二甲双胍及生殖2

广东省第二人民医院傅晓英

胰岛素、二甲双胍、优甲乐与生殖内分泌疾病2本讲内容内分泌科生殖妇科产科3郎景和在《Yen&Jaffe生殖内分泌学》中文翻译版的序言生殖内分泌是对人体生理和生殖极微妙的复杂的调节系统涉及生长发育、关乎生殖衰老即有器官缺陷，也有功能障碍从中枢神经系统下丘脑-垂体-性腺到各个靶器官组织相互作用、正负反馈可以协调的淋漓尽致，也可以紊乱的扑朔迷离生殖内分泌学是妇产科学中的内科学，犹如内科学是临床医学之基础一样4中国-4000年前-甲骨文-阉割使猪马牛羊鸡肥胖和温顺-最早的抑制疗法印度-3000年前-宗教文-用睾丸组织作为药物治疗阳萎-最早的替代疗法德国-1849年-格丁根-柏尔陶德（A·A·Berthold）-《睾丸的移植》论文-最早的内分泌学法国-1855年-ClaudBernard-肝c不经管道将糖分泌入血-最早“内分泌”（internalsecretion）词法国-1859年-

C.Bermard-最早创立了“内环境”（internalenvironment）的概念英国-1902年-Starling-盐酸-小肠袢-血管-胰腺分泌-促胰液素（secretin）-最早“激素”（hormone）词20世纪30年代Von.Euler发现精液中的活性物质可以促进子宫收缩（后命名为前列腺素）

多国-1921-1932年-逐渐搞清了“下丘脑-腺垂体-靶腺”轴系关系自然-生物：能量、防御、繁衍、、、机体围绕生存环境变化而进化的调节系统之一（N\M\E)内分泌学的起源来自对生殖相关知识的认识5生殖内分泌相关疾病（女性）发育异常：性早熟、青春发育延迟、Turner综合征、雄激素不敏感综合征、肾上腺性征；月经异常：功血、闭经、月经不规则或稀发、子宫内膜异位症-部分；卵巢功能：卵巢早衰、更年期或绝经后-综合征、盆底功能障碍、生殖泌尿道萎缩性疾病、骨疏；生育障碍：功能性或器质性不孕、PCOS、流产早产相关疾病-甲状腺、辅助生育技术；孕期疾病：妊高征、GDM、某些病理产程相关肿瘤：高催乳素血症、卵巢内分泌肿瘤-颗粒细胞瘤、子宫肌瘤、子宫内膜癌-E、乳腺癌-E前后维度-时间、周期上下维度-反馈、轴系左右维度-协同、泛化数量维度-基础、应激能量与胰岛素、糖蛋白激素内分泌的功能：在整个生命过程中调节分化、生长、发育、代谢、生殖、衰老

内分泌的核心：通过稳定内环境和维护能量平衡-适应外界变化-完成生命过程

胰岛素：几乎以孤军作战的形式维护能量平衡中的储能一方，但在合成代谢方面，生长素、雄激素、雌激素也是促进生长的激素，故能刺激胰岛素分泌、反之亦然糖蛋白激素：在诸多促进耗能的激素中TRH-TSH-T轴最具代表性（分解代谢）一方6糖蛋白激素产生作用-表达Α亚单位基因调控编码Β亚单位基因调控TSH垂体前叶嗜碱细胞甲状腺-滤泡+血流、6p21.1-231p13FSH垂体前叶嗜碱性胞GnRH低频率脉冲卵巢-卵泡生长+颗粒细胞增值+E6p21.1-2311p13LH垂体前叶嗜碱细胞GnRH高频率脉冲卵巢-卵泡膜生长+T-E+黄体细胞+P6p21.1-2319q13HCG胎盘绒毛膜细胞6p21.1-2319q13能量与胰岛素、糖蛋白激素内分泌的功能：在整个生命过程中调节分化、生长、发育、代谢、生殖、衰老

内分泌的核心：通过稳定内环境和维护能量平衡-适应外界变化-完成生命过程

胰岛素：几乎以孤军作战的形式维护能量平衡中的储能一方，但在合成代谢方面，生长素、雄激素、雌激素也是促进生长的激素，故能刺激胰岛素分泌、反之亦然糖蛋白激素：在诸多促进耗能的激素中TRH-TSH-T轴最具代表性（分解代谢）一方肠-胰-脑轴促进食欲：INS\胃GH释放激素…..抑制食欲：PYY\CCK\GLP-1…..GLP-1-TRH-TSHGLP-1-GnRH-FSH/LH7瘦素-脂联素-促进脂解抵抗素-TNF-α-IL-6诱导胰岛素抵抗诱导芳香化酶诱导血管生成温度、昼夜、精神、肥胖→下丘脑-垂体糖蛋白激素-靶腺TRH-TSH-TGnRH-FSH\LH-E\T\P激素泛化作用，TRH-促性腺激素细胞能量胰岛素、胰岛素抵抗与高胰岛素血症合成：

