肾癌靶向治疗研究进展07-2-7教程文件

肾癌靶向治疗研究进展07-2-7晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法

过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用肾癌靶向治疗的合理性RCC:VHL在疾病进展中的作用EGFPDGFVEGF周皮细胞内皮细胞肿瘤细胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1VHLHIF-1HIF-1HIF-1RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌功能旁分泌功能自分泌功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt肾癌靶向治疗药物一览药物分类/药物作用靶点药物分类/药物作用靶点EGFR抑制剂：多靶点药物小分子TKI抑制剂*sorafenib,Nexavar®Raf,VEGFR-2,FLT3,KITgefitinib,Iressa®EGFR*sunitinib,SutanVEGFR,PDGFR,FLT3,KITerlotinib,Tarceva™EGFRmTORinhibitorapatinibEGRR/HER2CCI-779,TemsirolimusmTOR单克隆抗体RADOO1mTORCetuximab,Erbitux™EGFRAnti-G-250inhibitor

ABX-EGFEGFWX-G250(monAb),Rencarex®G250抗原血管生成抑制剂MEKinhibitorBevacizumab,Avastin™VEGFCI-1040MEKPTK787VEGF1,2,3AZD6244MEKVEGFtrapVEGF-ARAF-1inhibitorISIS-5132RAF-1WilhelmS,etal.

CancerRes.2004;64:7099–109;MendelDBetal.ClinCancerRes.2003;9:327-37;

InaiT,etal.AmJPathol.2004;165:35-52;抗血管生成主要靶标抗细胞增殖主要靶标几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin®多吉美Sutent®Tarceva®AG-013736CCI-779KimKJ,etal.Nature.1993;362:841-4;PolackVA,etal.JPharmacolExpTher.1999;291:739-748;

LicunW,etal.CancerRes.2005;65:2825-31多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用内容提要多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制剂Bevacizumab索拉非尼1994年合成2000年开始临床试验2005年获FDA批准治疗晚期肾癌索拉非尼多激酶丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶多靶点

C-Raf(Raf-1)、B-Raf、VEGFR、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT等多重作用机制抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成RAS内皮细胞或周皮细胞增殖转移血管生成:微血管形成PDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-b副分泌刺激分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌循环细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAF多吉美WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼抗肿瘤作用机制

靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成索拉非尼临床前研究在体外可抑制Raf-1、B-Raf和受体酪氨酸激酶（VEGFR-2、PDGFR-β和VEFGR-3等）活性索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶IC50半抑制浓度索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶IC50半抑制浓度索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活，体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低索拉非尼临床前研究在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等.抑制肿瘤生长抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成索拉非尼

抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径对人结肠癌细胞株（HT-29）异体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组肿瘤生长受到抑制（A图）ERK磷酸化的比例降低，即Raf/MEK/ERK信号途径活性受抑制（B图）肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图）(HT-29humancolontumor)索拉非尼

在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60mg/kg和90mg/kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞索拉非尼

在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管总面积显著低于未用药者，提示血管生长受到抑制索拉非尼

