癌痛药物的合理选择及不良反应处理

癌痛药物的合理选择及不良反应处理人类对疼痛治疗观念转变1.刘端祺等.中国药物依赖性杂志疼痛是“天经地义〞的，痛那么给药，不痛那么不给药缓解疼痛是根本人权2，合理使用药物控制癌痛让癌痛患者临床获益，生活质量有了极大的改善1世界各国十分重视癌痛治疗纷纷制定癌痛治疗指南近十年癌痛指南汇总NCCN成人癌痛指南EAPC癌痛治疗指南2007年、2021年、2021年连续更新，指导临床实践2021年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐WHO癌痛与姑息治疗指南自1986年以来已出版8个癌痛治疗相关指南ESMO指南、英国NICE指南等根据癌痛的程度、性质、正在承受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择止痛药物和辅助药物，个体化调整剂量、给药频率，防治不良反响，获得最正确止痛效果(1)非甾体类抗炎药物癌痛治疗的根本药物，具有止痛和抗炎作用，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。(2)阿片类药物：中、重度疼痛治疗的首选药物癌痛药物选择与使用方法非甾体类抗炎药物

常用：布洛芬，双氯芬酸、对乙酰氨基酚，吲哚美辛，塞来昔布不良反响：GI溃疡、GI出血、血小板、肾肝功损伤

日限量：布洛芬2.4/d，对乙酰氨基酚2.0/d,塞来昔布有封顶效应，不良反响与剂量及用药时间相关。需长期止痛治疗，或达日限量时，考虑换用阿片类药；联合用药，那么只增加阿片类药剂量氨酚羟考酮对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg/片

氨酚待因I对乙酰氨基酚500mg+可待因片

氨酚待因II对乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲马多对乙酰氨基酚325mg+曲马多

NSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在非甾体类复方制剂共同特点：1、复方制剂，调整剂量不方便2、每4-6小时给药，夜间影响患者睡眠3、有剂量封顶，不能长期使用4、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用NCCN指南〔PAIN-K〕指出：对复方制剂使用需非常小心考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体冲动剂类药物

常用短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等长期维持用阿片类止痛药时，首选口服给药途径——口服是癌痛治疗的最正确选择——口服的患者尽量选择口服——平安、方便、经济、患者依从性好癌痛治疗药物—阿片类药物

强阿片类药物可全程应用轻度疼痛:如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛:起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；

阿片类药物定位1：

不推荐长期使用即释吗啡NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反响更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准〞，应减少爆发痛给药次数，增加根底用药剂量影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间阿片类药物定位2：

不推荐首选使用芬太尼贴剂芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受〞的情况，对不能口服者可作为首选阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2021fromMHRAandCHM芬太尼贴剂说明书的自我定位

阿片类药物定位2：

芬太尼贴剂不适合滴定，仅被推荐用于阿片类耐受患者且不能口服给药的患者

合理选择阿片类药物美国常用阿片类镇痛药物 不推荐用于癌症的药物

吗啡

羟考酮氢吗啡酮芬太尼×

哌替啶×混合激动-拮抗剂×

安慰剂半衰期短，是镇痛的优选药物NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2021.Availableat::///professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive阿片类药物优势1——止痛作用强阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎只作用于中枢神经系统——大脑和脊髓，能在很大范围和程度上阻断和限制疼痛信号的传递，从而获得强镇痛效果镇痛效果强阿片类药物优势2——无器官毒性阿片类药的中枢性镇痛作用的机制提示，其强镇痛作用并非意味着同时会出现更多不良反响。阿片类药物本身对胃肠、肝、肾器官无毒性作用无器官毒性阿片类药物优势3—镇痛无封顶效应当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，或用阿片类药止痛未到达理想效果时，可通过增加阿片类药物的剂量提高止痛治疗效果，其用药量无最高限制性剂量。让病人了解阿片类药具有无封顶效应的特性，可以解除病人对使用阿片类止痛药的恐惧和担忧，如担忧“过早〞使用阿片类止痛药，会导致今后当肿瘤病情恶化疼痛加重时阿片类药治疗无效，或无强镇痛药可选择等顾虑无封顶效应缓释药物能提供更好的背景止痛癌痛的慢性和持续性,需持续控制疼痛缓释药物能到达更稳定的血药浓度,更好地减低副作用，治疗效果稳定在慢性疼痛和癌痛患者,速释和短效药物仅用于药物滴定或爆发性疼痛羟考酮缓释片治疗中重度癌痛获得多国指南推荐

指南推荐奥羟考酮缓释片用于中重度癌痛治疗癌痛治疗之路—不让不良反响成为阿片类药物选择的牵绊癌痛治疗副作用防治防治“治疗癌痛〞的不良反响治疗癌痛平衡癌痛治疗阿片类药物不良反响鉴别诊断：与引起阿片样不良反响的其它因素进展鉴别注意合并用药的情况注重预防：从小剂量用起，标准剂量滴定方法合并对症药物阿片类药物不良反响常见不良反响便秘恶心、呕吐镇静、嗜睡尿潴留瘙痒罕见不良反响呼吸抑制阿片类药物不良反响便秘临床表现

粪便干硬排便困难排便次数减少便秘最常见不易耐受，全程伴随用阿片类药物同时应给予预防处理提早治疗病因-非药物性因素疾病相关运动减少，肠蠕动减弱；进食减少，液体摄入少，脱水；全身虚弱/截瘫，不能正常排便；饮食习惯改变：低渣饮食；肿瘤侵犯肠道、排便相关神经等；高钙血症、低钾血症；排便习惯，公共场所的为难；病因-药物性因素药物阿片类药物〔90%服用阿片类药物的患者需要使用导泻药〕利尿剂抗毒蕈碱药物三环类抗抑郁药/东莨菪碱衍生物5-羟色胺受体抑制剂恩丹西酮/格拉司琼/托烷司琼生长抑素类似物奥曲肽/兰瑞肽便秘原因—阿片类药物肠蠕动减慢增加水和电解质的吸收所有阿片类药物都有便秘不良反响吗啡芬太尼癌症患者便秘的预防适量饮水多摄入纤维饮食适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9便秘治疗的药物粪便软化剂多库酯钠聚乙二醇乳果糖氢氧化镁山梨醇刺激性泻剂番泻叶石蜡油、蓖麻油其他甘油直肠栓剂中药：50余种麻仁、大黄、芦荟研发新阿片类药物便秘羟考酮：纳络酮5：1本卷须知了解肠道是否通畅；预防为主，治疗为辅；了解治疗便秘药物的作用和副作用；顽固性便秘：直肠、人工；阿片类药物不良反响

恶心、呕吐临床表现:

次数呕吐物呕吐量颜色喷射性？恶心、呕吐-原因胃性：

肿瘤所致胃粘膜糜烂、溃破疼痛：

上腹部中重度疼痛高胀性：

胃内胀力升高、肠梗阻、颅内高压生物化学:

高钙、肾功能衰竭药物性：

阿片类药物、抗生素、铁剂、NSAIDs身心因素：

焦虑、抑郁等恶心、呕吐-机制延髓呕吐中枢中枢外周

恶心、呕吐-治疗原那么

预防为主早期治疗规律用药

恶心、呕吐-治疗对因治疗镇痛药物停用保护胃黏膜加强胃蠕动

颅内高压

肠梗阻止吐治疗中枢性止吐激素

恶心、呕吐

恶心、呕吐治疗药物种类:动力型止吐药物作用于化学感受器触发带的止吐药物解痉性和抗分泌性的止吐药物作用于呕吐中枢的止吐药物广谱止吐药物

恶心、呕吐-治疗〔1〕胃复安+地塞米松+格拉司琼〔2〕针灸阿片类药物不良反响排尿困难

由癌症引起恶性前列腺增大膀胱颈浸润骶骨上神经丛病脊索压迫由治疗引起吗啡脊髓镇痛椎管内神经阻滞抗毒碱类药物与衰弱有关无力站立排尿治疗原那么排除前列腺增生、镇静药应用排除直肠内粪便阻塞非药物处理：流水诱导膀胱训练膀胱区施压会阴部热敷针灸治疗原那么--药物治疗尿缓慢吲哚拉明20mg-40mg(100mg/24小时)氯甲险甲胆碱10-25mg(bid-qid)膀胱痉挛排除尿路感染更换尿管、减少球囊容积膀胱冲洗抗毒碱类药物留置导尿阿片类药物不良反响过度镇静表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现假设病症持续加重，警觉药物过量预防：初次用量不宜过高，标准地进展剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因、激素、哌甲酯阿片类药物不良反响皮肤瘙痒好发各年龄，男性较多处置无特效药物止痒霜抗组胺类药物？阿片类药物剂量调整阿片类药物转换阿片类药物拮抗剂〔小量纳洛酮〕阿片类药物不良反响呼吸抑制临床表现呼吸频率〔<8次/分〕嗜睡瞳孔缩小心率、血压原因阿片类药物使用欠标准，超量，合用镇静药创伤性给药途径全身状况比较弱，伴有肺功能降低濒死期患者处置停用阿片类药物纳洛酮呼吸抑制〔发生于早期过量使用阿片类药物〕：如首选使用芬太尼贴剂或其他药物剂量过大NCCN阿片类药物耐受的定义：FDA将每日至少承受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物到达一周或更长时间视为耐受；使用本卷须知：1、不能首选使用芬太尼贴剂，阿片类药物耐受的患者才能使用，防止初始剂量过大。2、首选口服给药，经过剂量滴定与调整，逐渐增加剂量。呼吸抑制风险需特别关注癌痛治疗二线药物

---芬太尼贴剂癌痛治疗一线药物---羟考酮缓释片

不良反响的特点*1823例患者应用羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛不良反响小，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾〞的发生需更关注非阿片类药物〔如含对乙酰氨基酚类药物〕

器质性损伤不良反响阿片类药物不良反响大多是一过性的，无器质性损伤，如果正确滴定用药剂量，防治药物的不良反响，长期使用阿片类药物对肝脏及肾脏等重要器官无毒性作用相比之下，NSAIDs类药物长期应用可引起胃肠道和肾脏毒性，并且会明显抑制血小板功能。大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性。因此，如果能正确使用，阿片类比NSAIDs更平安化疗期间使用NSAIDs风险高，而阿片类药物相对更平安；使用NSAID时须定期监测肝功能，转氨酶高于正常值上限倍时应停药Meta分析显示：

羟考酮的平安性优于其它阿片类药物Wangetal.Efficacyandtolerabilityofoxycodoneinmoderate-severecancer-relatedpain:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsExpTherMed.2021;4: