MRSA感染的问题和治疗策略

MRSA感染的问题和治疗策略

金黄色葡萄球菌是常见的毒性较强的细菌，自青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，对青霉素耐药。因而人们又研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可时隔两年，英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA),MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。MRSA的耐药机制在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）中含有5种与β－内酰胺类抗生素亲和力高的青霉素结合蛋白(PBP)，总称为PBPs，主要参与细胞壁粘肽层的合成。使用β－内酰胺类抗生素时，药物可与PBPs结合，使其功能被抑制，使细胞壁合成受阻，导致细菌因不能抵抗外界的渗透压力而死亡。MSSA→mecA基因→编码合成一种新的青霉素结合蛋白2ａ(PBP2ａ)→PBP2ａ能执行PBPs的生理功能，但不与β－内酰胺类抗生素结合，细菌正常生长产生耐药性→

MRSAMRSA基本特点 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐药状况（2005-2006)不同地区MRSA发生率（GPRS)％我院MRSA发生率(80.55-85.5%)MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus美国部分感染病的年死亡数感染病死亡数年份MRSA感染19，000*2005AIDS1，57982004TB6622004病毒性肝炎57932002SARS0全部禽流感*在医院内死亡数0全部CID2008;46(S5):S344低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗:黄金6小时CritCareMed2006;34:1589–15961.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症1呼吸机相关关肺炎2病死率(患者的%)早期治疗延误治疗P=.05P<.01金葡菌延误正确的的抗菌治疗疗导致病死死率上升早期12.5h晚期28.6h2“延迟”、、“及早””分界点为44.5h11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a研究使用了了名词“不充分治疗疗”01020304050607080菌血症社区区获获得得性性-菌血血症症金葡葡菌菌菌血血症症呼吸吸机机相相关关肺炎炎病死死率率(患者者%)正确确的的抗抗菌菌治治疗疗不恰恰当当的的抗抗菌菌治治疗疗P<.0011a3P<.05P=.0224aP=.02不恰当的初始始经验性抗菌菌治疗的影响响不恰当初始治治疗使死亡率率上升研究显示，不恰当治疗是是病死率高的的重要独立危险险因素1-4不恰当初始治治疗定义为：：分离到的病原原菌对所使用的药物物不敏感5PA:Pseusoaeruginosa;SA:Staphylococcusaureus;AS:Acinetobacterspecies;KP:Klebsiellapneumoniae;ES:Enterobacterspecies;SP:StreppneumoniaeOther:Ecoli,Haemophilusinflu,SerratiaKollefMHClinicalInfDis2000,31(S4):131-8VAP致病菌菌与经验性抗抗生素治疗错错误的比例铜绿假单胞菌菌金葡菌不动杆菌属由此可见目前前临床上MRSA感染发发生率高，死死亡率高，而而延误早期治疗疗和不恰当的初始始抗菌治疗是死亡率高的的主要原因。。因此临床医医生应当充分分考虑MRSA感染的危险因素，不能因为等等待病原学诊诊断而延误早早期经验性治疗的针对性。经验性抗菌治治疗不是个人经验验或用药习惯惯基本参考依据据病原菌的分布布频率某类病原菌感感染的危险因因素当地药敏资料料指南推荐HA-MRSA当地检出率高高有MRSA感感染或定植病病史与感染患者有有密切接触长期住院生活在护理院院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生生素CA-MRSA当地检出率高高有MRSA感感染或定植病病史与感染患者有有密切接触群聚/不健康康的生活方式式监狱军营免疫功功能低低下某些体体育运运动共用器器械/毛巾巾吸毒MRSA感感染染的危危险因因素肺炎(包括括VAP)需要要覆盖盖MRSA的考考虑流感、、糖尿尿病、、颅脑脑外伤伤、肾肾衰、、昏迷迷并发发肺炎炎已接受受多种种抗GNB治疗疗不效效接受侵侵入性性监测测或治治疗所在社社区流流行MRSA免疫功功能低低下吸毒者者MV>7d气管插插管患患者下下呼吸吸道分分泌物物涂片片见GPC具有抗抗MRSA活性性的药药物包包括:万古霉霉素替考拉拉宁米诺环环素SMZ-CO利福霉霉素治疗MRSA感感染的的药物物利奈唑唑胺万古霉霉素的的发展展史1952年年KornfeldEC博博士（（EliLilly化化学家家）从从太平平洋婆婆罗州州岛收收集的的土壤壤中发发现东东方链链霉菌菌的发发酵产产物具具有抗抗金葡葡菌（（包括括产酶酶株））活性性。