第五章(有机合成)相转移催化剂的应用

有机合成方法与技术讲课教师：宋林花第五章相转移催化剂及在有机合成中的应用相转移催化作用原理相转移催化剂相转移催化在有机合成中的应用相转移催化近期的发展1913年首次报道了下面的实验结果：99%相转移催化(Phasetransfer)，简称PT，是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。波兰M.Makosza，瑞典A.Brändströn，美国C.M.Starks1971年提出“PTC”概念二、相转移催化作用原理1、定义（1971年，C.M.Starks提出）

当两种反应物分别处于互不相溶的两相中时，彼此不能反应。加入第三种物质后，由于它的作用，反应得以迅速进行。这种作用称为相转移催化作用，这种物质称为相转移催化剂。PTC：phasetransfercatalysisPTC包括液-液固-液，气-液中性条件下的反应碱性条件下的反应2、相转移催化机理PTC：相转移催化剂，具有“搬运”离子的作用，“搬运工”。问题：若反应需在水相中进行呢？“逆相相转移催化剂”！相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件;或能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收实现工业化的条件用量少，效率高，自身不消耗或失去转移特定离子的能力；制备简单，价格合理；毒性小。3、PTC特点优点（1）不使用昂贵的特殊溶剂，且不要求无水操作，简化了工艺；（2）由于相转移催化剂的存在，使参加反应的负离子具有较高的反应活性；（3）具有通用性，应用广泛。缺点催化剂价格较贵。（二）PTC分类常用的相转移催化剂分：鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类1、鎓盐类:中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛。R4NXR4PXR4AsXR4SbXR4BiX优点1：R、X可调性大，PTC选择范围宽常用：Cl-，Br-，HSO4-R：一般为C2~C16之间的烷基，总碳数＞12或＞16一般总碳数15~25之间较好（总碳数的多少，决定亲脂性）X-，HSO4-

，OH-，RO-，BH4-，BF4-，CN-，ONO2-，ClO4-，IO4-，SCN-催化剂英文缩写名催化剂英文缩写(CH3)4NBrTMAB(C8H17)3NCH3ClTCMAC(C3H7)4NBrTPABC6H13N(C2H5)3BrHTEAB(C4H9)4NBrTBABC8H17N(C2H5)3BrOTEAB(C4H9)4NITBAIC10H21N(C2H5)3BrDTEAB(C4H9)4NClTBACC12H25N(C2H5)3BrLTEAB(C2H5)3C6H5CH2NClTEBACC16H33N(C2H5)3BrCTEAB(C2H5)3C6H5CH2NBrTEBABC16H33N(CH3)3BrCTMAB(C4H9)4NHSO4TBAHS(C8H17)3NCH3BrTOMAC优点2：R中含有特殊官能团时，效果更好。

β-OH易与OH-形成氢键，使难萃取的OH-进入有机相。缺点：R4NX稳定性较R4PX差，但R4PX较贵。鎓盐的总结：1）分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。2）具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。3）对称的季铵盐离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。4）季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。5）含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基苄基氯化铵TOMAC三辛基甲基氯化铵2、冠醚类冠醚类也称非离子型相转移催化剂。它们具有特殊的络合功能，它的化学结构特点是分子中具有（Y—CH2CH2—）n重复单位；式中Y为氧、氮或其他杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。冠醚能与碱金属形成络合物，这是由于冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。（1）冠醚、穴醚PTC穴醚[2.2.2]（2）冠醚作为PTC的作用机制“伪”正离子有机相水相或固相有机相水相或固相18-C-6与钾离子的作用图示18-C-6在不同介质中的结构图示（3）冠醚作为PTC的特点Ⅰ.易与无机盐离子络合，促使固体反应物进入有机相，实现S-LPTC。Ⅱ.常为中性配体，不引入其它负离子。Ⅲ.优良的配位能力及配位选择性。Ⅳ.较昂贵，制备困难，有毒性如：KMnO4不溶于苯，加入18-C-6搅拌后，苯层变为紫色。（2）章鱼状化合物*

