从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物的使用

从胰岛素促泌剂专家共识谈磺脲类降糖药物的使用第一页，共五十页，2022年，8月28日胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类促泌剂的发展历程和降糖机制磺脲类促泌剂的临床效果磺脲类促泌剂的安全性磺脲类促泌剂的用药原则目

录第二页，共五十页，2022年，8月28日中国糖尿病流行趋势严峻，控制情况较差中国20岁以上人群2型糖尿病患病率达9.7%近2/3的患者HbA1C

得不到有效控制(HbA1C

≤7%)60.7%的患者因未被诊断而无法及早进行有效的治疗和指导随着社会经济的发展，糖尿病患病率逐渐增加，已成为严重的世界性问题，给社会、家庭以及患者带来沉重的经济负担.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.合理的降糖治疗，降低并发症风险，提高患者生活质量是目前亟待解决的问题第三页，共五十页，2022年，8月28日我国县域糖尿病患者高达4310万Prevalence(%)AbsoluteNo.(millions)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-1101第四页，共五十页，2022年，8月28日县域糖尿病控制现状不容乐观

知晓率仅24.6%，治疗率仅21.5%，控制率仅38.6%高发病率低诊断率低治疗率低控制率农村的未诊断率高达70%已诊断患者仅40%接受治疗WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-1101JAMASeptember4,2013Volume310,Number9第五页，共五十页，2022年，8月28日全国调研显示：未达标患者单药和联合治疗比例分别为46.1%和51.7%，空腹和餐后血糖都高，75%的患者需要调整方案一方面,对于单药治疗的患者，需要进一步联合用药治疗;另一方面，需要考虑选择更加强效、同时兼顾空腹和餐后血糖并具较好依从性的降糖药物这些患者平均BMI为24.5kg/m2，平均病程5年左右，β细胞仍存在一定的功能2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告.中华内分泌代谢杂志2011,27(8):625-630.第六页，共五十页，2022年，8月28日中国新诊断T2DM中，胰岛素抵抗为主、胰岛素分泌缺陷为主以及胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗的患者各占1/31中国T2DM患者胰岛素分泌功能下降更明显随着空腹血糖水平增高，胰岛素分泌功能的下降较胰岛素敏感性降低更明显2，且非肥胖患者的胰岛素分泌功能更差3贾伟平,等.中华内分泌代谢杂志,2007,23:100-103;2.安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志,2008,24(3):256-260;3.安雅莉,等..中华医学杂志，2009,25:1117-1121

HOMA-β:稳态模型评估β细胞功能指数SEN:胰岛素敏感性指数NC:糖耐量正常者第七页，共五十页，2022年，8月28日103家医院n=9872JiL,LuJ,WengJ.et.JDiabetes.J

Diabetes.

2015Mar;7(2):166-73.

.磺脲类（42.7%）格列奈类（27.5%）胰岛素促泌剂是中国T2DM最常用口服降糖药第八页，共五十页，2022年，8月28日促泌剂专家共识指导临床正确使用为指导胰岛素促泌剂的临床使用，消除使用误区，2012年中华医学会内分泌学分会组织权威专家，撰写专家共识.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.随着新药不断上市，促泌剂逐渐被取代加剧β细胞功能的衰竭增加体重，肥胖患者不宜使用低血糖风险高心血管风险肿瘤风险。。。第九页，共五十页，2022年，8月28日各类口服降糖药物对空腹/餐后血糖的影响降糖药物作用机制对空腹血糖的影响对餐后血糖的影响二甲双胍↓肝糖输出↓胰岛素抵抗直接影响间接影响磺脲类(中长效)↑基础与餐时胰岛素分泌直接影响直接影响格列奈类↑餐时胰岛素分泌间接影响直接影响噻唑烷二酮↓胰岛素抵抗直接影响间接影响α-糖苷酶抑制剂↓葡萄糖吸收间接影响直接影响DDP-4抑制剂↑胰岛素分泌直接影响直接影响中华医学会内分泌学分会.中华内分泌杂志.2012;28(4):261-5.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）.实用内科学(第13版).P1034.血糖谱特点选药原则PPG升高为主短效促泌剂（如格列奈类）FPG升高为主中长效磺脲类PPG、FPG均升高中长效磺脲类促泌剂专家共识推荐：FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲第十页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类药物—指南推荐的一线选择之一作用机理属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖特点糖化血红蛋白下降1-1.5%与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关常用药物格列美脲格列本脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮.中国2型糖尿病防治指南.201311磺脲类药物是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药第十一页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一指南名称对磺脲类药物的推荐2014ADA联合首选之一2013AACE单药/联合首选之一2013IDF老年一线2013CDS一线2012IDF一线第十二页，共五十页，2022年，8月28日胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则目