经经纯化化获得得临床床可用用制剂剂，命命名Vancomycin（（万古古霉素素）。。1958年年根据万古古霉素治疗疗耐青霉素素金葡菌（（PRSA）的开放放性研究资资料，FDA批准万万古霉素上上市。1950’’后期和60’初期期甲氧西林林等新青霉霉素上市，，成功治疗疗PRSA感染。万万古霉素未未能成为治治疗PRSA的主流流药物。60’初期期很快出现现耐甲氧西西林金葡菌菌（MRSA），随随之证明万万古霉素对对MRSA有高度抗抗菌活性近30余年年来，MRSA不断断增加，万万古霉素成成为治疗MRSA的的代表性药药物。随着MRSA的增增加，激起起抗MRSA药物开开发的高潮潮，超过对对抗GNB药物的开开发。部分分药物已经经上市。万古霉素的的广泛应用用，特别是是治疗“艰艰难梭杆菌菌肠炎”（（抗生素相相关腹泻））口服万古古霉素的过过多使用，，出现VRE并呈不不断增加趋趋势。日本1996年发现现、1997年报道道第一例万万古霉素中中介耐药的的MRSA以来，MRSA对对万古霉素素的耐药成成为世界热热点和焦点点。万古霉素素进入过过时VS决未未过时的的争论EntersObsolescenceOrNotObsolescence渐渐过时时论（Obsolescence）“MICCREEP”（MIC漂漂移）），敏感感范围的的上界(≤2μμg/ml)出现治治疗失败败出现了VISA和VRSA由于分子子量大（（约1449Daltons）和亲亲水性，，其组织织穿透力力差。增加剂量量以克服服其不足足的努力力会涉及及安全性性和有效效性决未过时时论（NotObsolescence）VRSA和VISA很很少，hVISA检测测技术缺缺少标准准化，临临床意义义不肯定定。1997～2000年年12个个亚洲国国家监测测，1357株株MRSA中没没有发现现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。。SENTRY每年监监测hVISA5.3%～7.8%，没有有显示逐逐渐增加加的趋势势。CLSI将将金金葡葡菌菌万万古古霉霉素素这这点点从从MIC≦≦4μg/mL改改为为2μg/mL。。但但FDA规规定定的的折折点点仍仍是是4μg/mL万古古霉霉素素传传统统的的体体外外药药敏敏和和治治疗疗重重症症MRSA感感染染的的成成功功率率之之间间没没有有联联系系。。与抗抗MRSA新新药药比比较较，，疗疗效效并并不不逊逊色色。。万万古古霉霉素素仍仍然然治治疗疗MRSA感感染染的的标标杆杆，，新新药药临临床床实实验验均均以以其其作作对对照照，，虽虽然然某某些些新新药药在在某某些些方方面面显显示示有有点点，，但但总总体体上上还还没没有有全全面面超超优优万万古古霉霉素素的的新新药药。。万古古霉霉素素另另有有一一个个重重要要优优点点，，即即没没有有药药物物相相互互作作用用。。尽管万万古霉霉素使使用说说明书书罗列列了一一系列列副作作用，，但实实际临临床应应用非非常安安全。。国内葡葡萄球球菌对对万古古霉素素始终终保持持100%敏感感率葡萄球菌菌株数R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全国国细菌菌耐药药监测测结果果1、李李家泰泰,AllanJWeinstein,杨杨敏等等.中中国国细菌菌耐药药监测测研究究.中中华华医学学杂志志2001;81(1):8-162-7.国家细细菌耐耐药性性监测测中心心监测测数据据总结结利奈唑唑胺利奈唑唑胺是是一种种全新新类别别的噁噁唑烷烷酮类类药物物，也也是继继磺胺胺和喹喹诺酮酮后，，第三三个合合成的的抗菌菌素静脉、、口服服两种种剂型型，口口服吸吸收迅迅速完完全，，绝对对生物物利用用度约约为100%，，可可进行行序贯贯治疗疗作用机机制与与核糖糖体50S结合合，阻阻止30S-mRNA复复合物物的形成成，影影响细细菌蛋蛋白质质的合合成而而具有有杀菌菌作用用，且且于其其他抗抗菌素素几乎乎无交交叉耐耐药全面覆覆盖G＋菌－金金葡菌菌、肠肠球菌菌、链链球菌菌独特的的药代代动力力学，，药物物快速速分布布于灌灌注良良好的的组织织，具具有强强大的的体液液和组组织穿穿透性性药物不影影响细胞胞色素P450酶代谢谢，轻、、中度肝肝功不全全患者无无需调整整剂量。。药物对对肾功能能无影响响。利奈唑胺胺强大的的组织穿穿透性肺上皮衬液浓度血浆浓度金黄色葡萄球菌MIC90给药后时间(小时)平均浓度(µg/mL)斯沃®在在肺上皮皮衬液浓浓度远高高于金黄黄色葡萄萄球菌MIC90组织浓度度与血浆浆浓度的的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性渗出液

