大四-流病流行性感冒预防

1流行性感冒流行病学

马菲

EpidemiologyofInfluenza天津医科大学流行病教研室2

简称流感，由流感病毒引起的一种常见急性呼吸道传染病。一种由不断变异的病毒导致的疾病。流行性感冒（Influenza）3流行性感冒（Influenza）*一种由不断变异的病原导致的疾病；*一种最易传播、最难控制的疾病；*一种经常横扫全球人类的疾病4

一般通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染的物品接触传播；其潜伏期较短，全年均可发病，但暴发或流行具有一定的季节性；临床上主要表现为发病较急，有畏寒发热、乏力、头痛、全身酸痛、咽部干痛并可伴有一定程度的呼吸道和肺部表现的一种常见急性呼吸道传染病。56

流感病毒的主要基因发生重配或出现的亚型与过去几十年流行的病毒有极大差异，可能导致流感大流行发生。随着近年来禽流感疫情的爆发和蔓延，流行性感冒已越来越成为人们关注的焦点。中国被认为是新型流感病毒的多发地，是世界流感监测的前哨，中国流感监测工作在全世界起着举足轻重的作用。引言7

20世纪的流感爆发

*1918年西班牙流感爆发（H1N1）*1957年亚洲流感爆发（H2N2）*1968年香港流感爆发（H3N2）*1977年苏联流感爆发（H3N1）

*1997年香港禽流感（H5N1）*1998年中国内地与香港禽流感（H9N2）*2003-2004年东南亚、中国等地区的禽流感流行（H5N1）*2009年“甲型H1N1流感”大流行*2013年至今“甲型H7N9流感”流行8有记录的世界性流行流感10起有爆发潜力的世界性流行1：地区性流行2：可能的世界性流行3：世界性流行9应急医院,坎普福斯顿,堪萨斯州1918

国立健康医药博物馆许可使用图片“西班牙流感”

A(H1N1)1918–1919

2000万人的死亡记录，大于第一次世界大战死亡人数

10在1918年流感流行期间，州师范学校的志愿者准备食物“西班牙流感”A(H1N1)1918-191911流感:世界范围传播的病毒和疾病1957年全球性爆发的“亚洲流感”

1957年2月被确认源发于中国，1957年7月，H2N2型流感传播至全球各个大陆。12“亚洲流感”

A(H2N2)1957-1958

在1957-59亚洲流感地区性流行时,一名伦敦Islington的小学女孩正在漱口以消灭病毒。世界范围内超过100万人死亡，在美国7万人死亡131415该病为什么对我们的生活影响特别巨大？H7N9161718

截至2013年4月23日16时至4月24日16时，全国内地共报告108例确诊病例，其中死亡23人，康复14人。病例分布于北京(1例)、上海(33例，死亡12例)、江苏(24例，死亡4例)、浙江(42例，死亡6例)、安徽(4例，死亡1例)、山东(1例)、河南(3例)7省市。目前病例处于散发状态，尚未发现人传人的证据。19截至2014年5月18日，已累计报告病例347例，死亡109例。另外，据中国畜牧业协会统计，2013年上半年家禽产业直接损失600亿元，2014年以来已损失200亿元。20流感防治是比SARS更需要重视流感是一种常见的、可导致严重并发症、超额死亡率的呼吸道传染病发病率高：占人群的10％-20％儿童高发严重并发症并非罕见病死人数多，可导致超额住院率、死亡率：每1000病例死亡0.5-1例老年人病死率、死亡率高21第一节病原学第二节流行特征第三节流行过程第四节预防策略与措施第五节几种重要的流感目录22流感病毒的基本结构

流感病毒属正黏病毒科，是多形性有包膜病毒，多为球形，直径80～120nm。病毒颗粒结构由外至内分为三层，最外层有两种表面抗原，即血凝素（HA）抗原和神经氨酸酶（NA）抗原。第一节病原学图23-1流感病毒结构示意图（Murrayetal，1990）23流感病毒－电镜照片24血凝素神经氨酸酶8条单链RNA流感病毒－结构

A型、B型、C型3种不同的型别(内抗原差异)8-9条单链RNA球形脂质蛋白直径80-120nm病毒表面长钉状蛋白称为

血凝素(H)神经氨酸酶(N)