在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性索拉非尼I期临床研究单药I期临床研究联合用药的I期临床研究索拉非尼I期临床研究药代动力学特点平均相对生物利用度为:38-49%消除半衰期为:25-48小时代谢:主要在肝脏代谢,氧化和糖脂化作用年龄和性别差异不显著索拉非尼I期临床研究结论Bid比Qd的血药浓度好剂量≥400mgBid，可出现临床效果RCC病人至少72.2%病情稳定药动学数据与毒理研究数据显示400mgBid是安全的最适当剂量，耐受良好超过400mgBid,AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加600mgBid，出现皮肤毒性800mgBid，出现腹泻持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异400mgBid为2期、3期临床研究的剂量PhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagentsSorafenibalsodemonstratedfavourabletolerabilityandpromisingpreliminaryantitumouractivityinPhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents,includingoxaliplatin,5-fluorouracilandleucovorin,paclitaxel/carboplatin,gemcitabine,doxorubicin,taxotere,CPT-11anddacarbazine(DTIC).Inthesetrials,theadditionofsorafenibdidnotsignificantlyincreasethetoxicityofthechemotherapeuticagent.Sorafenibalsodidnotincreasethetoxicityofinterferonwhenco-administeredwiththiscytokine.索拉非尼治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床研究（RDT）收入202例确诊为转移性RCC*，12周入组期内口服索拉非尼400mgbid，入组结束后，评估治疗效果：病情稳定（SD）者（肿瘤缩小或生长<25%）随机分配到索拉非尼组（n=32）或安慰剂组（n=33）肿瘤缩小≥25%者(n=73)继续服用索拉非尼（揭盲）疾病进展者（PD）(肿瘤生长≥25%)退出试验每6周进行一次肿瘤应答的评价，观察终点PFS*RatainMJetalJClinOncol2006;24(16)0.000.250.500.751.00无疾病进展患者比例*0100200300400500随机分组后的天数索拉非尼(n=32)安慰剂(n=33)监察检查点随机分组后PFS中期安慰剂=6周索拉非尼

=24周P=0.0087-84为期12周的入组期RDT：索拉非尼vs安慰剂

索拉非尼明显改善无疾病进展生存期RatainMJetal.Paperpresentedat:ASCO;May13-17,2005;

Orlando,FL.Abstract4544.

RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32)

5(15.6)无法评价3(9.4)肿瘤进展10(31.3)肿瘤稳定8(25.0)较少缓解6(18.8)部分缓解研究者评价，n(%)最佳应答疾病控制率=75%020406080100120随机分组后的时间（周）00.250.500.751.00中位PFS=40周

RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32)

无进展生存期全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周

最大的晚期RCC随机、对照、Ⅲ期临床试验(TARGET)：主要目的比较索拉非尼治疗组和安慰剂组的总体生存期评价无进展生存期（PFS）：在单组观察到大约363名患者疾病进展后进行无进展生存期评价次要目的评价最佳总体疗效（依据RECIST标准）评价患者健康相关的生活质量（HRQoL）和症状改变TARGETs：试验设计索拉非尼

400mgbid安慰剂主要终点生存时间PFS(1:1)

随机分组N=903分层因素Motzer评分研究国家入选标准组织学/细胞学确认无法切除/或已转移过去的8个月里有一次全身治疗失败ECOG体力状态为0或1器官功能良好病灶可测量无脑转移Motzer预后高风险组除外TARGETs：数据分析中期分析数据截至时间2005-1-28PFS分析修改试验设计，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受索拉非尼治疗交叉后6个月数据分析数据截至时间2005-11-30OS分析（ITT人群）Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.06054484236302418126随机分组后时间（周）无疾病进展患者比例00.250.500.751.00索拉非尼安慰剂监察观察点中位PFS索拉非尼

=24周安慰剂=12周危害比(S/P)=0.44p-值<0.000001TARGETs:

索拉非尼组无疾病进展生存期显著延长达一倍**独立评估，数据截至日期2005-1-28DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.随机分组后时间（月）0410202681214161800.250.500.751.00生存患者比例*安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)监察观察点中位总体生存期索拉非尼

=未出现安慰剂=14.7月危害比(N/P)=0.72p=0.018†*根据试验设计出现220个事件时进行的中期分析，数据截止日期2005-5-31

†中期分析时所用的显著性差异阈值为p<0.0005DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs（交叉前）:

索拉非尼组总体生存期改善39%*TARGETs：

无进展生存期收益存在于所有索拉非尼治疗亚组危害比美国波兰法国00.51.01.5人员招募居前几位的国家支持索拉非尼治疗支持安慰剂治疗确诊后<1.5年基线时无肝转移基线时无肺转移之前没使用过白介素-2/干扰素

