设备确认与风险评估

设备确认与风险评估2018年05月12日1a二、美欧相关法规及技术指南：验证是实施新版GMP的基石机构或组织文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）软件验证的基本原则：企业和FDA人员的最终指南工艺验证通用原则指南FDA清洗验证检查指南美国注射剂协会（PDA）PDA相关技术报告欧洲药品管理局（EMEA）欧盟GMP附录11：计算机化系统欧盟GMP附录15：确认和验证工艺验证指南国际制药工程协会（ISPE）GAMP5符合GxP法规要求的计算机化系统的风险管理方法ISPE相关工程指南药品检测合作组织（PIC/S）PI006-3验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证PI011在GxP监管环境下的计算机化系统规范药品注册标准技术要求国际协调会（ICH）Q2(R1)分析方法验证：文本和方法学世界卫生组织（WHO）工艺验证指南设备确认与风险评估2a确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。确认通常在系统制造已经完成，准备进行正式使用前。确认的范围就是证明并记录系统以一致的并且可重复的方式符合已经批准的系统研发阶段时制定的用户需求标准。确认是查证、测试、以及挑战所有关键系统的安装、运行和性能。确认是具有适当资质、培训和经验的人员按照批准的技术和足够的确认设备（如需要）来进行的。确认需要由质量、生产以及管理部门进行编制、审核并批准的使用的相关文件和方案，证明已安装的部件和系统持续符合系统的性能要求。确认与验证的关系设备确认与风险评估3a验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证和确认本质上是相同的概念。确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器。验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。在此意义上，确认是验证的一部分。确认是验证的前提。确认与验证的关系设备确认与风险评估4a条款对两者的定义欠妥，只是规定了对象的不同，而对其目的却表述的一模一样，都是证明达到预期结果。两者的区别恰恰就在目的上。确认是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性和稳定性，验证是已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象（过程）的可靠性和重现性。确认与验证的关系设备确认与风险评估5a确认与验证的关系设备确认与风险评估6a验证在GMP六步循环的作用①设计（立标）②验证③定标④生产⑤监控⑥再验证设备确认与风险评估7a验证生命管理周期管理设备确认与风险评估8a设备/系统的生命周期中的确认步骤设备确认与风险评估9a调试概念及阶段为了保证生产设备/系统符合用户要求，需对设备的设计、制造、安装阶段进行遵循GEP要求的调试工作。调试是用一个良好的有计划、有文件和有管理的工程方法去启用厂房设备、系统和设备，交给最终使用者，并使其有一个符合设计要求和客户期望的安全和功能的环境。调试活动的主要依据是GEP，是在工程技术方面对调试对象进行测试和检査，主要关注工程学方面的要求。所有生产设备/系统都需要进行调试。完整的调试工作包含了工厂验收测试（Factoryacccptancetesting,FAT）、启动和调试及现场验收测试（Siteacccptancetesting,SAT）三个阶段的工作。设备确认与风险评估10a设计、调试、确认和验证概念关系图设备确认与风险评估11aGMP设计审核GMP设计审核是对制药厂房设施与设备技术标准和设计的所有方面进行考察以确认其能够最好地符合其预期用途并符合相关法规（例如SFDA、EU、FDA或WHO的现行GMP等）要求的一种手段。GMP设计审核将保证有记录来证明设计和/或厂房符合设计基础中的GMP相关部分以及项目的GMP要求。增强的设计审核（EDR）在工程项目执行的适当阶段，对其设计是否符合预期的运行和法规要求所形成的审核文件。通过在项目执行早期，进行严格的、有组织的、适当的审查，对于发现设计或技术规范说明中的问题是非常有意义的，而不至于在后期的IQ、OQ阶段发现，那样补救措施可能会涉及到重大的工程延误和费用问题。EDR可能作为一个评估厂房设施、公用系统和设备设计的有组织的工具，EDR使监管部门确信，从概念设计到详细设计设计过程进行了有效的控制的审查跟踪。