录第十三页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类促泌剂的发展历程1954甲苯磺丁脲1969·格列本脲1971·格列吡嗪1975·格列喹酮1979·格列齐特第1代第2代新一代格列美脲1995第十四页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类促进内源性胰岛素分泌的共同机制

细胞膜SUSUR-1与磺酰脲受体结合增溶作用K+K+钾通道关闭分泌胰岛素.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.磺脲类降糖药阻断KATP通道，诱导胰岛素分泌第十五页，共五十页，2022年，8月28日不同磺脲类药物会产生药效学的差异促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与SUR-1结合的亲和力以及解离速度不同组织的SUR存在差异，且各磺脲类会与β细胞不同分子量的SUR受体结合，这些是其产生药效学差异的原因（5级）.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90与其它磺脲类药物不同，格列美脲与磺脲类受体的65kDa

亚单位相结合，从而做到与受体快速结合，快速解离第十六页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学第十七页，共五十页，2022年，8月28日传统磺脲不增加第一时相胰岛素分泌对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄糖钳夹试验，测定血糖8mmol/L时第一时相(0～10分钟)和第二时相(30～120分钟)胰岛素分泌的水平。‡02000015000100005000750NS1500AUCINS†

(pmolL-1•min-1)第一时相第二时相安慰剂格列本脲*

150

100

50100NS5200§AUCC-Peptide†(pmolL-1•min-1)第一时相第二时相‡P<0.03;§P<0.01格列本脲增加第二时相胰岛素分泌，但不增加第一时相胰岛素分泌胰岛素C肽第十八页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究，入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前使用格列美脲后，显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌第一时相第二时相第十九页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲生理性促胰岛素分泌在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加；在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(µmol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺第二十页，共五十页，2022年，8月28日T2DM患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。在IR的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了格列美脲具有独特胰外作用

或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括增敏作用格列美脲可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。Ｇ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33第二十一页，共五十页，2022年，8月28日与传统SU相比

格列美脲胰外降糖活性更显著MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115-37.

A1C(%)0

1

2

34

5678开始治疗后的周数8642*(*p<0.05vs.基线)33%开始治疗后的周数

血糖(mg/dl)0

12

3

4

56

78500400300200**

(**p<0.01vs.

基线)10040%012

3

45678

150

125

100755025*开始治疗后的周数血浆胰岛素(µU/ml)

(*p<0.05vs.基线)50%对照格列本脲格列美脲格列齐特(较基线相比)(较基线相比)(较基线相比)一组对胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：格列美脲(n=8)、格列本脲(n=9)、格列齐特(n=9)，共口服8周第二十二页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲较格列本脲节约内源性胰岛素节约41%胰岛素分泌P=0.041一项前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列本脲在降糖同时的胰岛素水平。纳入的1044例既往用格列本脲治疗的2型糖尿病患者(FPG≤13.9mmol/Ｌ)，随机接受格列美脲1mg/天或格列本脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量以维持FPG≤8.3mmol/L，共治疗1年DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-25第二十三页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲较格列齐特、格列本脲

