中医药治疗慢性心衰循证实践 -参附益心颗粒治疗慢性 心

中医药治疗慢性心衰循证实践

——参附益心颗粒治疗慢性心力衰竭临床研究河南中医学院第一附属医院朱明军2012.11.32项目来源“十一五”国家科技支撑计划中医治疗常见病项目：慢性心力衰竭中医治疗方案研究（编号2007BAI20B075）中国临床试验注册中心注册ChicTR-TRC-000003523目录二、研究设计三、研究结果一、研究背景4心衰高死亡率高患病率经济负担持续上升高致残力人群发病率：1.5%～5.6%65岁以上高达6.5%4年死亡率约50%，5年达67％严重者1年死亡率高达50%超过恶性肿瘤的死亡率诊疗支出占卫生总量的1%～2%住院费用是肿瘤的2倍经济负担沉重一.研究背景5减少急性加重提高生活质量延缓心功能持续下降改善症状降低死亡率治疗的目标6一.研究背景—基础研究参附益心颗粒是由院内制剂进一步开发的中药新药，目前已经完成Ⅲ期临床研究临床和实验研究均证实参附益心颗粒具有很好的治疗慢性心衰的作用，可能与改善能量代谢/心室重构有关7改善心室重构的作用与调节交感神经内分泌系统、原癌基因表达、细胞凋亡、心肌基质重构等有关8910主要目的：评价慢性心衰中医治疗方案（参附益心颗粒及加味方）的有效性和安全性次要目的:（1）预防和减少心衰患者的急性加重次数（2）减缓心衰患者心功能的下降程度（3）减轻症状（4）提高患者的运动耐力和生存质量二.研究设计--1.研究目的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计随机方案和盲法的设计、实施由第三方完成，采用中央随机法二.研究设计—2.研究设计参照中华医学会2007年颁布的“慢性心力衰竭的诊断和治疗指南”、1971年Framingham心衰诊断标准及1974年美国纽约心脏病协会心功能分级标准制定二.研究设计—3.纳入排除标准门诊慢性心衰患者西医诊断和分级标准中医诊断标准中医辨证标准

参照王永炎主编《今日中医内科》，王永炎、鲁兆麟主编的中医药学高级丛书《中医内科学》，张伯臾主编的高等医药院校教材《中医内科学》（第五版）中有关心衰、喘证、水肿病中的证候标准以及《中华人民共和国行业标准·中医病证分类代码》慢性心力衰竭的辨证标准，以及我们以往的研究基础制订心肺气虚、心血瘀阻：心肺气虚主症：心悸，胸闷，乏力，劳则加重次症：神疲，易汗出，咳嗽舌脉：舌质淡或边有齿痕，脉

沉细或虚数心血瘀阻主症：胸闷或胸痛，胁下痞块次症：面色瘀暗，口唇紫绀舌象：舌紫暗或有瘀点、瘀斑心阳亏虚、痰瘀互阻：阳虚痰阻

主症：心悸胸闷，脘腹胀满，

形寒肢冷次症：咳嗽，咯白痰，尿少、

浮肿，肥胖舌脉：舌质暗淡，苔白腻，脉

弦滑或滑数心血瘀阻标准同前

具备主症、次症均至少二症及以上即可诊断该证型纳入标准

纳入标准

符合以上慢性心衰诊断标准的心功能Ⅱ、Ⅲ级的冠心病、扩张性心肌病导致的心衰患者；符合上述中医辨证诊断标准者；年龄18岁～75岁；入选前1个月内未参加其他药物临床研究；入选前经过1周的洗脱期；自愿接受治疗，并签署知情同意书排除标准排除标准不符合上述西医诊断标准与中医证候诊断标准者由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，或肾、肝等重要脏器功能衰竭导致的心衰，及有明确肺源性或其他原因所致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰年龄小于18岁或大于75岁合并肝、肾、造血系统等严重原发病，肾功能异常者，严重精神病患者心脏彩超检查EF%＞50%者凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、严重的室性心律失常、完全性房室传导阻滞、梗阻型心脏病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明显感染者，以及控制未达标的高血压等，均不入选妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女、过敏体质者正在参加其他药物的临床试验者，已知对治疗药物过敏者

17试验病例随机分为2组治疗组治疗方案：参附益心颗粒及加味方+西医基础治疗

对照组的治疗方案：中药模拟药+西医基础治疗二.研究设计—4.治疗方案18基础方-参附益心颗粒(该方药为我院医疗机构制剂）人参6g制附子10g桂枝12g丹参30g赤芍15g益母草30g泽泻15g猪苓15g车前子15g葶苈子15g砂仁15g大腹皮15g大枣12g

