威凡vs.科塞斯幻灯

威凡®

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科塞斯®医学信息沟通专员陈岳芹舒普深威凡1867293232015671568359威凡®

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科塞斯®商品名称：威凡®活性成分：伏立康唑药物类别：三唑类剂型：片剂、干混悬剂、注射剂生成厂商：辉瑞商品名称：科塞斯®活性成分：卡泊芬净药物类别：棘白菌素类剂型：注射剂生成厂商：默沙东威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位威凡®的抗菌谱较科赛斯®更广真菌种属威凡®科塞斯®曲霉菌烟曲菌敏感敏感黄曲菌敏感敏感黑曲菌敏感敏感土曲菌敏感敏感念珠菌白色敏感敏感热带念敏感敏感近平滑敏感敏感光滑敏感敏感克柔敏感敏感其他组织胞浆菌敏感耐药新型隐球菌敏感耐药皮炎芽生菌敏感敏感粗球孢子菌敏感敏感镰刀菌敏感耐药足放线菌敏感耐药汪复张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位抗真菌药物体外药物敏感性检测标准标准化的药敏方法日趋成熟CLSI制定的标准被普遍接受M27－S3酵母菌肉汤稀释法体外抗真菌药敏试验参考方法_棘白菌素类折点M38－A2丝状真菌肉汤稀释法体外抗真菌药敏试验参考方法_新质控株、皮肤癣菌皮肤癣菌M44－S2酵母菌纸片扩散法抗真菌药敏试验EUCAST标准（EuropeanCommitteeforAntibioticSusceptibilityTesting）与CLSI标准Etest体外药物敏感性：威凡®与科塞斯®念珠菌(NCCLSM27-A标准)1）威凡®和科赛斯对大多数念珠菌的MIC值均较低。2）威凡®对绝大多数念珠菌的MIC90均能低于推荐剂量下体内的药物浓度。3）科赛斯®对近平滑念珠菌的MIC值较高。曲霉菌(NCCLSM38-A标准)威凡®与科塞斯®体外药物敏感性

判断折点敏感（S）剂量依赖性敏感（SDD）I耐药（R）伏立康唑≤12—≥4卡泊芬净≤2——＞22010CLSIM27-S3念珠菌的折点（ug/ml）2010CLSIM44-S3念珠菌纸片扩散法的折点（mm）含量敏感（S）剂量依赖性敏感（SDD）耐药（R）伏立康唑1ug≥1715~16≤13卡泊芬净5ug≥11—≤109体外药敏（念珠菌）：科赛斯®

13%近平滑、93%季也蒙、56%无名念珠菌MIC值≥2ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2003,p.1068–107110体外药敏（念珠菌）：威凡®

vs.科赛斯®LuisOstrosky-Zeichner,AntifungalSusceptibilitySurveyof2,000BloodstreamCandidaIsolatesintheUnitedStates.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Oct.2003,p.3149–3154威凡®：对常见念珠菌MIC90均小于1科赛斯®：近平滑念珠菌MIC值较高，MIC50为2体外药敏（酵母真菌）：威凡®

vs.科赛斯®威凡®：对常见念珠菌和其他酵母真菌MFC范围较低科赛斯®：季也蒙念珠菌和其他酵母真菌（如隐球菌）MFC值较高Lass-FlorlC,MayrA,PerkhoferS,etal.Activitiesofantifungalagentsagainstyeastsandfilamentousfungi:assessmentaccordingtothemethodologyoftheEuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting.AntimicrobAgentsChemother.Oct2008;52(10):3637-3641.体外药敏（霉菌）：威凡®

vs.科赛斯®威凡®对多数曲霉菌敏感性优于科塞斯®Lass-FlorlC,MayrA,PerkhoferS,etal.Activitiesofantifungalagentsagainstyeastsandfilamentousfungi:assessmentaccordingtothemethodologyoftheEuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting.AntimicrobAgentsChemother.Oct2008;52(10):3637-3641.第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±威凡®对曲霉菌和部分其他霉菌体外抗菌活性由于棘白菌素类TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）威凡®对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类棘白菌素对新型隐球菌无抗菌活性棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)15科赛斯®对曲霉的作用：动物试验Douglas等学者1研究证实，

卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分枝接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力。Ruta等学者2研究显示，

（1）卡泊芬净对曲霉菌丝细胞壁结构的破坏为剂量依赖，而非时间依赖。（2）与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭。（3）此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组。Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。32168430.060.03No卡泊芬净(µg/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位20药代动力学：威凡®组织分布威凡®组织分布广，肺内浓度是血浆的4-12倍，脑脊液和眼部等组织均有较高浓度脑9X眼5X肾

6X肝11X肺

4-12X脑脊液1.7X心4X脾6X21药代动力学：科赛斯®组织分布卡泊芬净缺乏人体药代动力学资料卡泊芬净小鼠试验1中浓度最高的是：肝(16倍血浆),肾(3倍血浆),大肠(2倍血浆)浓度与血浆相似：小肠、肺、脾。

低药物水平：心脏(0.3倍血浆),股(0.2倍),大脑(0.06倍)

很难通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度低科赛斯®蛋白结合率为97%，游离成分仅占3%，而威凡®为58%。蛋白结合率与疗效的关系尚无定论，但游离成分对发挥抗真菌作用有重要作用。高蛋白结合率对药物理论上的影响：血管外穿透减少（组织穿透减低），清除慢，长半衰期和活性部分减少。但是药物的药代特性受多个因素的影响，不仅是蛋白结合，其最终的表现要看多个因素的综合影响1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.

PreliminaryAnimalPharmacokineticsoftheParenteral22药代动力学：代谢与排泄科赛斯®不通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，主要在肝脏中缓慢降解为非活性化合物，通过胆汁和粪便排出，少量（1.4%）以原形从尿中排出。不能经透析清除。威凡®通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，代谢产物主要从尿中排出，少量（<2％）以原形从尿中排出。可经血液透析清除。威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位24适应症威凡®适应症（1）治疗侵袭性曲霉病。（2）治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。（3）治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。（4）治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。（5）用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

科赛斯®适应症（1）适用于成人或≥3个月儿童患者：经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染；念珠菌血症；食管念珠菌病（2）治疗对其它治疗*无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病

*FDA说明书对其它治疗解释为“如两性霉素B，两性霉素B脂质体，和/或伊曲康唑”，并强调“卡泊芬净尚无作为侵袭性曲霉菌感染初始治疗的研究”威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位26科赛斯®疗效：侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病：科赛斯®

EORTC一项卡泊芬净侵袭行曲霉感染初始治疗研究11.入选患者：血液系统恶性肿瘤或自体干细胞移植患者,

确诊或临床诊断为侵袭性曲霉感染

2.主要终点：治疗结束时成功率次要终点：第12周时成功率、生存率、安全性

3.治疗剂量：卡泊芬净70mg+50mgQd4.研究结果：治疗结束时成功率为33%(20/61)12周时成功率为31%(19/61),生存率54%(33/61)5.研究结论：卡泊芬净治疗结束时有效率低于假设值35%，

即不推荐卡泊芬净在该剂量下继续进行该适应症的研究CaspofunginasFirst-LineTherapyofInvasiveAspergillosis(IA)inHaematologicalpatients：

aStudyoftheEORTCInfectiousDiseasesGroup科赛斯®疗效：侵袭性曲霉病MITT人群（n=61)治疗结果n%（95%CI）完全缓解12（0-9）部分缓解1931（20-44）疾病稳定915（7-26）疾病进展3151（38-64）无法评估12（0-9）科赛斯®治疗侵袭性曲霉病完全缓解率仅2%科赛斯®治疗侵袭性曲霉病治疗成功率33%，低于预期假设的治疗成功率35%CaspofunginasFirst-LineTherapyofInvasiveAspergillosis(IA)inHaematologicalpatients：

aStudyoftheEORTCInfectiousDiseasesGroup28威凡®疗效：侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病：威凡®

全球最大规模侵袭性曲霉病初始治疗研究

1.前瞻性、随机、开放、对照研究，对照药为两性霉素B2.入选患者为确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病