更有效改善胰岛素抵抗P=0.015P=0.52一项在日本进行的多中心随机研究，纳入172名使用传统磺脲(格列齐特或格列本脲)治疗血糖控制不佳(HbA1c≥7.0%)T2DM患者随机接受转换为格列美脲治疗(转换剂量：格列齐特40mg=格列美脲1mg、格列本脲2.5mg=格列美脲2mg)或维持原磺脲治疗，治疗6个月，评估血糖控制、胰岛素抵抗等情况InukaiK,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2005;68:250–257.第二十四页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲具有双重作用机制:生理性促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗格列美脲的双重作用机制第二十五页，共五十页，2022年，8月28日胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则目

录第二十六页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类药物降糖疗效显著27-1~-1.5-0.5~-1第二十七页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效28UKPDS49研究：超重T2DM患者9年随访结果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)11%24%13%P<0.0010102030饮食磺脲双胍n=155n=376n=117第二十八页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类药物降糖效果较强降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，单药治疗一般可平均降低HbA1c2%左右，甚至降低2%以上(5级)且患者基线HbA1c越高，服用胰岛素促泌剂治疗后HbA1c降低幅度越大(2b级).中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.半衰期短作用迅速主要降低餐后血糖格列喹酮格列吡嗪短效磺脲类半衰期长作用较持久明显降低空腹和餐后血糖中长效磺脲类格列美脲格列齐特缓释片格列吡嗪控释片格列本脲第二十九页，共五十页，2022年，8月28日长效磺脲类vs.短效磺脲类、

格列奈类中华医学会内分泌学分会.中华内分泌杂志.2012;28(4):261-5.童南伟,梁荩忠.中国糖尿病杂志.2000;8(4):238-9.诺和龙说明书.中国2型糖尿病防治指南.2013年版.长效磺脲类（如格列美脲）短效磺脲类（如格列吡嗪）格列奈类（如瑞格列奈）作用机制促进餐时和基础胰岛素分泌+胰外增敏作用促进餐时胰岛素分泌促进餐时胰岛素分泌对第一时相、第二时相胰岛素的作用同时促进双相胰岛素分泌主要促进第一时相胰岛素分泌主要促进第一时相胰岛素分泌作用时间24小时8~12小时4~6小时对空腹、餐后血糖的影响显著改善空腹、餐后血糖主要降低餐后血糖主要降低餐后血糖对A1C的影响↓1%~2%↓1.0%~1.5%↓0.3%~1.5%服药次数1次/天餐前服用，1~3次每天每餐前服用，3次/天适用人群空腹、餐后血糖均高的患者或以空腹升高为主的患者以餐后血糖升高为主以餐后升高为主的患者长效磺脲类对空腹和餐后均有良好的疗效，更适合空腹、餐后均高的患者格列奈类主要降低餐后血糖，更适合以餐后升高为主的患者第三十页，共五十页，2022年，8月28日GREAT研究：格列美脲单药全面降低新诊断T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c31Xiao-huiGuo,etal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.29,No.3,2013,169–174.HbA1C下降2.5%2018161412108642006.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1C(%)HbA1CFPG2hPG9.26.7*10.17.2*17.211.6**与基线值相比：P<0.001基线治疗16周后(n=195)FPG或2hPG(mmol/L)研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L<FBG≤7.0mmol/L，则维持原剂量，最大剂量为4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖（FBG>11.1mmol/L）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周第三十一页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类药物联合口服降糖药的原则α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类双胍类OROR磺脲类药物.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.基础胰岛素第三十二页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲联合MET：显著降低餐后血糖一项多中心、随机、双盲的研究372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受MET＋安慰剂、亚莫利

＋安慰剂或亚莫利

＋MET治疗，共20周CharpentierG,etal.DiabeticMedicine2001;18(10):828-34.第三十三页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲联合AGI：全面降糖效果更显著*与治疗前相比：p<0.05阿卡波糖100mg.tid+亚莫利

1-6mg.qd(n=17)一项随机、双盲、对照、为期12周的临床研究29名既往接受格列本脲+阿卡波糖治疗，血糖控制不佳(HbA1c>8.1±2.5%)的T2DM患者，随机分为两组，对照组维持原治疗方案，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗。对照组各数据的改变无统计学意义。TsunekawaT,etal.DiabetesCare