正粘病毒科25外层血凝素抗原（HA）

---主要功能是识别宿主细胞膜上的受体，介导毒粒囊膜与细胞膜融合，从而造成感染，是唯一能诱导机体产生中和抗体、起到保护作用的抗原。

---HA是变异较大的一种蛋白，流感病毒通过其变异来逃避宿主免疫系统。

---抗原亚型特征26神经氨酸酶抗原（NA）---与HA共同决定流感病毒的亚型特异性。---NA是一种水解酶，可通过水解宿主细胞膜表面糖蛋白末端的唾液酸，促使病毒颗粒从受染细胞表面释放出去，对病毒感染的扩散起促进作用。---NA产生的抗体不具中和作用，仅能限制病毒繁殖量。27类脂质一层膜蛋白（MP）---是流感病毒的型特异性抗原，不发生变异，是区别甲、乙、丙三型流感病毒的主要依据之一。

中间层

28内层

病毒基因组---决定了流感病毒易发生变异和不同毒株间易发生基因重组的特性核蛋白（NP）---核蛋白是可溶性抗原，具有型特异性，也是区别甲、乙、丙三型流感病毒的主要依据之一。少量其它蛋白29流感病毒－复制生长病毒蛋白质的合成病毒出芽释放

病毒黏附和进入核衣壳的释放

流感病毒RNA的转录血凝素30分类

根据流感病毒NP和M1抗原特异性及其基因特性的不同，分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。根据甲型流感病毒HA和NA抗原结构及基因特性不同可将其分为若干亚型，HA有16个亚型（H1～H16），NA有9个亚型（N1～N9）。31

流行性感冒由甲、乙、丙型流感病毒引起的急性呼吸道传染病。甲型常引起流行，可造成全球性大流行；乙型常造成局部暴发；丙型主要侵犯婴幼儿。其临床特征以急性高热、头痛、周身酸痛和乏力等明显全身中毒症状。儿童和老人等体弱者易并发肺炎，严重时致死。32流感病毒的自然宿主33流感历次大流行的病毒型别

年代型别(A)

1918*西班牙型HswN11934H0N11946H1N11957*亚洲型H2N21968*香港型H3N2

1977香港型H1N11997香港型H5N134A 病毒型别Beijing 毒株首次分离的地区32 毒株编号92 首次分离的年代H3N2 H3、

N2为病毒亚型,

例如:

A/Beijing/32/92(H3N2)流感病毒的命名3536

流感病毒不断引起流感流行，主要是其HA和NA的抗原性容易发生变异所致，抗原变异幅度的大小直接影响流感流行的规模。变异种类抗原漂移变异机制基因突变抗原变异基因重配抗原转换37抗原漂移（antigenicdrift）抗原漂移是指流感病毒亚型内部经常发生的小幅度变异，属于量变。抗原漂移是由于基因点突变或多点突变所致，是不定向的，这种突变既可发生在HA上，也可发生在NA上，HA和NA的抗原漂移是互不联系地独立进行的，漂移的结果往往引起流感的季节性流行。38抗原转换（antigenicshift）抗原转换是指流感病毒抗原变异幅度大，形成新亚型，即新毒株HA和/或NA与前次流行株不同，是抗原的质变。转换的结果常引起流感的世界性大流行。其发生机制可能有3种：

---基因片段的重组

---旧亚型株的再现

---因基因变异导致宿主特异性的改变，从而出现宿主的转移。394041生物学特性

流感病毒不耐热，50℃30分钟、65℃5分钟、100℃1分钟即可灭活病毒的感染性和酶活性。在低温下病毒较稳定，4℃可存活数周，在真空干燥或-20℃以下可较长期保存。病毒在pH7.7～7.8范围内较稳定，pH3.0时病毒感染力即被破坏，感染力和血凝素活性在碱性中比在酸性中更稳定。紫外线、X射线、日光等均能灭活流感病毒，先灭活其感染性，然后灭活酶和血凝素。流感病毒对乙醇、乙醚、汞、氯、酚、福尔马林、氯仿等化学物质敏感，但一般抗生素对流感病毒无效。致病力42抵抗力对热敏感，冷冻干燥后可长期保存一般抗生素对流感病毒无效

