兽用抗菌药物与细菌耐

兽用抗菌药物与细菌耐第一页，共三十二页，2022年，8月28日滥用抗菌药物所产生的后果

抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selectivepressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖。动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。第二页，共三十二页，2022年，8月28日动物生长促进剂的一些常用英文名称1、AntimicrobialGrowthPromoters,AGPs2、AntimicrobialPerformanceEnhangcers，APEs3、Growth-PromotionAntibiotics4、Growth-EnhancingAntibiotics第三页，共三十二页，2022年，8月28日防止产生细菌耐药性的措施1、临床合理使用抗菌药物。2、禁止抗菌药物作为AGPs使用。第四页，共三十二页，2022年，8月28日世界卫生组织的呼吁

世界卫生组织（WHO）于2000年在日内瓦召开会议，提出终止或尽快结束使用与目前临床应用相同结构类型的抗菌药物作为AGPs。

第五页，共三十二页，2022年，8月28日动物使用抗菌药物的目的

1、治疗细菌感染性疾病。2、预防细菌感染性疾病的发生。3、作为饲料添加剂，以提高饲料利用率和加快动物生长（一般能够提高饲料利用率2%~4%，提高动物生长率5%~10%，即被称之为抗菌生长促进剂AGPs）。AGPs对动物的作用随着年龄的增加而明显降低。第六页，共三十二页，2022年，8月28日AGPs的可能作用原理

1、调节动物肠道菌群，预防或抑制病原菌的感染。2、调节动物肠道菌群，有利于饲料向合成动物脂肪或蛋白的方向转化。

第七页，共三十二页，2022年，8月28日AGPs的可能作用原理

饲料（碳水化合物）单糖丙酸乙酸合成脂肪丁酸第八页，共三十二页，2022年，8月28日已经被确证具有抗菌生长促进作用的一些药物

药物名称化学分类饲料中加量（mg/kg）最低抑菌浓度（mg/L）梭状芽孢杆菌肠球菌卑霉素阿伏帕星杆菌肽黄霉素莫能菌素螺旋霉素泰乐菌素维及尼亚霉素盐霉素卡巴多司奥喹多司晚霉素类糖肽类多肽类班贝霉素聚醚类大环内酯类大环内酯类链阳性菌素类聚醚类喹诺酮类喹诺酮类18～405～1005～1001～2510～405～804～405～8015～6020～5015～5025～0.50.5～2<1～4<1～80.5～40.25～8<0.25～1-≤0.25-06～0.0751～20.5～160.25～41～20.5～41～40.25～80.5大肠埃希氏菌≤2≤16 第九页，共三十二页，2022年，8月28日一些国家和地区对兽用抗菌药物与细菌耐药研究的结果——丹麦

AGP名称化学类别用量(kg)1994199519961997199819992000卑霉素寡糖类4331,6652,7406707910阿伏帕星b

糖肽类24,1175,690杆菌肽c

多肽类13,6897,9108,3998,5443,94563卡巴多司d

喹诺酮类10,0121,1811,9854,1531,803293黄霉素班贝霉素类7748189366650莫能菌素离子载体类4,7555,0074,7413,00893500奥喹多司d

喹诺酮类22,48316,21313,48617,59528,4459,344盐霉素离子载体类21385075946011300螺旋霉素c

大环内酯类955071530.30泰乐星c

大环内酯类37,11152,27568,35062,00913,1481,827维及尼链阳性菌素类亚霉素e

2,8012,5905,05510,6448920

总量115,78693,936105,548107,17949,29412,2830b1995，在丹麦禁止；1997在欧共体通过终止。c

1999在欧共体通过终止。d

1999

由于毒性在欧共体禁止。e

1998在丹麦禁止，1996在欧共体通过终止。

第十页，共三十二页，2022年，8月28日1995~1999年丹麦的食用动物量a

年份每年屠斩的动物数量(百万)

家禽牛猪1995113.0019.001996111.500.7920.531997130.620.7921.181998129.330.7322.871999140.120.7022.53第十一页，共三十二页，2022年，8月28日1995~2000年间，作为AGP使用的数量的变化与来自丹麦猪、

焙烤小鸡的粪肠球菌和屎肠球菌耐药性的变化趋势

第十二页，共三十二页，2022年，8月28日丹麦停止使用AGP前后，对食用动物粪便肠球菌耐药性的影响巨大抗菌药物化学类别禁止（或限制）禁止前耐药率%禁止后耐药率%

使用年份卑霉素寡糖类1996限制使用卑霉素耐药率：卑霉素耐药率：

77.4（1996，小鸡）4.8(2000，小鸡)

由于1995~1996年增加使用，其耐药率从63.6上升到77.4泰乐星大环内酯类1997~1998

限制使用红霉素耐药率：红霉素耐药率：

90(1995~1997，猪)

46.7（1998，猪）

76.3(1997，小鸡)28.1(1999，猪)12.7(2000，小鸡)GRE耐药率：GRE耐药率：

20（1995~1997，猪）6.0%（2000，猪）阿伏帕星糖肽类1995GRE耐药率：GRE耐药率：

72.7(1995，小鸡)5.8（2000，小鸡）维及尼亚霉素链阳性菌素类1998维及尼亚霉素耐药率：维及尼亚霉素耐药率：

66.2(1997，小鸡)33.9(2000，小鸡)

由于1995~1997增加使用，其耐药率从27.3上升到66.2第十三页，共三十二页，2022年，8月28日

西班牙对弯曲杆菌的调查结果表明结论：弯曲杆菌对各种抗菌药物的耐药率的增加，与抗菌药物作为AGPs使用直接有正相关性，因此，政府应该采取保守使用的政策来控制使用。第十四页，共三十二页，2022年，8月28日

新西兰南部肠球菌的调查研究结果

1、动物虽然仅用阿伏帕星作为AGP，但它作为糖肽类抗菌药物，与万古霉素具有交叉耐药性，因此，虽然受试人群从未用过阿伏帕星，但由于传递获得了阿伏帕星耐药性，因而对万古霉素也产生了耐药性。2、从火鸡、火鸡饲养员、火鸡屠斩人员和附近居民的粪便分离的万古霉素耐药菌的分离率都非常之高，且这些人员从来没有使用过万古霉素。说明耐药基因是通过动物传递给人的。3、在用与不用阿伏帕星作为AGP的火鸡和火鸡饲养员粪便中分离的肠球菌的VRE，没有显著的差异。说明这种耐药菌是通过传递获得，而不是由于选择压力的缘故。4、对从不同来源分离得到的万古霉素耐药菌，进行分子生物学的研究发现，其携带相似的vanA耐药基因的转座子。第十五页，共三十二页，2022年，8月28日比利时对肠球菌的调查研究结果1、阿伏帕星耐药菌偶尔在屎肠球菌中发现。2、卑霉素耐药菌仅在圈养动物中发现。3、来源于焙烤小鸡的屎肠球菌对泰乐星和维及尼亚霉素的耐药率比来源于其他动物的要高，而来源于焙烤小鸡的屎肠球菌和粪肠球菌对甲基盐霉素和杆菌肽的耐药率都比其他动物的要高。第十六页，共三十二页，2022年，8月28日比利时对肠球菌的调查研究结果4、对氨苄西林的耐药性主要是存在与宠物中的屎肠球菌。5、四环素耐药菌大多存在于圈养动物中，而依诺沙星仅在粪肠球菌中发现，但在所有的动物中都有。6、焙烤小鸡中少有对庆大霉素耐药的肠球菌，而在其他来源的细菌中其对庆大霉素的耐药率很高。第十七页，共三十二页，2022年，8月28日比利时对肠球菌的调查研究结论1、对那些仅作为AGP使用的抗菌药物的耐药性，屎肠球菌的流行性比粪肠球菌要高。2、除少数情况外，圈养动物中对各类抗菌药物产生耐药性的细菌比宠物中的要高。

第十八页，共三十二页，2022年，8月28日美国的调查研究结果

从食用维及尼亚霉素饲料的火鸡中分离的屎肠球菌

对共杀霉素的敏感性研究结果

1、动物饲养的周期愈长，耐药率愈高，当饲养130天时，耐药率达到100%。2、共杀霉素刚刚批准用于临床，但动物中的耐药性应该引起高度重视。第十九页，共三十二页，2022年，8月28日来自食用动物和人的大肠艾希氏菌带有表达CMY-2AmpCß-内酰胺酶质粒（同一地区）——美国

1、从牛和猪中分离的377株细菌中，有59株为载有表达ß-内酰胺酶质粒（对头霉素和超广谱头孢菌素类耐药），且对多种抗菌药物产生耐药性，其耐药率为15.6%。2、从人中分离的1017株细菌中，有6株为载有表达ß-内酰胺酶质粒，且对多种抗菌药物产生耐药性，其耐药率为0.6%。3、用CMY-2引物可以扩增94.8%的动物来源的ampC基因，而人来源的ampC基因扩增为33%。基因结构分析表明：两者相同，且与沙门氏菌中的相同，并能够传递。第二十页，共三十二页，2022年，8月28日来自食用动物和人的大肠艾希氏菌带有表达CMY-2AmpCß-内酰胺酶质粒（同一地区）——美国结论：该质粒可以在不同细菌内传递（如沙门氏菌），并可以在动物与人之间传递。第二十一页，共三十二页，2022年，8月28日从人粪便和其他来源的肠球菌及其万古霉素耐药肠球菌（VRE）的比较——美国

1、从住院病人，健康志愿者、动物、农村沼泽地以及益生菌等不同来源的的肠球菌的耐药性菌中都能够检测到万古霉素耐药基因vanA和vanB。2、住院病人的高达16%，而健康志愿者中仅有1个住过医院的带有基因vanB。3、非人源的细菌中未检测到这些耐药菌。第二十二页，共三十二页，2022年，8月28日从人粪便和其他来源的肠球菌及其万古霉素耐药肠球菌（VRE）的比较——美国

结论：结合其他研究表明：由于美国没有使用阿伏帕星作为AGP，因此，其VRE主要在医院而不是在环境中。这与欧洲一些国家的情况有些不同。

第二十三页，共三十二页，2022年，8月28日国外一些专家对抗菌药物作

为饲料添加剂的一些看法1、由于大剂量使用抗生素，有可能增加病原微生物的耐药性，1986年瑞士禁止使用抗生素作为饲料添加剂，欧洲其它国家对此进行了广泛争论，其目的在于如何安全使用有促生长作用的饲用抗生素。尽管SCAN(l996)报道表明，没有足够证据证明饲料中使用阿伏霉素会导致微生物对人用抗生素万古霉素抗药性的增加，但1997年4月欧盟仍禁止使用阿伏霉素。经过激烈讨论，瑞士于1999年禁止使用全部饲用抗生素，只允许在家禽饲料中使用抗球虫药。同时，欧盟禁止使用硫酸泰乐菌素、维吉尼亚霉素、杆菌肤锌和螺旋霉素。此外还将进一步禁止使用喹氧甲酷和卡巴氧。

第二十四页，共三十二页，2022年，8月28日国外一些专家对抗菌药物作

为饲料添加剂的一些看法

随着即将限制或禁止使用抗菌剂(至少在某些特殊的生产体系中)，必须开辟新的途径，来保护并提高畜禽健康、维持较高的生产性能，提高营养物质的利用率，这一目标可以通过改善饲养环境或使用所谓前营养物质(Rosen,1996)如益生菌、益生素、有机酸、日粮纤维及利用率高的营养成分或药用植物来实现。第二十五页，共三十二页，2022年，8月28日国外一些专家对抗菌药物作

为饲料添加剂的一些看法欧洲允许使用的饲料添加剂种类

Ａ促生长剂（抗生素及其它；1999年1月1日禁用）B抗氧化剂C着色剂D粘着剂E诱食剂F防霉剂G益生菌H抗球虫药I维生素及其前体J复合酶制剂K乳化剂、稳定剂（例如有机酸）等L徽量元素第二十六页，共三十二页，2022年，8月28日国外一些专家对抗菌药物作

为饲料添加剂的一些看法

随着欧洲各国禁用抗生素，其它国家也将效仿。因此，人们正在积极讨论可替代抗生素的新策略。这主要集中在仔猪和犊牛生产方面。这些方案必须以最佳的管理和良好的环境卫生为先决条件，主要有:①适宜的温度(犊牛和仔猪所处的小气候)；②新鲜空气，无贼风；③合适的饲养空间，适宜的地板；④如果可能铺上垫草；⑤降低湿度，减少粉尘。

第二十七页，共三十二页，2022年，8月28日中国1990版兽药典收载的抗菌药物目录四环类大环内酯类青霉素类氨基糖苷类磺胺类其它类土霉素四环素盐酸脱氧土霉素红霉素乳糖酸红霉素青霉素苯唑青霉素苄星青霉素氨苄青霉素普鲁卡因青霉素硫酸卡那霉素硫酸庆大霉素硫酸双氢链霉素磺胺嘧啶磺胺二甲嘧啶磺胺甲基异恶唑磺胺恶啉甲氧苄氨嘧啶二甲氧苄氨嘧啶三甲氧苄氨嘧啶磺胺间甲氧嘧啶酞磺噻唑氯霉素琥珀氯霉素盐酸林可霉素325393第二十八页，共三十二页，2022年，8月28日中国2000版兽药典收载的抗菌药物目录四环类：土霉素、四环素、强力霉素、金霉素大环内酯类：吉他霉素、红霉素、泰乐菌素氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素、链霉素、新霉素、大观霉素ß-内酰胺类：青霉素、苄星青霉素、氨苄西林、氯唑西林、普鲁卡因青霉素磺胺类：磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲示唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺脒、磺胺喹恶啉、磺胺二甲氧苄嘧啶、磺胺噻唑其他：