2003;26(2):285-9。第三十四页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲可联合胰岛素进行治疗BriscoeVJ,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2010Feb;6(2):225-35.格列美脲是FDA批准可与胰岛素联合治疗的磺脲类药物，并且得到多个研究对其联合治疗进行探讨和验证。第三十五页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲联合胰岛素：全面降糖效果更显著-1.5%P<0.0001-4.9mmol/LP<0.0001-6.2mmol/LP<0.0001-2.0-1.5-1.0-0.50HbA1cFPGPPG与基线比较的变化值(%)-6-5-4-3-2-10与基线比较的变化值(mmol/L)-7一项为期24周、开放性、单组研究，入选了100例口服降糖药物治疗失败的2型糖尿病患者，给予亚莫利3mg/天+甘精胰岛素。研究结果显示，HbA1c自基线显著下降1.5%（P<0.0001），且无一例严重低血糖发生。KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(1):97-102.第三十六页，共五十页，2022年，8月28日胰岛素促泌剂专家共识制定的背景磺脲类的发展历程和降糖机制磺脲类药物的临床效果磺脲类药物的安全性磺脲类药物的用药原则目

录第三十七页，共五十页，2022年，8月28日低血糖风险.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.磺脲类促泌剂可导致低血糖的发生，但剂型改良后的缓释、控释制剂、格列奈类及格列美脲低血糖发生率相对较低应根据不同胰岛素促泌剂的特点及糖尿病患者的血糖谱选择合适的胰岛素促泌剂，从而在保证降糖疗效的同时降低低血糖发生风险第三十八页，共五十页，2022年，8月28日格列美脲较格列本脲低血糖更少DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列本脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列本脲症状性低血糖发生率

(％)(治疗一个月)格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列本脲1.25~20mg/天(n=288)短期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列本脲的1/31.75.0P=0.0140123456长期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列本脲的1/7严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)0.865.60123456格列本脲(n=1721)格列美脲(n=1768)第三十九页，共五十页，2022年，8月28日共识澄清：格列美脲对体重的影响较小共识澄清：不同的磺脲类对体重影响不同格列美脲对体重的影响较小.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.第四十页，共五十页，2022年，8月28日Meta分析显示：格列美脲治疗对体重影响小BugosC,etal.DiabetesRes.Clin.Pract.50(Suppl.)(2000)S47(AbstractP251).4项研究，1444名使用格列美脲的2型糖尿病患者，测量体重12个月研究方法体重基线值80.9±16.2kg中位年龄60.7岁基线特征格列美脲治疗12个月后，体重改变0.0±3.4kg（95%CI=-0.61~0.21kg）研究结果格列美脲长期治疗对体重影响小研究结论第四十一页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类胰岛素促泌剂并不加速β细胞胰岛素分泌功能的衰竭1不加速β细胞胰岛素分泌功能的衰竭中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):261-265.2.EASD2013Abstract:851格列美脲不会导致β细胞功能衰退2第四十二页，共五十页，2022年，8月28日磺脲类强化治疗

没有增加心血管事件，格列美脲的影响为中性与常规治疗相比，接受磺脲类药物强化血糖控制的2型糖尿病患者，未增加死亡风险、心肌梗死或其它心血管事件关于治疗组的其他药物，如格列美脲或格列齐特，它们与SUR2的相互作用小于格列本脲。仅格列美脲进行了对心脏急性作用的人体研究，结果似乎是中性的。RivelineJP,etal.DiabetesMetab2003;29:207-22第四十三页，共五十页，2022年，8月28日在伴有冠心病的人群中

格列美脲全因死亡风险与二甲双胍相当PantaloneKM,etal.DiabetesObesMetab.2012;14(9):803-809.研究者建议，对于伴有冠心病病史的T2DM患者，磺脲类中优选格列美脲治疗一项回顾性队列研究，分析了239