致病性甲型人类和多种动物乙型感染人丙型人和猪（致病性较弱）致病力43

体液免疫血凝素抗体神经氨酸酶抗体核蛋白抗体

细胞免疫局部免疫免疫力44体液免疫HA抗体是流感的主要保护性抗体，能中和流感病毒。NA抗体能限制流感病毒的繁殖，因而具有保护作用。NP抗体和MP抗体，两者均为型特异性抗体，不能中和病毒，无保护作用。NP抗体在病人恢复期产生，有诊断意义，它的增高常可作为新近感染的证据。45细胞免疫细胞毒性T细胞（CTL）辅助T细胞（TH）46细胞毒性T细胞（CTL）的细胞毒性发生于流感病毒感染早期，在抗体出现前已达高峰，以后迅速下降，6个月恢复正常。CTL可以直接杀伤流感病毒感染的靶细胞，控制病毒在体内扩散，因此具有二线防御作用。CTL记忆反应能迅速清除再次感染的病毒。辅助T细胞（TH）受病毒抗原（HA、NA、NP、MP）的诱导，产生亚型特异性和型特异性细胞群，对抗体的产生及免疫应答都具有重要意义细胞免疫47

流感病人在发病4-7天后，呼吸道分泌物中出现特异性中和抗体分泌性IgA,2周后达高峰,持续大约3个月,其主要作用是在局部形成第一道防线,对预防流感有重要意义.局部免疫48全球流行概况第二节流行特征流行概况表23-220世纪3次世界性流感大流行的特征流行年份源发地病毒类型估计超额死亡数（万）主要感染人群GDP损失（%）1918—1919西班牙流感不明H1N12000～5000青年-16.9～2.41957—1958亚洲流感中国南方H2N2100～400儿童-3.5～0.41968—1969香港流感中国南方H3N2100～400各年龄组-0.4～-1.5（WHO，2009）49不可预见性，大流行间隔无规律可循，流行发生与否主要取决于病毒变异和人群的相应免疫状态新亚型出现后，人群普遍易感，波及范围广，但各年龄组发病率不同季节性流感，南方可出现夏季和秋冬季两个流行高峰，北方有明显的冬春季流行高峰国内、外流行的病毒抗原性基本一致

我国流感流行概况

50表23-31953—1999年我国流感流行情况与病毒型别（李立明，2003）51流行分布超额死亡率

流感的超额死亡率即流感流行高峰期的观察死亡率与非流行期死亡率基线之差。研究流感超额死亡率有助于了解流感流行的严重程度及其疾病负担，掌握流感的时间变化规律及其在不同人群和地区的流行特征，从而指导流感疫苗的应用。52

时间分布季节性周期性长期变异人群分布男女之间发病率没有差异儿童感染率最高年龄发病率地区分布世界各地均可发生，各地的发病率差异较大53

病人和隐性感染者

病人是主要的传染源隐性感染者虽无临床症状，但仍能短期排毒，且活动不受限制，其传染源作用不容忽视动物传染源

动物流感与人类流感关系密切第三节流行过程传染源54主要经飞沫传播也可通过接触被污染的物品后触摸口腔、鼻腔或眼睛获得感染传播途径55打噴嚏咳嗽口沫橫飛56流感的主要传播途径病毒存于感染者的呼吸道分泌物中通过空气、飞沫传播出现症状前的潜伏期为1-3天患者在出现症状前2天和出现症状后5－7天一直分泌病毒8天左右为传染期57人普遍易感，男女之间易感性没有差别新生儿的易感性高，感染后症状重，病死率高有慢性疾病的老年人感染后往往使病情加重，甚至导致死亡各型流感病毒之间无交叉免疫，不同亚型间仅有部分交叉免疫人群易感性58影响流行过程的因素