胰腺-胰岛-B细胞-前胰岛素原-胰岛素原-胰岛素+C-P分泌：基础分泌（1u/h、脉冲式、FINS、6imu/mmol/L）、餐前分泌（4-8u/餐、瀑布式、INSRT、峰值、峰时）作用：合成代谢作用（糖、脂、蛋白、离子、PI-3K通路）、促增值作用（MAPK通路、有丝分裂）机制：胰岛素-膜受体-受体底物-信号转导-酶促反应-生物作用（代谢和细胞增殖）失衡：遗传性缺陷（受体前、受体、受体后）、获得性抵抗（获能过剩、释能过少、抵抗激素过剩-应激、熬夜）代偿：高胰岛素血症（肥胖±异位脂肪-脂肪肝±高血压±高血脂±高尿酸±PCOS±结石±ED±AS）胰岛素抵抗酪氨酸蛋白激酶所介导的信号传递途径中涉及到一种重要的蛋白激酶即丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）。MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用AMPK信号通路是调节细胞能量状态的中心环节,被称为“细胞能量调节器”。胰岛素受体家族（IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和催乳素等）酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达关于FPG与FINS用于研究方面的意义解读稳态模型的意义：描述群体IR，个体纵向对比、随血糖稳态下降与葡萄糖钳夹结果相关性变差、未考虑年龄体重等影响因素临床研究的局限：混杂因素影响具体指标的指代性、同一指标人群的可比性差、激素指标非线性分布临床研究的意义：在分组合理的前提下用FINS+FPG各种计算胰岛素抵抗、敏感指数或分泌指数可以了解组间差异趋势，但牺牲细节如：

肝脏抵抗？肌肉抵抗？B细胞反应速度和储备状态？糖代谢紊乱程度？HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素）/22.5，正常个体的HOMA-IR指数为1HOMA-ISI=1/（空腹血糖水平×空腹胰岛素水平），要用Ln对数计算HOMA-β=

20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5），以正常个体（怎么确定？）HOMA-β指数为100%组别人数

年龄BMI

FPGFINSGDRHOMA-IRISIHOMA-BNYkg/m2mmol/LMU/Lmg/kg/min%NGTC

2033±12

22±24.7±0.412.7±2.913.39±2.522.650.017211.67OB4440±1131±45.1±0.622.2±9.78.11±2.105.030.0088277.50FR1051±1024±15.4±1.213.9±6.211.23±1.733.330.0133146.30IGT

18

56±1026±25.7±0.7

19.7±7.18.24±1.944.990.0089179.09T2DM5053±924±3

8.3±2.912.7±6.07.49±1.974.680.009490.71蒲素余叶蓉四川大学华西医院内分泌科教育部博士点基金资助课题，课题编号20020610087纳入142名志愿者?（血压正常？血脂正常？）肥胖多？年龄之差还是体重之差？H​O​M​A​-​I​R​、​I​A​I​与​正​常​血​糖​高​胰​岛​素​钳​夹试验相关性分析关于OGTT与INSRT用于临床检验的意义解读关联血糖：NGT前提下的短平快，当IFG、IGT、IFG+IGT、DM

关联年龄：少年、青少年、青年、中年、老年关联体质：偏瘦、适中、偏胖、肥胖其他因素：糖水浓度、喝水速度、运动与否、检验方法及其单位表达(FPG-mmol/L、FINS-mIU/L）脱离血糖分析胰岛素，抵抗-判定为B细胞功能亢进、缺乏（代偿不足）-判定为分泌正常03060120180AUCHOMA-IRHOMA-βOGTT5.248.599.739.014.1332.022.12104.59INSRT9.138.246.1106.723.8207.45女、40岁、BMI-30、BP-130/90、颈部轻度黑棘皮、月经稀发、不孕、家族史（—）IGT、B细胞对葡萄糖响应速度差-胰岛素释放延迟（峰时晚）、储备功能下降-血糖曲线下面积↑而胰岛素曲线下面积↓OGTTINSRT空腹肝输出G的稳态基础胰岛素分泌-体重峰时30分、延迟-血糖稳态降低程度30-60分、延迟-B细胞对葡萄糖响应速度1h2h反应肝脏摄取G时间反应肌肉摄取G时间轻度延迟、明显延迟峰值↑<2mmol/L、增高-血糖稳态降低空腹的5-10倍、增高-胰岛B细胞最大储备量