上皮细胞衬液

脑脊液

骨

组织

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.万古霉素素和利奈奈唑胺治治疗院内内肺炎疗疗效相当当在利奈唑唑胺提交交给FDA的临临床报告告中详细细描述了了治疗医医院内肺肺炎的临临床研究究.该研研究用万万古霉素素和利奈奈唑胺进进行对照照显示万万古霉素素可评价价临床疗疗效为60%,利奈唑唑胺可评评价临床床疗效57%0102030405060利奈唑胺万古霉素ZYVOX产产品说明书书信息DistributedbyPfizerPharmacia&UpjohnCompanyDivisonofPfizerInc,NY,NY10017LAB-0319-16.0%稳可信与利奈奈唑脘在医院院内肺炎的治治愈率比较稳可信与利奈奈唑脘在其适适应症内治愈愈率的比较详见Zyvox产品说明明书病征ITTMITT临床上可评估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何诊断150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)来源不确定的菌学症22/29(76)11/16(69)8/12(67)7/8(88)14/17(82)7/9(78)导管相关菌血症30/41(73)8/12(67)25/35(71)22/23(96)46/49(94)26/27(96)复杂性皮肤与软组织感染61/72(85)31/34(91)37/43(86)22/23(96)46/49(94)26/27(96)医院内肺炎13/18(72)11/12(92)5/6(83)4/4(100)7/7(100)5/5(100)其他感染24/26(92)8/9(89)11/12(92)4/4(100)18/19(95)4/4(100)可能的致病菌联合抗菌治疗表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌2005ATS/IDSA指南推荐荐斯沃或万万古霉素治疗疗MRSA感感染ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.总结结MRSA新新的流行学学特点和发发展趋势应应当引起临临床的高度度重视。应充分考虑虑MRSA感染的危危险因素，，提高早期期经验性治治疗的针对对性。抗MRSA药物的选选择需要参参考多种因因素，万古古霉素仍是是MRSA感染治疗疗的基本药药物，利奈奈唑胺作为为抗MRSA的新药药，具有自自己的独特特优势。9、静夜夜四无无邻，，荒居居旧业业贫。。。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。21:35:1121:35:1121:351/4/20239:35:11PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。1月-2321:35:1121:35Jan-2304-Jan-2312、故人江海海别，几度度隔山川。。。21:35:1121:35:1121:35Wednesday,January4,202313、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。1月-231月-2321:35:1121:35:11January4,202314、他乡生白白发，旧国国见青山。。。04一月月20239:35:11下下午21:35:111月-2315、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。一月239:35下下午1月-2321:35January4,202316、行动出成成果，工作作出财富。。。2023/1/421:35:1121:35:1104January202317、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。9:35:11下下午9:35下下午21:35:111月-239、没有失失败，只只有暂时时停止成成功！。。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。21:35:1121:35:1121:351/4/20239:35:11PM11、成功就是日日复一日那一一点点小小努努力的积累。。。1月-2321:35:1121:35Jan-2304-Jan-2312、世间成成事，不不求其绝绝对圆满满，留一一份不足足，可得得无限完完美。。。21:35:1121:35:1121:35Wednesday,January4,202313、不不知知香香积积寺寺，，数数里里入入云云峰峰。。。。1月月-231月月-2321:35:1221:35:12January4,202314、意志坚坚强的人人能把世世界放在在手中像像泥块一一样任意意揉捏。。04一一月20239:35:12下午午21:35:121月-2315、楚塞三三湘接，，荆门九九派通。。。。一月239:35下午午1月-2321:35January4,202316、少年十五二二十时，步行行夺