1974年首次合成，六取代苯衍生物，形似章鱼。水溶性油状物，对阳离子有极强配位能力，萃取能力比相应冠醚溶液更强。臂短或少时，萃取能力降低。OctopusmoleculesorOctopuscompoundsRRRR3、开链多醚类（1）聚乙二醇类（PEG）polyethyleneglycol如：PEG–600，PEG–800，PEG–400等。开链聚醚容易得到，无毒，蒸汽压小，价格低廉。在使用过程中，不受孔穴大小的限制，具有反应条件温和、操作简便以及产率较高等优点，是理想的冠醚替代物。常用的有三种：（2）聚氧乙烯脂肪醇类（PEG）（3）聚氧乙烯烷基酚类（PEG）4、三相催化剂Triphasetransfercatalyst1975年，S.L.Regen首次报道了支载的三烷基苄铵盐的应用，提出“三相催化剂”这一术语。高分子载体催化剂（Polymer-supportedPTC）称为三相催化剂，这是种不溶性的固体催化剂，用于加速水－有机溶剂两相体系反应。该催化剂的高分子部分是有机硅的聚合体或苯乙烯与20%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，分子中10％的苯环被活性基取代。活性基大致分三类：即鎓盐型、冠醚型和共溶剂型问题：以上三类PTC的共同缺点是反应完后PTC的回收不易！若将PTC联接到聚合物载体上，将具有保存、分离、回收方便等优点！（1）三相催化剂种类负载季铵盐：形成季铵盐速写为：负载季磷盐：n=2~4粒度：60~100目或100~200目Ps：聚苯乙烯polystyrene负载冠醚：无机载体负载的PTC：（2）负载PTC的特点操作简便，易自动化、工业化PTC易回收、易分离，可循环使用，不污染环境产物易分离纯化负载催化剂活性比未负载时低（3）负载PTC应用实例*95%97%99%1、卤代烷的制备（RI、RF）（1）RI的制备四、相转移催化法在有机合成中的应用（一）不用碱的相转移催化取代反应通式：Y：CN-X-RCOO-SH-碳—碳键的形成在药物合成中间体占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C—烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C—烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH2，t—C4H9OK，RONa等催化下，消除一个质子形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。这类反应常常须在无水条件下进行，不仅操作条件苛刻，而且试剂昂贵；而相转移催化方法可使这类反应在浓氢氧化钠溶液和有机溶剂两相体系中，于较温和条件下进行，可有较好的选择性和较高的收率。（2）RF的制备X：Cl、Br100%100%100%（3）长链醇制长链卤代烷R≤C4~C6R：C6~C162、腈的制备不同RX的反应速度：1°RX＞2°RXPTC：鎓盐、冠醚（18C6、15C5）由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳—碳键，也可用固液相相转移催化合成反应；收率可达96%。蒽酮用卤代烃进行C—烷基化时，也可不同程度的产生O—烷基化反应。例如蒽酮在30%氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷为溶剂和氯化三乙基苄铵作相转移催化剂，用不同的卤代烃，收率和产物各不相同。3、酯的制备＜5%高产率PTC：鎓盐、冠醚、穴醚RCOO-进入有机相，亲核性增强！（二）有外加碱的相转移催化反应C、O、N的烷基化碳-碳叁键、双键等的亲核加成α、β、γ消除反应水解反应等底物去质子化后变为负离子再参与反应。4、其它取代反应＞80%对比：2、N-烷基化1、O-烷基化（合成醚）＞80%醇、酚RX≠3°RX3、C-烷基化R1、R2、R3中至少有一个为吸电基：-COOR、-CN、-C6H5、-COCH3等。PTC：n-Bu4NBr、n-Bu4NCl、n-Bu4NHSO4、18C6、DC18C6、穴醚等。4、加成和缩合反应（1）乙炔亲核加成（2）Michael加成高效柴油十六烷值改进剂的合成:反应温度:30~40℃;反应时间:30min;产物收率:80%传统方法：在醋酸水溶液中搅拌反应12小时，产物收率不足60%，而且产物分离提纯很麻烦.5、消除反应ɑ-消除反应可以得到二氯卡宾或二溴卡宾。相转移催化下，氯仿在浓氢氧化钠水溶液中可顺利制得二氯卡宾.反应式如下：（3）羟醛缩合、安息香缩合不含α-H的醛，在乙醇和水溶液中，若单纯用KCN作缩合剂，需20h以上，若加入少量季铵盐，则反应1h即可（三）氧化-还原反应氧化：KMnO4,K2Cr2O7,NaOCl,HNO3,H2SO4,HClO4等均为水溶性物质，加入PTC，提高氧化剂在油相中的浓度，增强氧化能力，降低反应温度。2.氧化反应和还原反应相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵-1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，使葵-1-烯氧化成壬酸。TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。只要有少量的季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。应用双十六烷基三乙基氯化铵作催化剂，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相转移催化用于还原反应有很大的局限性。近年来，三相转移催化，手性相转移催化，离子液体相转移催化，逆相转移催化，特别是相转移催化与微波辐射，相转移催化与超声波，以及相转移催化氧化脱除汽油中含硫化合物等新型相转移催化技术迅猛发展，开拓了相转移催化理论与应用的新领域。1.逆相转移催化的机理和特点

