202x年医学专题-肺真菌感染的诊治

肺真菌感染(gǎnrǎn)的诊治

第一页，共五十九页。定义(dìngyì)：肺真菌病肺真菌病(pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织(zǔzhī)病理损害所导致的疾病。-2-肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸(hūxī)杂志2007;30(11):821-34第二页，共五十九页。按真菌的致病性可以分为致病性真菌和条件致病性真菌两类。

1致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌和孢子丝菌等，可使正常宿主患病，常经呼吸道感染(gǎnrǎn)，预后较好，但也可有危重病例。致病性真菌往往有明确的地域分布。

-3-第三页，共五十九页。按真菌的致病性可以分为致病性真菌和条件致病性真菌两类。

2条件致病性真菌如念球菌(qiújūn)、曲菌、毛霉菌和隐球菌(qiújūn)等。患者常有基础疾病或有诱发因素，使免疫力低下，无地域性分布。病情和预后与宿主免疫和防御功能损害程度有关。

-4-第四页，共五十九页。肺真菌感染分为原发性感染和继发性感染两种

1原发性感染中以外源性为主，即吸入人生活或生产环境(huánjìng)中带有真菌孢子的空气而发病。内源性感染由于口腔或上呼吸道寄生的真菌侵入肺部而发病。

2继发性真菌感染由于肺周围器官感染的真菌直接蔓延而来，或为远处器官感染的真菌经血或淋巴播散至肺部。

-5-第五页，共五十九页。侵袭(qīnxí)性真菌感染已越来越常见发病率增加：易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV/AIDS流行(liúxíng)检测或诊断技术提高肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检血清抗原，PCR…接触真菌机会增加？中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）第六页，共五十九页。6IFM高危(ɡāowēi)人群在增多

长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤)造血干细胞移植实体脏器移植艾滋病和其他免疫缺陷长期广谱抗生素和/或皮质激素的应用长期留置插管高危环境(huánjìng)（医院工程建设）

糖尿病、慢性肾衰和其他严重疾病第七页，共五十九页。深部念珠菌感染的危险(wēixiǎn)因素长期大量的糖皮质激素插管有慢性基础疾病或外伤手术后长期住ICU长期使用机械通气(tōngqì)全胃肠外营养静脉(jìngmài)插管尿道插管第八页，共五十九页。念珠菌最常见(chánɡjiàn)分离于第九页，共五十九页。第十页，共五十九页。曲霉菌有顶囊第十一页，共五十九页。Mucorspecies-MicroscopicMorphology,400xLactophenolcottonblue大型(dàxíng)孢子囊,无囊托,无匍菌丝及假根第十二页，共五十九页。

新型(xīnxíng)隐球菌的厚夹膜第十三页，共五十九页。卡氏肺孢子(bāozǐ)菌第十四页，共五十九页。第十五页，共五十九页。HalosignD0-5第十六页，共五十九页。Air-spaceconsolidationD5-10第十七页，共五十九页。Air-crescentsignD10-20第十八页，共五十九页。第十九页，共五十九页。曲霉(qūméi)在呼吸系统中的存在形式吸入定植(dìngzhí)致敏感染(gǎnrǎn)鼻咽喉气管支气管肺第二十页，共五十九页。气道分泌物中分离(fēnlí)出念珠菌的意义人类口腔正常定植(dìngzhí)菌，正常人20%-55%痰中可以分离出念珠菌属念珠菌肺炎少见发病率约0.23-4.5%25例ICU患者的尸解：10例（40%）念珠菌培养阳性，仅2例（8%）是真的念珠菌肺炎EI-EbiaryM.AMJRespirCritCareMed1997,156:583-590第二十一页，共五十九页。念珠菌感染(gǎnrǎn)的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明(bùmínɡ)的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎、脉络膜视网膜炎干咳、血痰发热、皮疹和肌肉触痛第二十二页，共五十九页。我国十年肺真菌病多中心(zhōngxīn)回顾性研究研究组织者：

中华医学会呼吸病学分会组织研究设计(shèjì)：

多中心回顾性研究研究目的：

旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者-23-中华结核(jiéhé)和呼吸杂志2011;34(2):86-90.第二十三页，共五十九页。中国(zhōnɡɡuó)肺真菌病前五位病原菌-24-中华(Zhōnghuá)结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.第二十四页，共五十九页。10年来肺念珠菌病的发病率有所上升(shàngshēng)-25-中华结核和呼吸(hūxī)杂志2011;34(2):86-90.第二十五页，共五十九页。诊断(zhěnduàn)因素-26-宿主(sùzhǔ)/危险因素临床特征微生物学(wēishēnɡwùxué)检查组织病理学第二十六页，共五十九页。肺真菌病诊断(zhěnduàn)诊断级别宿主因素a