设备确认与风险评估12a验证范围和深度的确定设备确认与风险评估13a系统与设备风险评估影响性评估系统影响性评估（SIA）、组件关键性评估（CCA）关键性评估关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CCP）用户需求标准（URS）生产工艺及GMP符合性、EHS（安全、环境与健康）符合性、GEP符合性URS是对影响性评估和关键性评估的响应，可以通过DQ和PQ进行确认设备确认与风险评估14a系统与设备风险评估影响性评估系统的分类：按照系统影响性评估（SIA）将系统对产品质量的影响分为DI直接影响、II间接影响、NI无影响。也可以进一步定义为关键的或非关键的。分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。按照组件关键性评估（CCA）确定关键和非关键组件,分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。根据系统影响性评估结果和组件关键性评估制定用户需求标准（URS）。关键性评估关键质量属性和关键工艺控制参数的确定。按照“危害分析和关键控制点”（HACCP）确定每个系统运行阶段或工艺阶段的关键质量属性（CQA）和关键工艺控制参数（CPP），这些关键工艺参数是确认和验证的重点。设备确认与风险评估15a系统影响性评估（SIA）系统影响性评估：评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。系统影响性评估将系统分为三类：直接影响系统、间接影响系统、无影响系统。——直接影响系统（DIS）：预计对“产品”有直接影响的系统，影响到重要房间或功能间的环境条件，及对GxP文件的完整性有影响的系统。这些系统的设计和调试符合GEP。另外，对直接影响系统需要进行确认活动。——间接影响系统（IIS）：预计对“产品”不会产生直接影响的系统，对关键房间或操作间的环境条件、或GxP文件的整体性均无直接影响，但通常是直接影响系统的辅助系统。这些系统仅需按照GEP要求设计并调试，不要求做确认。——无影响的系统（NIS）：对“产品”、重要房间或功能间的环境条件或GxP文件的整体性既无直接又无间接影响的系统。这些系统仅需按照GEP要求设计并调试。设备确认与风险评估16a系统影响性评估SIA流程图设备确认与风险评估17a系统识别IdentifyingSystems需考虑项目中的系统，而非各系统的组件，找出项目中可能影响产品质量的所有系统系统包括：冷冻水纯蒸汽注射用水HVAC生产设备消防系统排污系统设备确认与风险评估18a系统边界划分SystemBoundaries系统的边界描述了各系统的范围，并在相关工程文件中体现出来。这些文件包括：图纸、技术标准、P&ID图和设备清单。系统边界划分将对识别系统影响性变更提供支持。系统边界：通过图纸，科学合理的定义一个系统包含什么，不包含什么。例如纯化水使用点，隔膜阀之后的组件不属于PW分配系统。设备确认与风险评估19a系统直接影响性评估设备确认与风险评估序号直接影响性评估问题结果1系统是否与产品（原辅料、溶剂、加工材料）或工艺流直接接触吗？是□否□2该系统是否为产品提供某种辅料、系统是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂？是□否□3系统对产品质量有直接影响（如系统的清洁、消毒、灭菌或系统用于维护某一有洁净级别要求的环境）吗？是□否□4系统用于保持产品状态吗？系统是否用于储存和保持中间产品、成品或产品样品的状态？是□否□5系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？系统是否用于生产或评估，以支持产品的处置和药政报批？是□否□6系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行独立确认的系统？是□否□7系统是否用于重要环境条件的控制、监测和报警？是□否□20a系统直接影响性评估设备确认与风险评估对任何一个系统/设备，如果7个问题答案均是“否”，请继续回答间接影响评估的3个问题。对任何一个系统/设备，3个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统/设备归类为间接影响系统。对任何一个系统/设备，如果3个问题答案均是“否”，就将该系统/设备归类为无影响系统。序号间接影响性评估问题结果1系统是否为某一直接影响系统提供公用设施和某功能？是□否□2系统是否对某一直接影响系统的性能有影响？是□否□3除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告）？是□否□21a组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估组件关键性评估系指通过对直接影响系统的组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度。通过评估，将组件归类为关键和非关键两种。