风险不增加子宫出血和子宫内膜癌风险轻度增加静脉血栓危险只用于女性SERMs代表药物（雷洛昔芬）112第一百一十二页，共一百三十页，2022年，8月28日特立帕肽是甲状旁腺激素类似物，已于2002年在美国上市，是FDA批准的第一个治疗骨质疏松症的骨形成促进剂。一项随机双盲临床对照研究表明，特立帕肽治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9％和13％，股骨颈骨密度分别上升了3％和6％，全身骨密度分别上升了2％和4％，椎体骨折危险性下降至65％，非椎体骨折危险性下降至53％。（二）特立帕肽（teriparatide)113第一百一十三页，共一百三十页，2022年，8月28日骨组织活检显示特立帕肽治疗组皮质骨厚度明显增加，网状骨结构改善，骨量恢复。治疗期间未见有高钙血症出现，不良反应（间断性恶心和头痛）较小，依从性好。推荐剂量20mg/d，皮下注射，既可用于治疗女性绝经后骨质疏松症，也可用于治疗男性性腺功能减退导致的骨质疏松症。（二）特立帕肽（teriparatide)114第一百一十四页，共一百三十页，2022年，8月28日2004年11月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为一线治疗绝经后骨质疏松症的药物，在我国研究和使用较少。雷尼酸锶具有双重的抗骨质疏松作用，一方面通过促进前成骨细胞的复制和成骨细胞中胶原蛋白及非胶原蛋白的合成促进骨形成，另一方面能抑制破骨细胞的骨吸收活性，在一定剂量范围内不影响骨骼矿化。（三）雷尼酸锶(strontiumranelate)115第一百一十五页，共一百三十页，2022年，8月28日临床Ⅲ期研究表明，雷尼酸锶能显著降低骨质疏松绝经妇女的椎骨及非椎骨骨折发生的风险。与安慰组比较，每日口服2g雷尼酸锶3年内发生新椎骨骨折的相对危险下降41%，髋骨骨折相对危险下降36%，治疗第1年就有显著效果。雷尼酸锶最常见的不良反应有恶心、腹泻，但为暂时性，较轻微；有增加发生静脉血栓的危险性。