临床证据微生物学证据组织病理学证据有临床诊断意义有确诊意义确诊＋＋－＋b＋临床诊断＋＋＋－－拟诊＋＋－－－-27-注：a原发感染者可无宿主因素(yīnsù)，b为必要条件肺真菌病诊断和治疗专家共识(ɡònɡshí).中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34第二十七页，共五十九页。宿主(危险(wēixiǎn))因素外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数＜0.5×109/L，且持续>10d；体温(tǐwēn)＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（≥10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。-28-肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核(jiéhé)和呼吸杂志2007;30(11):821-34第二十八页，共五十九页。WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌感染防治(fángzhì)策略

-29-第二十九页，共五十九页。侵袭性肺真菌病临床(línchuánɡ)特征主要临床特征（至少一项）IPA：晕征（halosign）或空气新月征（air-crescent）肺孢子菌病：弥漫性毛玻璃样肺间质浸润+低氧血症次要临床特征（至少两项）持续发热>96h，经积极的抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛(xiōnɡtònɡ)和呼吸困难等胸部症状，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影第三十页，共五十九页。诊断的核心(héxīn)

微生物学检查及组织病理学检查第三十一页，共五十九页。有意义的微生物学检查(jiǎnchá)结果气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;乳胶凝集(níngjí)法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清1，3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。第三十二页，共五十九页。

常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物－二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响(yǐngxiǎng)治疗剂量多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d第三十三页，共五十九页。

常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物－第1代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生(fāshēng)曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择氟康唑第三十四页，共五十九页。多数念珠菌对氟康唑仍保持高度(gāodù)敏感*除两性霉素B，敏感性测定均依据NCCLSM27-A方法；两性霉素B的数据也包括使用改良的M27-A方法。S：敏感(mǐngǎn)；S-DD：剂量依赖性敏感；I：中度耐药；R：耐药。†根据最新血流分离株调查结果，10%-15%的光滑念珠菌对氟康唑耐药；46%-53%光滑念珠菌分离株和31%克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药。综合体外[和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降。念珠菌对氟康唑等临床常用(chánɡyònɡ)抗真菌药敏感性*比较55.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189第三十五页，共五十九页。安全性好。抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对隐球菌很好；

对光滑念珠菌剂量依赖；

对克柔耐药、对曲菌无效。仍保持对大多数念珠菌敏感性高。对白念无耐药发展趋势，甚至有一定程度降低。口服、静脉(jìngmài)用药，效价相同，继贯治疗方便。仍然为预防和治疗念珠菌感染的一线用药。20年应用(yìngyòng)对氟康唑的特点第三十六页，共五十九页。

常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物－第1代三唑类抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗IFD(侵袭(qīnxí)性真菌感染）的预防性治疗。伊曲康唑第三十七页，共五十九页。

伏立康唑（Voriconazole）具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等适用于

侵袭性曲霉病

氟康唑耐药的严重(yánzhòng)的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）新型隐球菌病由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染

免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物－第2代三唑类第三十八页，共五十九页。摘自《热病(rèbìnɡ)》-桑福德抗微生物治疗指南(第39版)氟康唑AST升高(20%)、恶心(3.7%)、头痛(1.9%)、皮疹(1.8%)、腹痛(1.7%)、呕吐(1.7%)、腹泻(1.5%)伏立康唑一过性30-60分的视觉障碍(约21%)，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹(20%)、严重肝脏毒性(不常见)伊曲康唑恶心(10%)、过敏性皮疹(8.6%)、腹泻(8%)、呕吐(6%)、胆红素升高(6%)、腹部不适(5.7%)、浮肿(3.5%)、肝炎(2.7%)；剂量增加后可引起低钾血症(8%)和血压升高(3.2%)；有血小板减少、白细胞减少、精神障碍和心脏功能受损的报道第三十九页，共五十九页。-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。目前已进入临床(línchuánɡ)研究的有3种科赛斯（卡泊芬净）：2001年上市米卡芬净（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬净（Anidulafungin）：FDA审批中新型(xīnxíng)抗真菌药物－棘白霉素第四十页，共五十九页。卡泊芬净-作用(zuòyòng)机制卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成(héchéng)，破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成，故无细胞毒性新的抗真菌药物(yàowù)－卡泊芬净第四十一页，共五十九页。FDA批准的卡泊芬净适应证：中性粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗念珠菌血症的治疗。食道和口腔念珠菌病。其它(qítā)抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的治疗卡泊芬净适应(shìyìng)证第四十二页，共五十九页。优势毒性小半衰期长：每日给药药物相互作用少可用于肝、肾功能不全患者(huànzhě)缺点只能静脉给药尿路和中枢神经系统药物浓度低对隐球菌无效用法成人：70mg/divqd×1天→50mg/divqd儿童：50mg/m2ivqd新的抗真菌药物(yàowù)－卡泊芬净第四十三页，共五十九页。近年国内的侵袭性真菌(zhēnjūn)诊治指南2006年侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案(cǎoàn)）2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南第四十四页，共五十九页。442009IDSA指南

棘白菌素类地位(dìwèi)显著提升念珠菌血症经验性治疗非中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选AmB、氟康唑或卡泊芬净首选AmB或LFAmB或卡泊芬净AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）首选棘白菌素类或氟康唑首选棘白菌素类或LFAmB首选棘白菌素类或氟康唑卡泊芬净、LFAmB或伏立康唑棘白菌素类推荐(tuījiàn)力度加大的原因：2004~2009年间发表的研究显示1.棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4.棘白菌素类安全性良好(liánghǎo)，药物间相互作用少20042009ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89第四十五页，共五十九页。45指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗

及确诊(quèzhěn)IFI治疗毒性最小的选择BritishCommitteeforStandardsinHematology.Dateforguidelinereview.2010各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐英国血液学标准委员会(BCSH,2010)卡泊芬净是经验性治疗及确诊IFI的治疗，毒性最小的选择。第一届欧洲白血病感染会议(ECIL,2007)对于得到病原学确诊前的侵袭性念珠菌感染患者，卡泊芬净是经验性治疗的一线选择（所有人群，AI；恶性肿瘤及粒缺患者，BII；亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南2005发热持续至5-7d而粒减预计近期仍不会改善者，建议经验性应用二性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净。IDSA侵袭性念珠菌病管理指南2009对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如卡泊芬净或氟康唑；对于中性粒细胞减少者首选卡泊芬净、脂质体两性霉素B或伏立康唑。美国《热病》抗微生物治疗指南2010对于持续发热伴粒缺≥5天患者的经验性抗菌治疗，推荐加用卡泊芬净(70mg第1天，之后50mg/天，IV)或伏立康唑。第四十六页，共五十九页。46肺真菌病诊断(zhěnduàn)和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-342007中国

肺真菌病诊断和治疗(zhìliáo)专家共识侵袭性肺曲霉病抗真菌药物(yàowù)的选择及用法第四十七页，共五十九页。472007中国

肺真菌病诊断和治疗(zhìliáo)专家共识念珠菌对抗真菌药物(yàowù)的体外敏感率肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核(jiéhé)和呼吸杂志2007;30(11):821-34第四十八页，共五十九页。482009中国(zhōnɡɡuó)儿童

侵袭性肺部真菌感染诊治指南肺念珠菌病：对于(duìyú)克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。中华(Zhōnghuá)医学信息导报2009;24(12):21-2.第四十九页，共五十九页。492009中国(zhōnɡɡuó)儿童

侵袭性肺部真菌感染诊治指南卡泊芬净：适应证为念珠菌属和曲霉属的感染，对隐球菌属、镰刀(liándāo)霉菌属以及接合菌属无活性。儿童第1天3mg/(kg·d)，之后1mg/(kg·d)，必要时，可增加剂量至2mg/(kg·d)，静脉滴注。中华(Zhōnghuá)医学信息导报2009;24(12):21-2.第五十页，共五十九页。50FlückigerU,etal.SwissMedWkly2006;136:4472006瑞士指南(zhǐnán)

ICU侵袭性念珠菌血症第五十一页，共五十九页。512007中国指南

重症侵袭(qīnxí)性真菌感染棘白菌素类，如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50mg/d。对于拟诊IFI重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。目标治疗：念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同(bùtónɡ)程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B及其含脂质体等。中华内科(nèikē)杂志2007;46(11):960-6第五十二页，共五十九页。52抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。(1,3)-D-葡聚糖并不存在(cúnzài)于哺乳动物的细胞中。β(1,3)-D-葡聚糖合成酶真菌细胞膜磷脂双层真菌细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖β(1,6)-D-葡聚糖麦角固醇棘白菌素类药物的作用(zuòyòng)机制甘露(gānlù)糖蛋白第五十三页，共五十九页。53卡泊芬净提高(tígāo)

免疫系统对念珠菌的敏感性甘露糖蛋白外衣隐藏了β-葡聚糖并预防诱发免疫反应低剂量卡泊芬净去除(qùchú)其外衣，使β-葡聚糖暴露Wheeleretal.PLOSPathogens2006328-399第五十四页，共五十九页。54抗念珠菌疗效(liáoxiào)对照：

是否都相当呢?棘白菌素氟康唑作用机制抑制葡聚糖合成酶抑制麦角固醇合成酶抗念珠菌活性杀菌抑菌耐药罕见新兴发现肾功能不全剂量调整无需调整需调整第五十五页，共五十九页。55美国(měiɡuó)棘白菌素类的适应症及剂量1卡泊芬净与阿尼芬净尚无关于(guānyú)念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的研究卡泊芬净米卡芬净食道念珠菌病的治疗50mgQD150mgQD念珠菌血症及继发性念