执业兽医资格考试免疫学主要组织相容性复合体

第十三章主要组织相容性复合物授课人：王晓通TEL-mail:wangxiaotong999@163.com农学院水产养殖系主要内容概述HLA复合体的基因结构HLA复合体的遗传特点HLA分子结构及其分布HLA分子与抗原肽的相互作用MHC的生物学功能HLA与医学概述MHC(主要组织相容性复合体,majorhistocompatibilitycomplex)是与移植物排斥反应有关的基因复合体，由于人类的MHC分子首先使用血清学方法在白细胞中发现的，因此称为HLA(人类白细胞抗原,HumanLeukocyteAntigen)，也即HLA分子化学本质为一类糖蛋白，与MHC有一定的区别。但因为所有物种中经典的MHCI类和II类基因及其产物的结构和功能都是相同的，所以MHC和HLA两个词有时可以交叉使用。这里要明确的是：MHC分子与HLA分子所代表的概念基本一致，但是MHC应称为HLA基因复合体，以区别MHC与HLA的化学本质上的不同。主要组织相容性复合体(MHC)

(majorhistocompatibilitycomplex)指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain组织相容性抗原（移植抗原）引起排斥反应的抗原主要组织相容性抗原系统(MHS)凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原主要组织相容性复合体（MHC）编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体H-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源第一节

HLA复合体的基因结构位置第6号染色体短臂，约长4000kb基因组成自着丝点起，依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因、Ⅰ类基因一、HLA-Ⅰ类基因位于HLA复合体远离着丝粒端经典(HLAⅠa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C非经典(HLAⅠb)：HLA-E、HLA-F、HLA-GⅠ类基因经典HLA-AHLA-BHLA-C编码分子HLA-A分子HLA-B分子HLA-C分子功能参与内源性抗原递呈和免疫调控非经典HLA-EHLA-FHLA-G编码分子HLA-E分子HLA-F分子HLA-G分子功能参与免疫调控二、HLA-Ⅱ类基因位于HLA复合体近着丝粒端经典：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP抗原加工递呈相关基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DOⅡ类基因经典HLA-DPHLA-DQHLA-DR编码分子HLA-DP分子HLA-DQ分子HLA-DR分子功能参与外源性抗原递呈和免疫调控抗原加工相关基因HLA-DMHLA-DOTAP1TAP2LMP2LMP7编码分子HLA-DMHLA-DO分子TAP1TAP2分子LMP2LMP7分子功能参与抗原加工递呈LMP（lowmolecularweightpeptide）低分子量多肽基因包括LMP2和LMP7两基因，编码产物蛋白酶LMP2和LMP7，参与内源性抗原的加工TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）抗原加工相关转运体基因包括TAP1和TAP2两基因编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运HLA-DM包括HLA-DMA和HLA-DMB编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用HLA-DO包括HLA-DOA和HLA-DOB编码HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用三、HLA-Ⅲ类基因位于HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因之间补体基因C4A、C4B、C2、Bf21-羟化酶基因CYP21A、CYP21B热休克蛋白基因HSP70细胞因子基因TNF、LTA、LTB

SimplifiedmapofHLAcomplexMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQBCAMHCClassICLASSI:HLA-A,HLA-B,HLA-C

CLASSII:HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR453DR1ClassIIICLASSⅢ:C4,C2,B,TNF,HSP70,21-CYEEFGHLA-E,HLA-F,HLA-G

TAP,LMP,HLA-DM,HLA-DO第二节HLA复合体的遗传特点HLA复合体的遗传特点单元型遗传共显性遗传高度多态性连锁不平衡一、单元型遗传（Haplotype)HLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型连锁在一条染色体上的基因组合（之间没有交换）基因型两个同源单元型构成InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren二、共显性遗传（Codominance）两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子。三、高度多态性（Polymorphism）多态性一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物复等位基因共显性表达

ThenumbersofHLAallelescurrentlyofficiallyassignedbytheWHONomenclatureCommitteeforFactorsoftheHLASystemasofAugust2000.