关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响。非关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有间接影响或没有影响。22a组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估根据罗列的功能和组件对产品的影响来评估其GMP关键程度。功能和组件的GMP影响评估以产品的5个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）。对于毎一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设备、组件或仪表都归类为关键和非关键两种。23a组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估在进行组件关键性评估时，请根据组件关键性评估表中关键组件影响评估的7个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，7个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统/设备归类为关键组件，否则归类为非关键组件。关键组件应进行调试和确认，非关键组件只需进行调试。24a组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估序号关键组件关键性评估问题结果1组件是否用于证明符合所注册的工艺的规定？是□否□2功能/组件是否用于控制一个关键工艺参数？是□否□3功能/组件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接的影响？是□否□4功能/组件获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分？是□否□5组件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？是□否□6功能/组件是否用于获得、维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？是□否□7功能/组件是否用于创建或保持某种系统关键状态？是□否□25a系统及设备验证关键性评估设备确认与风险评估在完成对系统/设备的影响性评估之后，应对直接影响系统和间接影响系统的进行验证关键性评估，验证关键性评估包括三个步骤：——确定关键质量属性（CQA）——确定关键工艺参数（CPP）——对关键工艺参数进行风险评估验证关键性评系指通过对直接影响系统或间接影响系统的关键组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低风险。26a关键质量属性（CQA）的确定设备确认与风险评估关键质量属性（CQA）系指为了保证产品质量、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、生物性质或特性。在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性评估表中关键性评估的3个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，3个问题中问题1与问题2的答案是“是”，问题3的答案是“否”,就将该质量属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键质量属性需要进行验证。27a关键质量属性（CQA）的确定设备确认与风险评估序号关键质量属性评估问题结果1若系统/设备组件控制失效是否会影响到某类质量属性？该质量属性是什么？是□否□2该组件能否将组件控制失效发生的显著危害的可能性消除或降至可接受水平吗？是□否□3后一步骤组件能消除已辨明的危害，或将发生危害的可能性降低到可以接受的水平吗？是□否□28a关键工艺参数（CPP）的确定设备确认与风险评估关键工艺参数（CPP）系指发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。针对系统/设备的过程图以及组件的关键质量属性列出列出工艺参数，确定关键工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。在确定关键工艺参数时，请根据关键工艺参数评估表中关键性评估的6个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，6个问题中只要有一个问题答案是“是”，就将该工艺参数确定为关键工艺参数，否则，应确定为一般工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。