自然因素温度和湿度自然灾害动物性因素

社会因素人口密度居住环境59流感大流行的准备理念包括：全社会参与加强监测和信息沟通疫苗准备开展疫情初期的围堵工作严重性评估全球应对流感大流行的准备第四节预防策略与措施60监测目的掌握疫情动态、流行规律，及早发现疫情掌握流感病毒的分布和变异情况掌握人群免疫水平变化情况评价疫苗效果为流感流行趋势的预测、预警和制定防制措施提供科学依据不断筛选新的疫苗代表株疫情监测61监测内容

流行病学监测门、急诊流感样病例哨点监测流感暴发疫情监测病原学监测监测注意事项

注意研究样本多个研究样本是否可以综合分析临床病例的确诊明确诊断依据62我国流感的监测自2000年开始，WHO将我国列为国际流感监测前哨，我国与WHO合作，在全国建立了23个流感监测点，及时发现流感病毒的变异，为流感的预测及流感疫苗生产提供有利的科学依据。2000年全年仅有四川、宁夏、辽宁、天津、广东、湖北武汉、福建、重庆和新疆报道有流感局部爆发，未见流行报道。2000年国家流感中心共收到467份送检标本，其中阳性标本296株，H1N1亚型106株（35.8%）,H3N2亚型59株（19.9%）,B型流感病毒131株（44.3%），上半年B型株占主流，下半年H1N1亚型株占主流63我国流感的监测2005年，卫生部进一步完善了《全国流感、禽流感监测方案》，在全国31个省设立了192个监测哨点，包括在16个曾发生动物禽流感疫情地区设立的农村监测点；从2004年开始，在全国县级以上医疗机构开展不明原因肺炎病例的主动监测；在全国二级以上医疗机构实行发热性呼吸道病例的预检分诊制度；2004年初，我国内地有16个省、市、自治区发生49起禽流感疫情；64我国流感的监测2005年以来，又有青海、新疆、西藏、内蒙古、安徽、湖南等省、自治区发生多起家禽和野生候鸟禽流感疫情；仅2005年4月通过《突发公共卫生事件报告管理信息系统》报告的流感局部地区的爆发达50起，多分布于贵、川、闽等南方省份，但实验室确诊病例仅占9%；2006年春季以来B型流感在北方部分省、市出现爆发流行。65我国流感的监测据2001~2003监测结果分析，我国每年流感爆发疫情92%发生在学校；2005年9月《卫生部应对流感大流行准备计划及应急预案（试行）》按照新亚型流感病毒疫情发生和流行的性质、危害程度和波及范围划分为、一般（IV级）、较大（III级）、重大（II级）、特别重大（I级），依次用蓝色、黄色、橙色、红色进行预警。66流感的疫苗预防针对流感目前没有特效药物治疗，金刚胺金刚烷胺等药物只是对甲型流感有效，疫苗预防是公认的针对流感最有效的手段67

疫苗接种可以部分预防季节性流感和流感大流行，尤其是对于高危人群具有一定的保护作用。

疫苗种类灭活疫苗活疫苗其他流感病毒基因工程疫苗流感疫苗681933流感病毒在白鼬中获得分离1936鼠肺组织培养活疫苗，鸡胚培养灭活疫苗1940流感病毒在鸡蛋中大规模生长1945第一个流感灭活疫苗在美国上市流感疫苗的研发历史69现有灭活流感疫苗研发历程1958:

全病毒疫苗(WV)大规模使用，由全病毒颗粒组成1968:

裂解疫苗(SPL)病毒裂解体。病毒经有机溶剂或去污剂裂解,含有病毒表面抗原、膜蛋白、核蛋白和基质

1976:亚单位疫苗(SU)纯化病毒表面抗原，由病毒表面抗原血凝素、神经氨酸酶构成1997:

佐剂疫苗

纯化血凝素和神经氨酸酶加入佐剂MF5970几何平均滴度水平

血清阳转率

流感灭活亚单位疫苗（Agrippal）的免疫原性研究-CPMP标准：血清阳转率>

40%；几何平均滴度水平>2.5倍；血清保护率>70%

爱阁力保TM

裂解疫苗ChinJEpidemiol,July2003,Vol.24,No7血清保护率71

血凝素(HA)抗体可阻止流感病毒对呼吸道上皮细胞的侵袭神经氨酸酶(NA)抗体可阻止流感病毒在感染细胞中增殖后向外释放流感病毒内抗原(核蛋白与膜蛋白)和病毒增殖有关,