3.全球95个研究中心参加研究，包括270例患者

4.主要终点：治疗12周时的治疗成功率

5.研究结果：治疗12周时成功率52.8%，显著高于两性霉素B31.6%

治疗12周时生存率70.8%，两性霉素B为57.9%伏立康唑组优于两性霉素B组（53％Vs32％），并改善患者的生存率1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.威凡®疗效：侵袭性曲霉病MITT人群（n=61)治疗结果伏立康唑两性霉素B治疗成功76（52.8）42（31.6）完全缓解30（20.8）22（16.5）部分缓解46（31.9）20（15.0）治疗不成功68（47.2）91（68.4）疾病稳定8（5.6）8（6.0）疾病进展55（38.2）78（58.6）无法评估5（3.5）5（3.8）威凡®治疗侵袭性曲霉病完全缓解率高达20.8%威凡®治疗侵袭性曲霉病治疗成功率52.8%，显著优于两性霉素B1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.威凡®疗效：侵袭性曲霉病生存率提高生存率提高59%58%

两性霉素B组(n=133)伏立康唑组(n=144)71%100806040200患者生存率(%)121086420周数1.HerbrechtR,DenningDW,PattersonTF,etal.VoriconazoleversusamphotericinBforprimarytherapyofinvasiveaspergillosis.NEnglJMed.2002;347(6):408-415.威凡®治疗侵袭性曲霉病患者生存率较两性霉素B显著提高59%31科赛斯®疗效：侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病：科赛斯®

卡泊芬净与两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的比较研究11.多中心，随机双盲，对照研究，对照药为两性霉素B2.入选患者(N=224)：主要为念珠菌血症

3.主要终点为治疗结束时的临床疗效

4.研究结果：卡泊芬净和两性霉素B疗效分别为73％和62％(P＝0.09)5.研究结论：卡泊芬净和两性霉素B治疗念珠菌病尤其是念珠菌血症

疗效相当1.ComparisonofcaspofunginandamphotericinBforinvasivecandidiasis.

NEnglJMed.2002Dec19;347(25):2020-9.32威凡®疗效：侵袭性念珠菌病念珠菌血症：威凡®

全球最大规模念珠菌血症研究11.多中心、随机双盲、对照研究，评价伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效，与两性霉素B换用氟康唑方案进行比较的研究2.入选患者：370例念珠菌血症患者3.主要终点：治疗结束后12周的临床疗效4.研究结果：停药时有效率为伏立康唑vs.两性霉素B+氟康唑为70％VS74％治疗结束后12周疗效伏立康唑41％，两性霉素B+氟康唑41％5.研究结论：

伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者，与两性霉素B序贯氟康唑疗效相当。1.KullbergBJ,SobelJD,RuhnkeM,etal.VoriconazoleversusaregimenofamphotericinBfollowedbyfluconazoleforcandidaemiainnon-neutropenicpatients:arandomisednon-inferioritytrial.Lancet.2005;366(9495):1435-1442.威凡®

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科塞斯®抗菌作用谱体外药物敏感性药代动力学适应症有效性安全性权威指南中的地位34安全性：威凡®

vs.科赛斯®科赛斯®不良反应输液反应（发热寒战等）(10-20%)，肝酶异常胃肠道反应，低钾血症(4-10%)，头痛，皮疹（6.2%)威凡®不良反应视觉异常(18.7％)，肝功能异常，皮疹(~7%)、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括：（1）肝功能试验值增高（2）皮疹（3）视觉障碍药物肝功能异常发生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;ALP=10.2to16%;Bili=4.3to19.4%卡泊芬净ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%关于威凡®的肝脏不良事件36常用肝功能检测指标丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）正常值10~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶（AST）正常值10~40U/L碱性磷酸酶（ALP）正常值40~110U/L总胆红素（TB）正常值3.4～17.1μmol/L(0.2~1mg/dL)

隐性黄疸17.1～34.2μmol/L(1~2mg/dL)

轻度黄疸34.2～171μmol/L(2~10mg/dL)

中度黄疸171～342μmol/L(10~20mg/dL)

高度黄疸>342μmol/L(>20mg/dL)有临床意义的肝功能检查(LFT)结果升高判断标准TB>1.5倍正常上限，ALT,AST,ALP均为>3倍正常上限37药物性肝功能损害分级药物性肝功能异常分级常用WHO肝功能损害分级标准