逆相转移催化的机理：在互不相溶的两相体系中,亲油物质（通常阳离子）与逆相转移催化剂（IPTC）形成离子对，不断从有机相传递到水相，在水相反应，产物大部分进入有机相。五*、相转移催化的近期发展（一）逆向相转移催化作用1、逆向相转移催化InveresPhaseTransferCtalysisIPTC是Mathias1986年首次提出的。作为逆向相转移催化剂的物质须具备以下条件：1、超亲核的活性中心（如N、S等）；2、非离子化合物。目前已知的常用逆相转移催化剂催化剂主要有吡啶及其衍生物、环糊精、杯芳烃、过渡金属配合物等。逆向相转移催化剂具有相转移催化剂的特点：反应活性与选择性高、反应条件温和、反应速率快及产品收率高。另外，与相转移催化剂相比，还有两大优点：⑴含水的催化剂溶液易于分离和循环；⑵若在反应温度下有机反应物为液相，则不需其他有机溶剂。DMAPDMAP作为逆向相转移催化剂的催化循环示意图（2）杯芳烃n=4的杯芳烃结构示意图2、逆向相转移催化剂（1）吡啶及其衍生物DMAP例：95%苯酚衍生物和甲醛的环状缩合物Ln(n=4,6,8)X=Cl,Br,IY=CN,SCN,IR=C7H15,PhCH2,C8H17杯芳烃具有类似环糊精和冠醚的洞穴结构，洞穴的内部是苯环电子云高度集中区域，杯的下缘开口小，紧密有序地排列着多个酚羟基，杯的上部是烃基部分，有亲脂性。与冠醚和环糊精相比，杯芳烃疏水的空腔可通过简单的改变单元数目而调节尺寸，构象易变并可受调控，边缘可以引入功能基团进行修饰和衍生化。Shimizu等将水溶性杯芳烃与金属配合物结合使用，发现二者形成的催化体系不仅具有逆相转移能力，还具有均相金属催化剂的功能。例如，水溶性磷杯芳烃的铑配合物可作为双重催化剂催化1-辛烯和1-癸烯的两相羰基化反应，转化率可达98％。Baur认为水溶性杯芳烃是非极性底物在水溶液中极好的受体，例如，碘苯与苯基硼酸的耦合反应中用水溶性杯芳烃做逆相转移催化剂比用-环糊精效率高（3）环糊精及其衍生物环糊精（CD）是一种具有疏水性内腔的盆状化合物，其外沿有一定亲水性。环糊精的疏水性内腔能包含有机分子、无机分子及气体分子，因此，环糊精能将不溶于水的有机分子带入水相进行反应。环糊精特点：⑴环糊精的环状结构，具有刚性，不易反应，因此在热的碱性水溶液中很稳定，在酸中慢慢水解，对ɑ-淀粉酶及-淀粉酶有很大的阻抗性。⑵环糊精彼此叠加起来，形成圆筒形，圆筒中间有一空穴，可以与一些小分子化合物或离子形成分子络合物－包合化合物。利用形成的包合化合物，可以催化某些反应，如芳香酯的水解，芳香环作为客体，存在于主体圆筒形的环糊精聚合物中，圆筒边缘的羟基，可作用于酯基促使发生水解作用，过程如下：环糊精催化苯基酯的水解作用杯芳烃衍生物形成的分子胶囊与溶液中的