其抗体不具有中和病毒感染的能力第三代亚单位流感疫苗--

只含纯化病毒表面抗原：血凝素、神经氨酸酶表面抗原才是有效抗原:欧洲药典只对HA和NA规定含量72

2005流感在政策面驱动市场增长达2400万人份2005中国流感接种率1.7%，远低于发达国家及周边地区中国流感疫苗接种状况73卫生部《疫苗流通与预防接种管理条理》2003年《流感疫苗预防接种指导意见》2005年10月再次修订下发目标：

减少接种者感染流感和感染流感后发生并发症的机会，降低流感相关住院率、死亡率；

保护老年人、幼儿、慢性病患者、体弱多病者等易感人群74评价疫苗防治效果的主要指标发病率（罹患率）、住院率、病死率、病程长短、病情轻重及后遗症发生率、不良反应发生率等；预防措施效果考核用抗体阳转率（HI抗体≥

1:40甲型，≥

1:20乙型）、抗体滴度几何平均数（GMT）、病情轻重变化及效果指数(indexofeffectiveness,IE)

、保护率（protectiverate，PR）等指标75对健康儿童接种流感疫苗保护率Meta分析

对1990年~2003年期间以英文发表符合入选标准的13项研究Meta分析结果：80000名年龄1~18岁疫苗接种随机对照试验结果显示流感疫苗可降低实验室证实的流感危险性60%~75%，降低流感样疾病的危险性33%；健康成年人流感疫苗可降低实验室证实的流感危险性48%（减毒活疫苗）~70%（灭活疫苗），对临床流感的效力，减毒活疫苗为15%，灭活疫苗为25%

EvaNegri等意大利国家CDC761998--1999年度流行季节，观察北京7所小学和4所中学，10958名学生，接种2110人， 接种组发病率： 45/2110=2.13%

未接种组发病率： 1380/8848=15.6%

保护率： 86.3%1999-2000年度流感流行季节，对北京东城、西城、海淀区13个集体单位的12673人进行免疫效果观察：

接种组发病率： 213/4469=4.77%

未接种组发病率： 1379/7923=17.40%

保护率： 72.59%国内证实的预防效果(2)77疫苗种类的选择疫苗接种对象

接种疫苗的时间选择

疫苗使用

12岁及以下儿童严禁使用全病毒疫苗12岁以上人群可使用全病毒、裂解或亚单位疫苗重点人群对65岁及以上的人群，慢性病患者及体弱多病人的有流感并发症高危险性人群一般人群所有希望减少患流感可能性而非接种禁忌者在流感流行高峰前1～2个月接种78

贮存： +2-+8℃,不可冷冻

冻结的疫苗 废弃疫苗室温放置时 立即使用

开启后 马上注射接种位置 上臂三角肌

皮肤消毒肌肉/深皮下

同肺炎疫苗可同时不同部位进行接种疫苗包装及使用79疫苗使用注意事项疫苗接种反应局部反应全身反应

影响疫苗效果的因素疫苗株与流行株之间的抗原性差异抗原成分80爱阁力保TM--接种后的安全性

非老年组老年组

局部副反应疼痛8%6%

硬结2%0-1%

肿胀0-1%2%

全身副反应发热2%0-2%

不适2%2%

肌痛2%0-1%

头痛2%0-1%

乏力2%0-1%

一般不良反应的发生率81

接种禁忌症对鸡蛋真性过敏怀孕早期（3个月）严重过敏体质

如下情况不能接种

如下情况应推迟接种

发热急性感染慢性病急性发作期使用免疫抑制剂82药物预防理想的药物：长期使用而无毒副作用对甲、乙、丙三型流感均有效效果不因病毒抗原变异而变化用药者感染后不出现症状却形成免疫临床用药奥司他韦

扎那米韦金刚烷胺83预防策略采取加强监测、免疫预防为主的综合防治措施加强全国流感监测网络建设，提高工作质量扎实抓好流感监测的核心任务制定国家流感疫苗免疫指导性方案，作好重点人群免疫预防措施