曲线下面积失稳态的程度代偿能力医生观念在一例甲状腺疾病就诊过程的变化-体重、月经、血脂随甲功变迁年月FT4TSHTGABTPOTRABTCTGLDLHDLFBG治疗2011742.250.00081.8108.4赛治817.790.001体重1033.530.00098.514.22012818.190.0093.432.931.051.412.934.181147.660.0152.570.711.251.127.12013129.30.009体重1068.610.00952.414.32.980.731.341.204.8碘1311152.530.000月经生殖科201435.4855.814.912.222.671.555.15优甲乐616.53.64体重3.131.171.511.04女、14岁-17岁、目前BMI24.5、甲功正常体重就增加患者及其家属强烈要求碘131治疗甲亢期间月经尚可、碘131后月经稀发，体重增加10Kg关于OGTT与INSRT的个人解读13糖蛋白激素子宫内膜癌

PCOS患者发生内膜癌的可能性是正常年轻妇女的4倍。40岁以下年轻子宫内膜癌患者中有19%-25%患有PCOS。医学：生长发育营养生殖（发生好转均慢、症状不特定易误诊）、调节适应外界变化（能量昼夜环境）、上游疾病

临床：功能诊断（激素水平节律刺激抑制、其他常规）、定位诊断（其他常规）、病因诊断急救：酮症-酸中毒-昏迷、低血糖、甲亢危象、垂体危象患教：饮食、运动、阳光、昼夜、碘盐、监测、规律用药、定期复诊沟通：病人及家属重视度不高（无症状）、期望值较高（治愈）、抽血频度、诊断程序、依从性差151617第一次就诊、妇科、月经稀发、性激素6项、甲功+抗体、常规妇科项目第二次就诊、内分泌科、桥本氏病合并亚临床加减（标准?）、OGTT+InsRT第三次就诊、内分泌科、优甲乐、格化止、罗格列酮启示：OGTTMmol/LINSRTUiu/ml0’5.249.1030’8.5938.260’9.7346.1120’9.01106.7180’4.1323.8胰岛素：雅培1000性激素：西门子ADVIA甲功：罗氏1601生化：日立生化7170FSH(IU/L)LH(IU/L)PRL(ng/ml)E(ng/L)P(μg/dl)T(ng/dl)性激素5.358.7114.6272.440.9128.73参考值2.5-10.21.9-12.52.8-29.219.5-1440.15-1.414-76TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(Uiu/ml)TGAB(U/ml)TPO(U/ml)甲功2.2486.094.7913.135.99571.5388.8参考值1.3-3.166-1813.5-6.511-230.35-5.50-1150-3418第一次就诊、妇科、月经稀发、性激素6项、甲功+抗体、常规妇科项目第二次就诊、内分泌科、桥本氏病合并亚临床加减（标准?）、OGTT+InsRT第三次就诊、内分泌科、启示：OGTTMmol/LINSRTUiu/ml

0’5.249.1030’8.5938.260’9.7346.1120’9.01106.7180’4.1323.8胰岛素：雅培1000性激素：西门子ADVIA甲功：罗氏1601生化：日立生化7170女性体内睾酮50%由外周雄烯二酮转化而来，肾上腺皮质分泌的约25%，仅25%来自卵巢。女性雄烯二酮的50%来自卵巢、50%来自肾上腺FSH(IU/L)LH(IU/L)PRL(ng/ml)E(ng/L)P(μg/dl)T(ng/dl)性激素5.358.7114.6272.440.9128.73参考值2.5-10.21.9-12.52.8-29.219.5-1440.15-1.414-76TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(Uiu/ml)TGAB(U/ml)TPO(U/ml)甲功2.2486.094.7913.135.99571.5388.8参考值1.3-3.166-1813.5-6.511-230.35-5.50-1150-3419小结陈超香、多囊卵巢综合症、慢性甲状腺炎、IGT+IR、母亲GD、父亲DM优甲乐25、格化止0.5tid罗格列酮4mgqd问题：0’30’60’120’180’OGTTMmol/LINSRTUiu/mlFSH(IU/L)LH(IU/L)PRL(ng/ml)E(ng/L)P(μg/dl)T(ng/dl)性激素3.2519.1825.1144.360.8645.17参考值2.5-10.21.9-12.52.8-29.219.5-1440.15-1.414-76TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)T