0级：≤正常上限的1.25倍I级为正常上限的1.26～2.5倍II级为正常上限的2.6～5倍III级为正常上限的5.1~10倍IV级＞正常上限的10倍一般来说，超过正常上限5倍，引起肝功能衰竭风险大，需要停药38药物性肝损害诊断标准Ⅰ.用药与临床症状出现的时间关系评分

A.用药至症状出现或检查异常时间

4d-8周（再用药时4d以内）3

4d以内或8周以后1

B.从停药至症状出现时间

0-7d3

8-15d0

>16d-3

C.停药至检查正常的时间胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月3肝细胞损伤>2个月0II.除外其他原因评分

病毒性肝炎（HAV、HBV、CMV、和EBV）酒精性肝炎阻塞性黄疸其他（妊娠血压低下）完全除外3部分除外1可能有其他原因-1可疑其他原因-3Ⅲ.肝外症状评分出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（>6%）

4项以上阳性3

2-3项阳性2

1项阳性1无0Ⅳ.有意或无意再用药评分出现症状3无症状或未再给药0Ⅴ.所用药物有肝损报告评分有2无（上市5年内）0无（上市5年以上）-3

最后判断

>17确定

14~17可能性大

10~13有可能

6~9可能性小

<6除外无特异性的诊断标志，主要依靠临床医生的逻辑推理1997年Maria等在Hepatology杂志上提出了新的诊断标准39威凡®治疗中肝脏不良事件发生率上市前临床试验资料在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%（206/1655）。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解1。1.威凡产品说明书40威凡®上市前临床资料：肝脏不良事件发生率侵袭性曲霉病患者随机接受伏立康唑或两性霉素B治疗研究的肝功异常比例食管念珠菌病患者随机接受伏立康唑或氟康唑治疗研究的肝功异常比例中性粒细胞减少伴发热患者随机接受伏立康唑或两性霉素B治疗研究的肝功异常比例123尽管肝功异常率较高，但多为轻、中度，仅有3%的患者因此停药。41威凡®治疗中肝脏不良事件上市后临床资料(1)肝功能异常发生率(2)肝功能异常和威凡血药浓度的关系(3)出现肝功能异常如何应对42威凡®上市后临床资料：肝功能异常发生率国外研究

Tan等学者回顾了10项临床研究中1053例患者（11至85岁）使用威凡®治疗的肝功能异常情况，结果显示：

ALT异常发生率8%AST异常发生率10%ALP异常发生率5%TB异常发生率14%43威凡®上市后临床资料：肝功能异常发生率2.国内研究：中国威凡®IV期临床试验（2006-2007）安全性结果（1）肝功能异常发生率19.5％（15/77）主要表现为血清转氨酶升高等肝功能异常，包括1例次ALT735u/L、AST634u/L外，其余8例次患者ALT、AST均在140u/L以下；总胆红素1例患者为75μmol/L，另外8例次检测值均在26μmol/L以下。（2）因肝功能异常停药占2.6%（2/77）44肝功能异常和威凡®血药浓度的关系对于伴有多种并发症和接受多种药物治疗的患者，肝功异常受多种因素影响，与抗真菌药物类型无明显关系。Denning，Potoski，Brown等学者的研究显示，威凡®血药浓度大于6μg/mL时，肝功异常可能性增大。45肝功能异常和威凡®血药浓度的关系Tan等学者的研究则有不同结论:（1）伏立康唑治疗的患者肝功异常的发生率较低；（2）AST、ALP和TB升高与高威凡®血药浓度具有较弱的相关性（3）伏立康唑血药浓度在0.5μg/mL～10μg/mL时，无法确定血药浓度阈值来预测肝功异常。即血药浓度无法成为预测肝功异常的工具。（4）威凡®在个体中的血药浓度差异较大，通过给药剂量无法判断体内药物浓度。（5）综上，在临床应用中，注意监测肝功能比监测威凡®血药浓度更有意义。46出现肝功能异常如何应对建议在威凡®治疗期间注意肝功能监测2.鉴别肝功能异常的原因，排除其他因素（1）是否与药物有关？（2）与哪种药物有关？（3）是否与药物相互作用有关？（4）肝功能异常的程度、严重度、潜在后果（5）权衡用药和停药风险（真菌感染死亡率高）3.威凡®出现肝功能异常时，需要具体情况具体分析，权衡利益与风险。如