29a关键工艺参数（CPP）的确定设备确认与风险评估序号关键工艺参数评估问题结果1参数是否用于影响或控制生产环境？是□否□2参数是否被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？是□否□3参数是否用于保持产品状态，例如产品质量？是□否□4参数是否影响产品生产过程中的工艺控制？是□否□5参数是否提供用于判定产品放行的数据？是□否□6参数是否影响清洁或灭菌效果？是□否□30a关键工艺参数（CPP）的确定设备确认与风险评估关键工艺参数的风险评估按下列步骤，依据药品质量风险标准管理规程进行。具体步骤如下：——输入关键参数故障事件；——描述事件造成的最差影响及当前的控制措施；——通过选项确定严重性、可能性和可检测性；——计算风险优先等级；——判定风险是否可以接受；——不可接受的风险的控制措施；——剩余风险的评估。31a系统设备确认流程设备确认与风险评估根据系统影响性评估结果，直接影响系统设计和调试应符合GEP，另外，对直接影响系统需要进行确认活动；间接影响系统仅需按照GEP要求设计并调试，不要求做确认；无影响系统仅需按照GEP要求设计并调试。根据组件关键性评估的结果，关键组件需要进行调试和确认，非关键组件仅需进行调试。32a直接影响系统确认V模型设备确认与风险评估间接影响系统确认V模型33aFDS、DDS、DQ设备确认与风险评估功能设计技术说明书（FDS）FDS是对URS和SIA的响应，可以通过OQ进行确认详细设计技术说明书（DDS）DDS是对URS和CCA的响应，可以通过IQ进行确认设计确认（DQ）DQ是确认DI（直接影响）系统和GMP设施的设计是否达到预期目标，在详细设计完成后进行，确保URS得到合理的响应。DQ报告包括：DI系统和GMP生产区的确认情况，用户需求整合到DI系统和GMP生产区设计的书面保证；相关设计文件的审评情况。34a功能说明（FS）设备确认与风险评估功能说明（Functionalspecification,FS)描述了如何来实现用户需求说明中所描述的要求和目标，明确说明了系统预期的实现方式。功能说明通常由供应商来完成，但需要用户审核、批准该文件。功能说明经过批准之后，由用户进行审査是否有与用户需求说明中所述要求有冲突之处，以及是否确实能够实现此类要求。功能说明作为用户和项目执行方在实现及管理本项目方面具有约束力的协议。功能说明在如何满足用户需求说明的前提下，对设备的功能进行记录，主要对设备自身所具备的所有功能进行说明，是有助于用户和供应商熟悉设备功能的文件。35a功能说明（FS）设备确认与风险评估功能说明的作用功能说明将用户需求说明所描述的功能在设备的设计、材料的选用、附件的设计或选用等方面做出详细的描述，是对用户需求说明做出一一对应的策略。功能说明的内容功能说明的内容包括（但不限于）以下内容：①操作模式。②过程状态（所有操作过程阶段/步骤/程序、状态及相互功能转换）。③报警（各类报警系统及类别描述等）。④密码权限。⑤系统数据。⑥其他控制系统所具备的功能等。36a设计说明（DS）设备确认与风险评估设计说明（Designspecification,DS)通常由供应商来完成，并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，但需要用户审核、批准该文件。设计说明需说明如何满足功能说明和用户需求说明的详细的、具体的要求，需要详细和准确。通过设计说明，使用者能够知道设备的正确安装、测试和维护。设计说明的作用：设计说明的主要作用是用详细的技术语言定义如何开发设备，才能够提供需要的功能。37a设计说明（DS）设备确认与风险评估设计说明的内容：为了说明如何来满足功能说明及用户需求说明的详细的、具体的要求，一般设计说明的内容包括机械的、电子的、软件等方面具体描述或选择。对可能产生污染或失效的可能性要进行风险分析和评估。其内容应该包括（但不限于）以下内容：①管道和仪表图和工艺流程图；②控制系统硬件说明；③控制系统软件说明；④工作环境要求；⑤电气工艺要求；⑥输入输出说明；⑦系统数据说明；⑧程序功能原理等。亦要列出：①部件一览表。包括选型、规格和品牌-管道、阀门、过滤器等。②材料一览表。包括牌号、规格、材料材质、甚至供应商。③结构细部图。搅拌、轴封、出料口、密封件等。当该文件由供应商的标准文件（如说明书）组成时，通常该文件同设计确认相结合。对一些简单的设备或已经详细了解设计方案的设备，功能说明可以和设计说明合并成一个文件即功能设计说明(Functionaldesignspecification,FDS)文件。38a设计确认（DQ）设备确认与风险评估设计确认是通过有文件记录的方式证明所提出的厂房、系统和设备设计适用于其预期用途和GMP的要求，用科学的理论和实际的数据证明设计结果满足用户需求说明。