-CD包合二、手性相转移催化剂1由金鸡钠碱衍生由金鸡钠碱衍生的季铵盐类催化剂一般是通过有机卤化物与金鸡钠碱反应修饰而得，它是目前最有效、应用也最广泛的一类手性相转移催化剂。如PTC-1在烷基化反应、Michael加成反应等一系列反应中都有重要作用

。Corey等研究了此类催化剂的结构条件:如果金鸡钠碱季铵盐其桥头N原子处于四面体的中心，3个面应被屏蔽,使配对离子不能接近，而第4面就能有效地允许底物负离子与N+接触。由于该环体系本身就能阻碍四面体的其中一面面向带正电的桥头氮原子，此类季胺盐具有较好的催化选择性。2、手性冠醚类催化剂这类催化剂的特点是有一个中心空穴。不同结构的冠醚，其空穴大小也不一样，这就决定了它们对金属离子具有较好的络合选择性。根据手性源的不同，手性冠醚主要有3种结构类型:以单糖为手性源：PTC-9；以联二苯基为手性源：PTC-10；以酒石酸为手性源：PTC-11。影响手性冠醚对映选择性效果的因素主要是冠醚环的大小及金属离子的种类。（二）温控相转移催化——水/有机两相催化新进展大连理工大学金子林等首次1994年报道。1、问题的提出

均相络合催化的核心问题是过渡金属催化剂的分离及其循环使用。（1）将催化剂静态固定在高分子或无机载体上的固载均相催化。——无法解决金属的脱落流失问题。（2）采用水溶性膦配体，将均相催化剂动态担载在与产物互不相溶的水相而实现的水/有机两相催化。优点：催化剂活性高，选择性好，反应条件温和，产物易分离。缺点：反应的进行受底物水溶性的限制。水溶性膦配体改善底物水溶性的办法：（1）加入共溶剂或PTC—分离有困难（2）采用两性水溶性膦配体或分子中有长链烷基的水溶性膦配体。（3）将水溶性催化剂担载在附于玻璃球腔孔的水膜上，构成固载水相催化剂（SAPC）。载体的高比表面积为催化剂提供了足够的反应中心，使憎水底物以较快速率反应。但SAPC对水量很敏感，反应中水流失常常使催化剂失活。（4）以非离子表面活性膦为配体的“温控相转移催化”在这方面有重要进展。2、非离子表面活性膦配体及温控相转移催化（1）非离子表面活性膦配体的特征

非离子表面活性膦配体是指分子结构中含有以乙氧基链为亲水基的有机膦化合物。

金子林等首次提出并设计、合成的膦配体的典型结构如下：其它非离子表面活性膦配体特征：不但具有水溶性，而且具有非离子表面活性剂的“浊点”。

以乙氧基链为亲水基的醇醚型非离子表面活性剂的水溶性是乙氧基链和水分子间的氢键所致。因此呈现逆反的温度—水溶性特征