中等Motzer评分低Motzer评分年龄65岁的年龄<65岁的之前使用过白介素-2/干扰素基线时有肺转移基线时有肝转移确诊后>1.5年TARGETs：

索拉非尼治疗组患者疾病控制达84%DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.38(8%)18(4%)脱落167(37%)56(12%)疾病进展239(53%)333(74%)疾病稳定8(2%)43(10%)部分缓解0(0%)1(<1%)完全缓解安慰剂组

(n=452)索拉非尼组(n=451)最佳疗效

(RECIST标准)TARGETs：最大肿瘤缩小评估

索拉非尼治疗组76%患者出现肿瘤缩小**Independentlyassessedmeasurementsavailablefor574patients(January28,2005datacut-off)050100150-50-100-150PercentagechangefrombaselinePlacebo25%*InvestigatorassessedmeasurementsSorafenib76%*研究者评价;患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入嘱DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs：

索拉非尼改善QOL索拉非尼治疗组患者症状和QOL获得更全面的改善减少咳嗽减少气喘减少发热提高享受生活的能力减少对疾病的担忧不存在下列情况

影响精力

感觉疲劳影响睡眠质量出现疼痛或体重变化Adaptedfrom:GondekKetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.索拉非尼在延长PFS同时，也维持了患者的QOLAdaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GATARGETs：

交叉对总体生存期影响交叉后6个月进行总体生存时间评价数据起始日期：2005-11-30452名安慰剂组中的患者有216名进行了交叉试验367例死亡（低危组122例，中危组245例）索拉非尼组171例安慰剂组196例*At367events,Nov.30,2005

**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0094随机分组后时间(月)051025152000.250.500.751.00生存患者比例中位OS安慰剂=15.9月索拉非尼=19.3月危害比=0.77(95%CI:0.63,0.95)p-值=0.015**Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.TARGETs（交叉后6个月）：

索拉非尼组总体生存期改善30%TARGETs结论1中期分析结果显示：根据RECIST标准（经研究者评价）索拉非尼治疗组中84%患者可到达病情稳定或更好与安慰剂相比（12周），索拉非尼可以显著延长晚期RCC患者的无进展生存期（24周）达一倍索拉非尼治疗组的无进展生存期收益存在于所有亚组与安慰剂相比，索拉非尼组的患者生存期改善39%TARGETs结论2交叉试验阶段，接近50%安慰剂组患者交叉进入索拉非尼组交叉后6个月，索拉非尼治疗组仍持续存在总体生存受益与安慰剂相比，生存期改善仍达30%交叉后安慰剂组也获得与索拉非尼作用相一致的中位总体生存期改善交叉接受索拉非尼治疗的患者可出现肿瘤缩小TARGETs结论3与安慰剂相比，接受索拉非尼治疗的患者总体症状并未恶化，并且在呼吸功能和生活质量相关的一些单项指标上得到改善索拉非尼安全、耐受性良好，不良反应可控，支持长期服用和与其它药物联合使用多吉美®

治疗晚期RCC全球注册现状美国：2005-12-20（FDA批准）瑞士：2006-3-6墨西哥：2006-4-6智利：2006-5-6巴西：2006-6-6韩国：2006-6-27欧盟：2006-7-19（EMEA批准）索拉非尼

治疗晚期RCC与IFN-α的比较性研究：主要目的评价索拉非尼和IFN-α治疗晚期肾癌的PFS差异次要目的评价随机分组期间的疾病控制率（DCR）评价患者反应的疾病相关症状改变/改善和治疗满意度（QoL评价）确定出现疾病进展后药量递增为600mgbid或者由IFN-α转为索拉非尼治疗患者的PFS、DCR以及治疗反应索拉非尼

治疗晚期RCC与IFN-α的比较性研究：该研究目前仍然在进行中随机、对照、非盲、多中心II期试验随机分组：1:1根据MSKCC风险分层(N=189)索拉非尼600mgpobid索拉非尼

400mgpobid疾病进展合格标准证实肿瘤不能切除和/或已转移组织学亚型为透明细胞癌可测量病灶之前没有接受过全身治疗ECOG（美国东部肿瘤学协作组）体力状态评分为0或1器官功能良好没有症状性脑转移所有MSKCC危险组索拉非尼

400mgpobid(n=97)IFN-α

9MIUx3wkly(n=92)入选标准组织学/细胞学确定为晚期肾细胞癌患者(RCC)接受并耐受多吉美400mgbid有资料证明使用多吉美治疗，疾病进展>18岁的男性或女性ECOG体力状态为0～21°终点:PFS2°终点:疾病控制率(DCR),客观有效率（ORR）,OS,安全性-干扰素或吉西他滨随机分组(N=260)-干扰素或吉西他滨+多吉美Dataonfile.BayerHealthCare.多吉美治疗晚期RCC:

作为二线治疗药物的IV期临床试验

索拉非尼术后辅助治疗预防复发辅助治疗是对于具有高复发风险的局部晚期原发肿瘤手术切除患者的全身治疗索拉非尼具有良好的安全性，支持辅助治疗长期使用与美国及欧洲伙伴合作进行的III期临床试验已启动或正在策划作为高风险、局部晚期RCC患者的辅助治疗药物两个项目均于2006年启动，试验周期为6-8年索拉非尼术后辅助治疗:

美国(ECOG,USNCI）III期临床试验设计A组:(舒尼替尼)用安慰剂顶替多吉美，400mg(2片)

pobid6周，共计9轮†;然后服用

舒尼替尼50mg(4粒胶囊)

poqd4周，休息2周，共计9轮†随机分组(N=1332)分层

TNM肿瘤分期中高风险非常高风险组织学亚型透明细胞非透明细胞

(肾集合管癌的和髓样瘤除外)

ECOG体力状态01

手术腹腔镜开放性肾切除术B组:(多吉美)多吉美400mg(2片)

pobid6周，共9轮†;然后

用安慰剂顶替舒尼替尼50mg(4粒胶囊)

poqd4周，休息2周，共计9轮†C组:(安慰剂)用安慰剂顶替多吉美400mg(2片)

pobid6周，共计9轮†;然后

用安慰剂顶替舒尼替尼50mg(4料胶囊)

poqd4周，休息2周，共计9轮†预注册1°

终点:无疾病生存期(DFS)ECOG=美国东部肿瘤协作组NCI=美国国立肿瘤研究所(该研究已于今年启动索拉非尼术后辅助治疗:

欧洲(MRC,EORTC)III期临床试验设计1º

终点:无疾病生存期2º

终点:RCC生存时间、毒性、QOL和生物标计(1.5:1.5:1)随机分组(N=1656)风险为高或中度的已切除的RCC患者肾切除预注册安慰剂3年(n=414)索拉非尼1年安慰剂2年(n=621)索拉非尼3年(n=621)MRC=英国医学研究理事会EORTC=欧洲癌症研究与治疗协会该研究已于今年启动内容提要多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制剂BevacizumabSunitinib二线治疗晚期肾细胞癌两个II期临床试验单组，不设对照样本量相对较小二线治疗获得较高的ORR和较好的PFSRJMotzer,etal.JAMA,2006,295(21):2516RJMotzer,etal.JCO,2006,24(1):16试验1+2的疗效（RECEIST标准）Trial1(n=63)Trial2(n=106)CR0(0)1(1%)PR25(40%)36(34%)SD17(27%)24%23%)ORR25(40%)*36(34%)#PFS(mon)8.78.3OS(mon)16.4Notreached结论：sunitinib对免疫治疗失败的晚期RCC患者有较高的有效率和较好的无进展生存*由研究者评价#由独立的疗效评价委员会评价sunitinibmalatevsIFN-α

一线治疗晚期肾细胞癌：III期随机对照试验Sunitinib50mg/d,for4weeks,2weeksoff主要终点：无疾病进展期PFS次要终点：总体疗效ORR生存期OS不良反应未治疗的晚期RCCN=750IFNα900MIU,3times/week全球100个中心参加sunitinibmalatevsIFN-α

一线治疗晚期肾细胞癌：无进展生存（PFS）SunitinibMedian:11months(95%CI:10-12)IFN-Median:5months(95%CI:4-6)HazardRatio=0.415(95%CI:0.320-0.539)P<0.000001No.atRiskSunitinib: 235

90

32

2No.atRiskIFN-: 152

42

18

0Time(months)Progressionfreesurvivalprobability0123456789101112131401.0IndependentCentralReview Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.012345678910111213141516Time(months)01.0OverallsurvivalprobabilitySunitinib(n=375)MediannotreachedIFN-(n=375)MediannotreachedHazardRatio=0.6595%CI(0.449-0.942)P=0.0219*No.atRiskSunitinib: 341 190 84 15 1No.atRiskIFN-: 296 162 66 10 0sunitinibmalatevsIFN-α

一线治疗晚期肾细胞癌：总体生存期OS*TheobservedP-valuedidnotmeetthepre-specifiedlevelofsignificanceforthisinterimanalysis. Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.sunitinibmalatevsIFN-α

一线治疗晚期肾细胞癌：疗效结果结论:sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌的ORR和PFS显著优于IFN-αsunitinibIFN-αp无进展生存期PFS（月）11.56.2<0.000001总体疗效（ORR）(独立中心评估)24.8%4.9%<0.000001总体疗效（ORR）(研究者评估)35.7%8.8%<0.000001因不良反应停药患者比例8%13%R.J.Motzeretal.ProASCO,2006,42:abstrLBA3内容提要多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制剂BevacizumabTemsirolimus：作用机制PI-3KinaseAkt

mTORPTENS6K4EBP1HIF-1,HIF-2过表达PTEN缺失翻译PI-3K/AKT激活cMyc过表达细胞外膜CyclinD1过表达Temsirolimus57生长因子AP23573RAD001EnzataurinmTOR抑制剂mTOR抑制剂(雷泊霉素哺乳动物靶点)Rapamycin(雷泊霉素)Rapamycin的类似物temsirolimus(CCI-779，TEMSR)：雷泊霉素酯化合物RAD001mTOR抑制剂的临床研究－temsirolimusII期临床试验：temsirolimus对免疫治疗失败的晚期肾癌有效*多次治疗失败的晚期肾细胞癌(n=111)ORR:7%,TTP:5.8mons,中位生存时间:15mons最常见的不良反应:皮疹(76%),黏膜炎(70%),疲乏(50%),恶心(43%)最常见的3/4度不良反应:高血压(17%),低磷血症(13%),贫血(9%),高甘油三脂血症(6%)

MBAktins,etal.JCO,2004,22(5):909Temsirolimus(TEMSR)或α-干扰素(IFN)或TEMSR+IFN联合用药一线治疗高风险晚期细胞癌患者3组对照的随机Ⅲ期临床研究GHudes,MCarducci,PTomczak,JDutcher,RFiglin,AKapoor,EStaroslawska,TO’Toole,SKong,andLMoore2006ASCOPresentation全球ARCC研究TEMSR和IFN治疗晚期RCC的Ⅲ期临床研究626例低风险特征的晚期转移性RCC209所中心(26个国家)

分层:地理位置:WEU+AU+CA(22%)US(30%)EEU+其他(48%)肾切除术:是(67%)否(33%)全球ARCC研究随机分组IFN:增加至18MU

SCTIWTEMSR:25mgIVQWTEMSR:15mgIVQW+IFN:6MUTIWn=207n=209n=210高风险特征入选标准：

至少具备下列3条高风险标准:LDH>1.5倍正常水平上限血红蛋白<正常水平下线校正钙>10mg/dL从诊断至首次治疗的时间<1年Karnofsky体力状态60-70转移灶位于多种器官全球ARCC研究各治疗组疾病无进展生存期3组:IFN+TEMSR疾病无进展生存概率2组:TEMSR1组:IFN参数IFN1组TEMSR2组TEMSR+IFN3组n207209210中位PFS,月1.