早发现、早诊断、早报告对接触者的措施疫情暴发的控制84

一、人感染高致病性禽流感禽流感（avianinfluenza），是禽流行性感冒病毒感染的简称，主要发生在鸡、鸭、鹅、鸽等禽类动物中，是有A型流感病毒引起的禽类呼吸道感染的传染病。禽流感病毒可分为高致病性、低致病性和非致病性三大类。其中高致病性禽流感是有H5和H7亚型毒株（以H5N1和H7N7为代表）引起的疾病。高致病性禽流感因其在禽类中传播快、危害大、病死率高，被世界动物卫生组织列为A类动物疫病，我国将其列为一类动物疫病。高致病性禽流感病毒已突破种属屏障，引起少数人类感染，称人感染高致病性禽流感，简称“人禽流感”。第五节几种重要的流感85禽流感病毒与人类流感病毒有何不同?

禽流感病毒是指存在于禽鸟类中的A型流感亞型病毒。人類流感病毒則是指存在於人類的亞型，目前有H1N1、H1N2和H3N2三種。86872003年底至2004年初，亚洲8个国家出现禽流感H5N1爆发疫情，越南﹑泰国再次出现人感染禽流感H5N1病毒，至2004年2月10日，死亡18例；20世纪后全球共出现4次人流感世界大流行，其中3次与禽流感密切相关；短短几年，先后发生禽流感H5N1﹑H9N1﹑H7N7跨越种属屏障直接感染人的事件预示着禽流感病毒变异在加速。88流行概况全球流行概况

1997年，在我国香港特区3个农场发生家禽H5N1流感，并导致了18人感染发病，6人死亡，首次证实高致病性禽流感可以危及人的生命。2003年2月，H5N1病毒开始在部分东南亚国家禽类中广泛循环，数月内迅速波及8个国家。自2003年起，截至2011年10月10日，全球共报道566例确诊人禽流感病例，死亡332例。人禽流感疫情已波及越南、印尼、泰国、中国、土耳其等15个国家。89中国流行概况

卫生部追溯诊断的结果证明，中国大陆目前已知最早的经实验室确诊的人禽流感病例发生在2003年，截至2011年8月9日，中国大陆确诊病例达39例，其中死亡26例。90

传染源

主要为患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等家禽，但不排除其他禽类或哺乳动物成为传染源的可能。

传播途径

禽流感病毒主要经呼吸道传播，通过密切接触感染禽类、人禽流感患者及其分泌物、排泄物等，以及直接接触病毒毒株被感染。

易感人群

一般认为任何年龄人群均具有易感性。与不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接触人员为高危人群。流行过程91人（禽）流感诊断标准：医学观察病例：有流行病学史，1周内出现临床表现者；疑似病例：有流行病学史及临床表现，患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者确诊病例：有流行病学史及临床表现，患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因，且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗体滴度有4倍或以上升高者92流行病学史：发病前1周内曾到过（禽）流感爆发疫点与（禽）流感患者有过密切接触与被感染的禽类及其分泌物、排泄物等有过密切接触从事（禽）流感病毒实验室工作93人禽流感预警病例符合以下情况之一的不明原因肺炎病例：接触禽类人员（饲养﹑贩卖﹑屠宰﹑加工禽类的人员﹑兽医及捕杀﹑处理病﹑死禽及疫点消毒的人员等）中发生的不明原因肺炎病例；可能暴露于禽流感病毒或潜在感染性材料的人员中出现的不明原因肺炎病例。

94密切接触者：（禽）流感疑似病例和确诊病例的密切接触者：与出现症状后的病人或疑似病人共同生活、居住、护理或直接接触过病例的呼吸道分泌物、排泄物和体液的人员；禽流感病或死禽密切接触者：

1.饲养、贩卖、屠宰、加工病禽或死禽的人员

2.捕杀、处理病或死禽，未按相应规范采取防护措施人员

3.直接接触病或死禽及其排泄物、分泌物等其他相关人员95控制传染源

阻断传播途径保护易感者

预防策略与措施加强禽类疾病的监测加强对病例的管理加强检测标本和实验室流感病毒毒株的管理疫苗接种药物预防个人防护96洗手的重要性『“1公克”肥皂勝