PolymorphisminMHCClassIgenes555291140Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober20031009alleles(657inJuly2000)6215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphisminMHCClassIIgenes3356201062556Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober2003668alleles(492inJuly2000)764688DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1B2-9A1B1NoofpolymorphismsABAB四、连锁不平衡

（Linkagedisequilibrium）指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%第三节HLA分子结构及其分布一、HLA-Ⅰ类分子的结构HLA-A、B、C分子，αβ异二聚体，糖蛋白6号染色体相应Ⅰ类基因编码α链

15染色体相应Ⅰ类基因编码β2微球蛋白α链和β2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为α1，α2，α3三个结构域肽结合区免疫球蛋白样区（α3约含90个氨基酸残基，氨基酸组成十分保守,与IgC区同源,在二级结构上，α3组成Ig样折叠(Igfold)，即七个β折叠股形成两个平面，由二硫键相连，属免疫球蛋白超家族(IGSF)中C1结构。α3结构域是α重链的非多态部分(nonpolymorphic)，通过MHC分子突变分析证实,此区是与CD8分子相互作用的位置）跨膜区胞质区132

-chainof44-47kDaOverallstructureofMHCclassImolecules3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILY2m2-microglobulin,12kDa,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagroove

-chainanchoredtothecellmembrane肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区MHCclassImoleculestructureChainsStructuresb2-micro-globulinPeptidea-chain肽结合区α1和α2组成的抗原肽结合槽螺旋和β片层组成的槽状结构两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽多态性区条状3D构象球状3D构象肽结合区多态性免疫球蛋白样区α3和β2m组成维持Ⅰ类分子构型α3参与和T细胞CD8分子结合跨膜区疏水氨基酸排列成α螺旋跨越脂质双分子层，锚定HLA-Ⅰ类分子胞质区参与跨膜信号的传递二、HLA-Ⅱ类分子的结构HLA-DP、DQ、DR等Ⅱ类分子，αβ异二聚体由Ⅱ类基因编码α链、β链α链、β链以非共价键连接的异二聚体α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含α1、α2，β1、β2两个结构域21-chainof29-32kDa-chainof32-34kDa21OverallstructureofMHCclassIImoleculesaandbchainsanchoredtothecellmembrane2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomains

IgGENESUPERFAMILYPeptideantigeninagroove肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区MHCclassIImoleculestructureCleftismadeofbothaandbchains肽结合区α1、β1组成,抗原肽结合槽螺旋和β片层组成的槽状结构两端开放,容纳10-30aa的抗原肽多态性区条状3D构象球状3D构象MHCclassIMHCclassIICleftgeometryPeptideisheldinthecleftbynon-covalentforcesMHCclassIaccommodatepeptidesof8-11aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof10-30aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide肽结合区多态性1322m2121AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllelicvariantsmaydifferby20aminoacidsClassII(HLA-DR)ClassI免疫球蛋白样区α2、β2组成维持Ⅱ类分子构型β2参与和T细胞CD4分子结合跨膜区锚定HLA-II类分子胞内区参与跨膜信号传递三、HLA分子的分布HLA-Ⅰ类分子（HLA-A、B、C系列）广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-Ⅰ类分子以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳等体液中HLA-Ⅱ类分子（HLA-DP、DQ、DR系列）主要分布于抗原递呈细胞（Mф、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面以可溶性形式分布于体液中第四节

HLA分子与抗原肽的相互作用一、HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础锚定位（anchorsite）抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点锚定残基(anchorresidues)位于锚定位上的氨基酸残基PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptidesElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsSameorsimilarAnchorResiduesconsensusmotif共同基序（consensusmotifs）一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序二、HLA分子与抗原肽相互作用特点相对特异性(relativespecificity)选择性低特异性有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽第五节MHC的生物学功能MHC的生物学功能本质是对免疫应答的遗传调控诱导T细胞成熟—决定功能性T细胞库的形成递呈抗原—启动免疫应答一、诱导T细胞成熟

—决定功能性T细胞库的形成介导T细胞经历阳性选择介导T细胞经历阴性选择——产生MHC限制（T细胞受体（TCR）在识别APC细胞或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的MHC分子类型，此现象即MHC限制性）、自身耐受的多样性T细胞库二、递呈抗原—启动免疫应答HLAⅠ类分子递呈内源性抗原供CD8+T细胞识别HLAⅡ类分子递呈外源性抗原供CD4+T细胞识别MHC限制性（MHCrestriction）T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽MHC对免疫应答的遗传调控Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividual