XXXX李辉-质量风险管理体系之偏差处理

质量风险管理体系之

偏差处理主讲人：李辉医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFutureZHILONGYIYAO医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差定义凡已经发生的，可能对药品质量产生负面影响的一切情况均为偏差。

具体来说：

（1）对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法或标准SOP）或规定的偏离；

（2）在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离。

偏差的后果：会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效和安全性，也可能会影响生产、贮藏、产品分发，会影响已验证的设备或工艺。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差定义

偏差分析是通过审核批生产记录、批检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究偏差产生的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。

偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差管理

闭环管理：

偏差识别→偏差调查→风险评估→纠正与预防→措施评估→确认实施→效果评价→关闭处理程序

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture关于偏差的GMP条款

GMP条款中关于偏差的规定：第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差处理标准操作规程

偏差处理标准操作规程

（企业版）

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture前言

目的：对已经发生的可能影响药品质量的事件进行原因调查和风险评估，采取恰当的纠正和预防措施，将风险降低到可接受范围，并通过纠正与预防措施防止偏差再次发生。

范围：本企业生产质量管理全过程中出现的所有偏差的处理适用于本规程。

职责：公司各职能部门按照层级管理原则对偏差的识别、上报、纠正预防措施的实施等负责，质量部负责偏差的日常管理，质量受权人对偏差管理工作负监督管理责任。

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差原则与类别

内容：

1.偏差处理的原则

涵盖广泛、标准适度；风险分级，层级管理；全员参与，分工明确；纠偏得当（合法、科学、及时、经济），及时评价；过程受控，适时回顾。

2.偏差标准的制定

2.1量化标准：

2.2非量化标准：

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture量化偏差

2.1量化标准

凡具备数理统计条件的数据均应通过OOT分析法或其他方法，制定符合本企业条件和实际需要的多级内控质量标准（一般为：警戒限、纠偏限（内控限）及超标限三级），作为发现偏差和判定其风险级别的标准，进而对超过不同限度的偏差进行风险分级，实施风险的层级管理。实际操作中可根据具体情况和风险可接受程度任选2-4种限度。各部门根据职责与分工制定本部门的各种量化标准，并随时应用于偏差管理。偏差量化标准应当以文件形式报质量保证部审核批准。偏差量化标准应根据实际及时进行修订、增减。

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture量化偏差

2.1.1制定量化标准的数据来源

应为本企业正常情况下的符合法定要求和条件，且具有统计学意义的检验数据、检测数据、实验数据、工艺控制参数、工艺操作参数以及由非量化标准人为划分的量化数据。

2.1.2制定量化标准的数据选择

制定量化标准的一组数据不得小于20个样本数；当一组数据的置信限度(30页)小于0.90时，说明存在系统性的不稳定因素，不具备统计学意义，不得使用。对不符合法定要求和条件，或不具有统计学意义（比如非同一条生产线的产品或非同一品规产品）的数据应当予以剔除。

医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture量化偏差2.1.3量量化标准的修修订与确认初次制定的量量化标准均为为暂行标准。。当样本数（（数据）的积积累至初次量量化标准使用用样本数的2倍时，应当当重新筛选数数据，考察量量化标准的适适用性。如连连续2次的量量化标准相差差较大时，应应将末次结果果修订为量化化标准，继续续积累样本数数，直至连续续2次的量化化标准基本一一致时，方可可确认为常态态量化标准，，并以文件形形式予以确定定。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture量化偏差2.1.4量量化偏差的风风险分级凡超出量化标标准的生产工工艺参数、操操作参数、检检验或监测数数据的偏差，，称为量化偏偏差。本公司司量化标准经经OOT分析析和计算，采采用RSD法法一般分为警警戒限、纠偏偏限（内控限限）和超标限限（法定标准准）三级。根据OOT分析、RSD计算算及生产质质量风险的的控制目标标，也可可分分为为2或或4级级。。一一般般情情况况下下，，未未超超过过警警戒戒限限的的为为D级级即即：：安安全全级级；；超超出出警警戒戒限限的的偏偏差差为为C级级风风险险偏偏差差，，简简称称C级级偏偏差差；；超超出出纠纠偏偏限限（（或或内内控控限限））的的偏偏差差为为B级级风风险险偏偏差差，，简简称称B级级偏偏差差；；超超出出超超标标限限的的偏偏差差为为A级级风风险险偏偏差差，，简简称称A级级偏偏差差。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture非量化偏差2.2非非量量化化标标准准凡不不易易以以数数据据形形式式表表达达，，又又必必须须加加以以控控制制的的情情形形均均使使用用非非量量化化标标准准作作为为识识别别和和判判断断偏偏差差的的依依据据。。包包括括质质量量管管理理体体系系中中除除可可量量化化部部分分外外的的全全部部文文件件内内容容，，如如厂厂房房设设施施的的损损坏坏、、仪仪器器设设备备的的异异常常和和故故障障、、违违反反操操作作规规程程或或管管理理程程序序的的行行为为等等等等。。非非量量化化标标准准应应当当随随着着文文件件的的修修订订而而变变更更。。2.2.1非量量化偏偏差的的风险险分级级凡违反反除量量化偏偏差外外的其其他生生产质质量管管理文文件的的情形形，称称为非非量化化偏差差。一一般情情况下下，根根据调调查结结果，，按照照RPN法法进行行风险险评估估，风风险等等级按按照下下述标标准分分为A、B、C、D四级级。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture非量化偏差2.2.1.1A级级偏差差—严严重偏偏差指与药药品管管理的的法律律法规规有偏偏离，，或与与药品品GMP要要求有有严重重偏离离，必必然造造成企企业巨巨大的的经济济和名名誉损损失的的；或或产品品可能能对使使用者者造成成高危危健康康损害害，存存在A级风风险的的偏差差。此此类风风险为为不可可接受受风险险。高高危危健康康损害害：致致畸、、致残残、致致突变变等不不可逆逆损伤伤；或或危及及生命命，导导致急急救，，甚至至死亡亡；或或不可可预知知的损损伤。。药品品自然然属性性可能能导致致的不不良反反应除除外。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture非量化偏差2.2.1.2B级级偏差差—主主要偏偏差指与企企业质质量方方针、、内部部规程程和标标准，，或药药品GMP要求求有较较大偏偏离，，可能能造成成企业业较大大的经经济和和名誉誉损失失的；；或产产品可可能对对使用用者造造成非非高危危，但但较严严重健健康损损害，，存在在B级级风险险的偏偏差。。非非高危危健康康损害害：可可预知知的，，有体体征的的，一一过性性的可可逆伤伤害或或疗效效降低低，不不需要要急救救。药药品自自然属属性可可能导导致的的不良良反应应除外外。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture非量化偏差2.2.1.3C级级偏差差—一一般偏偏差指与企企业质质量方方针、、内部部规程程，或或药品品GMP要要求有有轻微微偏离离，可可能造造成企企业一一定程程度经经济损损失的的；或或提示示质量量趋势势向坏坏，不不加以以控制制可能能发展展为A、B级风风险，，存在在C级级风险险的偏偏差；；不会会造成成使用用者严严重健健康损损害的的。2.1.2.4D级级—无无风险险或风风险微微乎其其微，，完全全可接接受。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的处理程序3.偏偏差处处理的的程序序医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的识别层级3.1偏差差的识识别层层级与与报告告3.1.1各部部门和和岗位位在生生产质质量管管理过过程中中按照照上述述标准准识别别出的的偏差差，由由本部部门填填写《《偏差差风险险评估估单》》，并并展开开调查查和风风险评评估，，此风风险评评估层层级为为一级级。3.1.2由质质量部部组织织的日日常监监督、、自查查或质质量回回顾与与分析析过程程中发发现的的偏差差，由由质量量保证证部填填写《《偏差差风险险评估估单》》，独独立或或组织织相关关部门门展开开调查查和风风险评评估，，也可可责成成相关关部门门调查查，此此风险险评估估层级级为二二级。。3.1.3外部部审计计或监监管部部门检检查发发现的的问题题，必必须由由质量量部填填写《《偏差差风险险评估估单》》，组组织相相关部部门展展开调调查和和风险险评估估，此此风险险评估估层级级为三三级。。3.1.4未及及时发发现偏偏差或或隐瞒瞒偏差差不报报的，，按照照危害害程度度给予予处罚罚；因因报告告偏差差及时时，防防止危危害发发生，，避免免损失失的，，按照照避免免损失失程度度给予予适当当奖励励。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估3.2偏差差的风风险评评估3.2.1一级级风险险评估估3.2.1.1产生生偏差差的部部门对对偏差差的调调查和和风险险评估估称为为偏差差的一一级风风险评评估。。3.2.1.2对评评估为为C、、D级级的偏偏差，，按照照职责责自行行采取取纠正正预防防措施施后，，继续续正常常的工工作程程序，，并填填写《《偏差差风险险评估估单》》签署署意见见和建建议，，到质质量部部备案案存档档。3.2.1.3质质量部部对产产生偏偏差部部门的的拟纠纠正与与预防防措施施进行行监督督报告告，并并责成成偏差差部门门自己己做好好记录录。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估3.2.2二级级风险险评估估由质量量保证证部独独立或或组织织相关关部门门开展展的偏偏差调调查和和风险险评估估称为为偏差差的二二级风风险评评估。。包括括对一一级评评估结结论的的备案案审核核；对对本公公司组组织的的日常常生产产质量量管理理、自自查或或质量量回顾顾与分分析过过程中中发现现的偏偏差及及外部部审计计或监监管部部门检检查发发现的的问题题开展展的调调查和和风险险评估估。3.2.2.1质质量部部本部部门评评估为为C、、D级级的偏偏差，，按照照职责责自行行采取取纠正正预防防措施施后，，继续续正常常的工工作程程序，，并填填写《《偏差差风险险评估估单》》签署署意见见和建建议，，本部部门备备案存存档。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估3.2.2二级级风险险评估估由质量量保证证部独独立或或组织织相关关部门门开展展的偏偏差调调查和和风险险评估估称为为偏差差的二二级风风险评评估。。包括括对一一级评评估结结论的的备案案审核核；对对本公公司组组织的的日常常生产产质量量管理理、自自查或或质量量回顾顾与分分析过过程中中发现现的偏偏差及及外部部审计计或监监管部部门检检查发发现的的问题题开展展的调调查和和风险险评估估。3.2.2.1质质量部部本部部门评评估为为C、、D级级的偏偏差，，按照照职责责自行行采取取纠正正预防防措施施后，，继续续正常常的工工作程程序，，并填填写《《偏差差风险险评估估单》》签署署意见见和建建议，，本部部门备备案存存档。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估3.2.2.2评估估为B级的的偏差差。在在《偏偏差风风险评评估单单》上上签署署意见见，根根据具具体情情况，，独立立或组组织相相关部部门及及时展展开调调查，，制定定纠正正与预预防措措施，，组织织、监监督相相关部部门实实施，，并做做好记记录。。确认认纠正正与预预防措措施显显现效效果，，风险险降至至可接接受范范围后后，通通知偏偏差产产生部部门恢恢复正正常工工作程程序。。如纠纠正与与预防防措施施无效效，风风险仍仍然不不可接接受，，则停停止相相关品品种生生产，，将风风险级级别升升高为为A级级，在在《偏偏差风风险评评估单单》上上签署署意见见，对对相关关品种种、中中间产产品或或物料料采取取紧急急控制制措施施，上上报质质量管管理领领导小小组。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估3.2.2.3评估为为A级的的偏差。。在《偏差风风险评估估单》上签署意意见。此此类偏差差为不可可接受风风险，对对相关品品种、中中间产品品或物料料采取紧紧急控制制措施，，立即报报告质量量管理领领导小组组。根据据原因调调查结果果，开展展进一步步的研究究，制定定纠正与与预防措措施，防防止类似似事件的的再次发发生。3.2.3三三级级风风险险评评估估3.2.3.1由由外外部部审审计计或或监监管管部部门门检检查查发发现现的的问问题题，，由由质质量量管管理理领领导导小小组组授授权权质质量量受受权权人人组组织织质质量量风风险险评评估估会会议议对对三三级级风风险险评评估估结结论论为为A级级的的偏偏差差展展开开的的调调查查。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的风险评估调查和评估过过程中，质量量受权人有权权根据各部门门职责对调查查事项进行分分工，并协调调各部门工作作。质量风险险评估会议经经调查和评估估后，形成报报告，由各参参加人员签字字确认，并填填写《偏差风风险评估单》》。

3.2.3.2对对评估为B级级的偏差由质质量受权人责责成质量保证证部独立或组组织相关部门门展开调查和和风险评估。。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的调查3.3偏差的的调查3.3.1一一般情况下，，可先进行偏偏差的调查，，根据调查的的结果和偏差差级别划分标标准综合判断断并确定偏差差的风险级别别，采取进一一步纠正与预预防措施。紧紧急情况下，，可根据经验验先期进行风风险评估，采采取紧急控制制措施，防止止风险的进一一步扩大，然然后再进行原原因调查，根根据偏差产生生的原因和风风险重新开展展风险评估，，采取有针对对性的纠正与与预防措施，，消除或降低低风险值可接接受范围。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差的调查3.3.2偏偏差调查应制制定偏差调查记录录，明确调查的的项目、内容容、方法和时时限。3.3.3调调查中应当开开展必要的实实验、确认、、验证、回顾顾与分析等工工作，加大检检验、监测频频次及项目，，做好记录，，进行分析总总结，形成报报告，为调查查和评估提供供科学的依据据。3.3.4调调查完成后，，填写偏差调查报告告。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture纠防措施的风险评估3.4偏差的的纠正与预防防措施的风险险评估3.4.1要要拟定偏差的的纠正与预防防措施的方案案，一般在一一到四个方案案不等。3.4.2纠纠正与预防措措施方案分为为紧急纠正与与长期预防。。紧急纠正措措施是为防止止风险的进一一步扩大，降降低目前损失失而采取的短短期措施。长长期预防措施施是根据偏差差调查和风险险评估结论，，为有效防止止类似偏差的的再次发生，，经必要的实实验、确认、、验证、检验验和监测等系系统步骤，有有针对性的采采取的系统改改进措施。涉涉及变更的事事项按《变更更操作规程》》执行。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture纠防措施的风险评估3.4.3纠正正与预预防措措施的的评估估3.4.3.1采取取纠正正与预预防措措施的的原则则：①①不不得引引入不不可控控的风风险②②纠纠正与与预防防措施施能够够消除除或降降低偏偏差产产生的的风险险至可可接受受范围围③具具有可可操作作性④④具有有预防防性⑤⑤成成本可可接受受3.4.3.2纠正正与预预防措措施的的评估估各部门门（或或质量量风险险评估估会议议）按按照上上述原原则采采用头头脑风风暴法法，集集思广广益拟拟定不不少于于两种种纠正正预防防方案案。对对各种种方案案进行行风险险评估估和适适用性性评价价，从从中筛筛选性性价比比最高高的方方案，，相关关原始始记录录作为为附件件附于于《偏差纠正与与预防措施施风险评估估记录》之后。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差处理的监督与执行3.5偏差差处理的监监督与执行行对应偏差级级别由各层层级负责人人对纠正与与预防措施施进行审核核和批准。。

3.5.1C级偏差差的纠正预预防措施由由偏差发生生部门负责责人审核批批准，责成成相关岗位位和人员执执行，并由由本部门风风险管理员员监督，执执行和监督督均应做好好记录。质质量保证部部根据备案案情况定期期监督检查查。医药科技成就未来MedicalTechnologyAchieveFuture偏差处理的监督与执行3.5.2B级级偏差的纠纠正与预防防措施由质质量保证部部负责人审审核批准，，组织各相相关部门执执行，并由由质量保证证部监督，，执行和监监督均应做做好记录。。

3.5.3A级偏差差的纠正与与预防方案案由质量管管理领导小小组讨论审审核，组长长批准。由由质量受权权人组织各各相关部门门执行，并并由质量保保证部监督督，执行和监监督均应应