完善的设计确认是保证用户需求以及设备正常发挥功效的基础。经过批准的设计确认报告是后续确认活动（如安装确认、运行确认、性能确认）的基础。设计确认是一项可以有效规避风险的工作。其能够在项目早期揭示设计存在的问题，可以及时采取必要的补救措施，避免工期延误和费用透支。设计中存在的问题在早期发现有利于后续确认工作的顺利进行。39a设计确认（DQ）设备确认与风险评估设计确认主要是对设备/系统选型和技术规格、技术参数和图纸等文件的适用性进行审査，通过审査确认设备/系统用户需求说明中的各项内容得以实施；并考察设备/系统是否适合该产品的生产工艺、校准、维修保养、清洗等方面的要求，同时设计确认也将提供有用的信息以及必须的建议，以利于设备/系统的制造、安装和验证。进行设计确认工作需注意以下两点：①可釆用表格的方式与用户需求说明和技术规格说明进行比对。②将需求条款与设计条款逐条进行比对，并将对比的结果进行记录。40a工厂验收测试（FAT）设备确认与风险评估设备依据设计完成生产建造，发货前在客户见证下，由供应商在设备制造场地对待交付的设备进行工厂验收测试，该测试旨在保证设备已经严格按照要求完成了组装调试。工厂验收测试将由设备制造商检査并测试每个设备/系统的文件、安装和功能的正确性，以在不能满足技术说明要求时可以更快、更有效地进行补救，并避免到用户现场之后才发现问题而延迟工期。41a工厂验收测试（FAT）设备确认与风险评估工厂验收测试由设备的制造方、设备使用方或其委托有资质的第三方的见证下进行，完成测试后签字确认，各项指标符合客户验收要求，可以安排交货。工厂验收测试可能包括安装确认、运行确认所包含的一些测试内容。任何不受运输或安装所影响的测试内容，如果其得到合适的执行、复核和记录，在以后的确认中可以不需重复进行。42a现场验收测试（SAT）设备确认与风险评估当设备到达设备的使用场所后，就要进行现场验收测试工作。现场验收测试工作是为了促进调试工作并进一步提高验证成功的可能性，其可以与现场调试一起进行。与工厂验收测试相似的是，现场验收测试的目的也是为了保证设备已经按要求完成了组装和调试，所以有些测试项目与工厂验收测试相同。所不同的是，工厂验收测试是由设备的制造商在制造工厂测试，而现场验收测试是由设备的使用方在设备的使用场所进行的测试，所以更偏向于一些在设备的制造工厂无法进行的测试。43a现场验收测试（SAT）设备确认与风险评估现场验收测试将由供应商在设备/系统到使用现场后进行检查以保证其文件、安装和功能的正确性，并由用户指定的人员进行见证。现场验收测试包含静态的和动态的测试活动。测试活动在现场由供应商在移交设备给使用方之前进行。每一项现场验收测试工作将用文件记录下来。现场验收测试方案将由设备/系统供应商进行编写，并在测试开始之前由用户审核、批准。由现场验收测试结果中所选出的符合GMP文件要求的数据可以用于支持设备/系统验证，在进行验证时,不需要重复测试。44a安装确认（IQ）设备确认与风险评估安装确认（IQ）IQ是系统（设施、公用系统、设备）安装或改造后所进行的书面确认，确认其符合已批准的设计和企业的预期需求，并完成对操作、清洁、维护SOP的草拟。安装确认至少包括以下内容：a.先决条件。b.人员确认。c.文件确认。d.培训确认。c.图纸确认。f.部件确认。g.材质材料确认。h.表面处理确认。1.仪器仪表校准确认。J.公用设施连接确认。IQ报告包括：对采购标准中关键特性和要求的确认，其中包括材质、与竣工图的比对，确认是否正确安装和布局；校准结果、数据分析结果，以及概述和建议。45a运行确认（OQ）设备确认与风险评估运行确认（OQ）OQ是系统（设施、公用系统、设备）安装或改造，并按预定的操作范围进行运转后所进行的书面确认。OQ应对关键参数进行定义，并说明可接受的标准，从而确认在整个推荐范围内符合运行要求。运行确认包含但不仅限于以下内容：a.先决条件。b.人员确认。c.SOP确认。d.培训确认。e.仪器仪表校准确认。f.功能测试。设备的功能测试必须关注影响产品质量的关键参数，测试应证实设备的功能满足预定的运行范围。46a运行确认（OQ）设备确认与风险评估OQ应对常规运行条件的整体范围进行检测，OQ报告包括：所有关键参数的操作范围符合用户需求的确认结果和证明文件；概述、数据分析，以及所有建议；证明具有适当的培训要求、支持性材料以及规程；预防性维护计划；校准和备件要求。OQ的两个关键目标：——确保系统或子系统按照预定的标准工作和执行。——确保操作人员获得相关的培训和经验。47a性能确认（PQ）设备确认与风险评估性能确认（PQ）PQ是确认过程的最后一步，是对系统（设施、公用系统、设备）的书面确认，当系统整合到工艺中，其中包括工艺的输入和输出，确认系统能正常运转，并在批准的工艺方法和产品标准的基础上其性能是否可以重复，PQ过程包括对关键设备运转测数的检测，确认在使用生产物料、配料或产品组成来模拟生产，从而评估系统性能符合可接受标准。可接受标准包括对设备