试验药物及用法心肺气虚、心血瘀阻：参附益心颗粒早晚各1包冲服心阳亏虚、痰瘀互阻：参附益心颗粒加陈皮10g、半夏10g、枳实9g，早晚各1包，冲服；加减的3味药采用江阴中药厂天江牌配方颗粒剂，以陈皮5g、半夏5g、枳实4.5g分成3个独立包装做成1包，早晚各1包，配合基础方冲服19模拟药：参附益心颗粒及加味药物（陈皮5g、半夏5g、枳实4.5g-独立包装）的模拟药，委托江阴天江中药厂生产，规格、外观、气味、用法等与试验药物相同模拟药物20参照中华医学会心血管病学分会2007年慢性收缩性心力衰竭的治疗建议及2005AHA/ACC美国成人慢性心衰诊断与治疗指南，根据患者的病情轻重和适应症选择药物治疗，适应症、剂量、疗程等严格按照指南建议制定西医基础治疗呋噻米：25mg/片×100片培哚普利片：4mg/片×30片缬沙坦胶囊：80mg/粒×7粒倍他乐克片：25mg/片×100片地高辛片：0.25mg/片×100片螺内酯片：25mg/片×100片拜阿司匹林片：100mg/片×30片21观察：急性加重次数和程度、症状体征、心功能、生存质量、6MWT、安全性指标等基础＋中医辨证治疗,6m基础+安慰剂治疗,6m纳入、排除随机双盲n=149n=151纳入研究CHF患者对照组治疗组门诊CHF冠心、扩心、NYHA:Ⅱ、Ⅲ级中医辨证符合1Y1m2m3m4m5m6m1Y1m2m3m4m5m6m1w洗脱随访1年治疗期6个月二.研究设计—5.研究流程22质控与伦理

1.执行四级质量控制机制

2.制定临床试验相应操作规范（SOP）3.严格研究的培训

4.制定质量控制与保证体系质量控制

1.伦理审查体系

2.受益与风险3.知情同意4.招募受试者5.受试者的医疗与保护伦理原则23数据交由课题第三方南京中医药大学管理制定临床研究数据管理计划书统计分析交第三方南京宁岐公司完成数据管理统计分析数据管理与统计分析24636例心衰患者300例符合纳入排除标准151例治疗组149例对照组筛选随机125例完成剔除2例脱落24例剔除2例脱落15例132例完成三.治疗期研究结果25本研究共入组300例(151：149)安全性分析集(SS)296例(149：147)占入组病例的98.67%全分析集(FAS)296例(149：147)占入组病例的98.67%符合方案集(PPS)257例(125：132)占入组病例的85.67%治疗组对照组P值0.3209脱落24(15.89)15(10.07)

剔除2(1.32)2(1.34)

26分中心计划完成剔除脱落死亡河南中医学院第一附属医南省中医院5060076河南省中医药研究院5060172河南省人民医院5020062合计30030043925各中心完成情况注：死亡病历为随访至2011年9月1日情况271.基线资料基线情况治疗组（n=149）对照组（n=147）性别

男(n)108118

女(n)4129

年龄(yr)59.77±11.7058.57±12.27

病程(m)69.93±70.3260.92±59.02病因(n)

冠心病扩张性心肌病91589255辨证心肺气虚心血瘀阻心阳亏虚痰瘀互阻1113710542心功能II/Ⅲ80/6878/69基线治疗

ACEI/ARB107112

β-B114112

Diuretics9762

Digoxin8879注：另在烟酒史、教育、职业、医疗费用类别、体重指数等方面均无差异282.疗效评价-急性加重292.疗效评价-心功能疗前,p=0.3772疗后3m,p=0.6322

疗后6m**,p<.0001NYHA分级30EF%治疗组对照组P值治疗前38.46±8.2538.63±8.07治疗3个月42.69±9.7543.79±11.160.41323个月-疗前3.82±6.634.99±7.740.4904组内(P值)<.0001<.0001治疗6个月44.15±10.7345.68±11.150.26116个月-疗前5.39±8.256.86±8.930.0513组内(P值)<.0001<.0001注：组内**治疗3个月、6个月时较疗前差异有统计学意义组间疗前、治疗3个月、6个月比较无差异31心功能指标治疗组对照组P值显效88(70.40)28(21.71)<0.0001有效15(12.00)42(32.55)无效22(17.60)59(45.74)恶化0(0.00)0(0.00)注：治疗6个月时心功能评价疗效治疗组优于对照组**323267004人次2.疗效评价-6WMT组间疗前无差异；组内治疗第3、6个月较疗前差异显著**；治疗组第6个月较疗前增加的距离、以及第6个月的步行距离优于对照组**p<0.05332.疗效评价-中医证候

主证积分：组内各月、组间3-6个月差异均显著**总积分：组内各月、组间4-6个月差异均显著**342.疗效评价-生活质量组内总积分和各领域积分治疗第3、6个月较治疗前差异有统计学意义组间总积分和各领域积分治疗前后差异无统计学意义明尼苏达心衰量表两组总积分治疗前后差异无统计学意义治疗组总积分第3、6个月较治疗前差异有统计学意义；对照组第6个月较治疗前差异有统计学意义；在生理领域治疗组第3、6个月较治疗前差异有统计学意义，对照组第6个月较治疗前差异有统计学意义；环境领域*4个月较疗前积分改善治疗组优于对照组。WHO-BREF量表35治疗组生存率时间（m）