血糖干预与心血管事件-循证医学的启示322

血糖干预与心血管事件

——循证医学的启示ACCORD(N=10251)血糖干预与心血管收益的重要临床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008PioglitazoneRosiglitazoneDCCT(N=1441)1983首次探讨“控制血糖能否预防糖尿病并发症？特定降糖药，特定血糖目标是否降低大血管并发症？控制血糖可减少1型糖尿病患者微血管并发症目录UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点糖尿病控制和并发症试验（DCCT）

——降糖领域里程碑之一设计:1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，无视网膜、肾脏病变的一级预防队列726例，和病程多达l5年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿的二级预防队列715例）随机分配为传统治疗组和强化治疗组平均随访6.5年

目的：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症的发生和（或）进展的影响HbA1c作为降糖目标——DCCT的发现DCCT:NEnglJMed1993;329:977–86HbA1c(%)0678910111240128165微量白蛋白尿的风险视网膜病变的风险0678910111240128165每1000人×年微血管并发症随HbA1c增加而增加降低HbA1c可减少微血管并发症的发生微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24hNEnglJMed1993;329:977–8600302010246810年微量白蛋白尿视网膜病变00604020246810强化平均HbA1c=9.1%常规平均HbA1c=7.3%39%

76%患病者比例（%）患病者比例（%）**EDIC研究(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。“记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.常规组7.8±1.3强化组7.9±1.3常规组9.1±1.5强化组7.4±1.1DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.

AnyinitialCVevent*Time(years)42%Risk(9%–63%)P=0.0257%Risk(12%–79%)P=0.02CVdeath,nonfatalMI,stroke*52events31events25events11events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520

DCCTendsDCCTendsA1C7.4%vs9.1%*CumulativeincidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC：

强化降糖长期效应－心血管终点改善UKPDS研究——降糖领域里程碑之二目的：①药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微血管的并发症。②各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍)或胰岛素应用是否具有特殊的治疗利弊。方法：血糖控制组强化组常规组血压控制组强化组常规组新诊断2型DMFBG<6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG<15mmol/LHbA1c：7.9%BP<150/80mmHgBP<180/105mmHgUKPDS的遗憾:心肌梗死无显著下降Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.心肌梗死p=0.052102030003691215研究随访时间：年受累患者的比例%3867新诊断的2型糖尿病患者年龄中位数为54平均随访时间：10年以上常规组强化组UKPDS30年随访结果1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲类/胰岛素门诊调查表1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗门诊379常规治疗2,79二甲双胍门诊调查表136二甲双胍平均年龄

62±8死亡率44%(1,852)脱落病例3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.调查表

最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降UKPDS80.NEngJMed2008;359.15%Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-upConventionaltherapyIntensiveglycemiccontrol终点事件：强化血糖控制的“记忆”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2008;359.早期血糖控制带来长久收益DCCT和UKPDS的经验:

强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价UKPDS(2型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组目录UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点ACCORD——强化降糖的探索降压降脂强化SBP<120mmHg标准SBP<140mmHg贝特类安慰剂强化降糖n=5128HbA1c<6.0%1,1781,1931,3831,324标准降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：强化降糖是否能够降低

2型糖尿病并发症的风险计划随访8年降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括：ACEI，利尿药，β-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用ACCORD=ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes2×2析因设计ACCORD研究结果强化组患者所占百分率标准组患者所占百分率一级终点首发非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235）首发非致死性脑梗死3.0（152）2.4（124）心血管死亡2.6（135）1.8（94）二级终点全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均随访3.5年后结果n=10,251TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056ACCORD研究：HbA1c<6.5%带来的风险123456051015全因死亡率：%常规：平均HbA1c=7.5%强化：平均HbA1c=6.4%治疗时间：年强化降糖全因死亡率>常规治疗n=10,251强化组常规组HbA1c水平（中位数）6.4%7.5%药物联合情况（联用3-5种降糖药物）70%45%使用胰岛素情况77%55%口服药与胰岛素联合情况62%18%严重低血糖(需治疗的低血糖事件)10.5%3.5%体重增加(10公斤以上)28%14%ACCORD研究强化与标准组比较NEnglJMed2008;10:1056ADVANCE研究目的：

探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后的影响。方法：

将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。

强化组无明显大血管收益ADVANCE:NEnglJMed2008;358:2560-72.5101520随访时间（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常规控制强化控制累积发生率%p=0.32VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究目的：研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生率的影响。对象：

1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。方法：随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均6年）。VADT：强化降糖没有带来大血管收益1.00.80.6p=0.142468一级终点*生存概率*任何初次发生的心血管复合事件，其中心血管事件包括已就诊的心肌梗死，脑卒中，心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等随访中位数5.6年，最长7.5年n=1791强化常规NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.VADT研究：

心血管事件风险随病程延长显著增高心血管事件风险比糖尿病病程（年）

036912151821241.41.21.00.80.60.4VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系P<0.0001Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39VADT：低血糖是心血管事件的危险因素既往事件年龄肌酐低血糖HDLHbA1cRRP值3.068（1.721，5.470）0.00012.112（1.536，2.905）<.00011.788（1.360，2.351）<.00013.726（1.240，10.366）0.01170.193（0.053，0.700）0.01231.182（1.009，1.386）0.0387心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果0246810对心血管有益对心血管有害Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑美国糖尿病学会（ADA）美国心脏学会（AHA）美国心脏病学会基金会（ACCF）ACCORD,ADVANCE和VADT研究的结果是什么？ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释？强化治疗为何未获得预期心血管收益？研究结果对临床诊治的启示？目录UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点三项研究的基线资料比较ACCORDADVANCEVADT人数10，25111，1401，791平均年龄626660.4糖尿病病程10年8年11.5年合并心血管疾病比例35%32%40%体重指数32.22831.3吸烟比例9.9%8%17%抗血小板药使用率54.5%75.5%48%62%76%93%三项研究的强化降糖试验结果ACCORDADVANCEVADT基线HbA1c中位数（%）8.17.29.4实际HbA1c中位数（%）6.4vs.7.56.3vs.7.06.9vs.8.5主要终点的定义非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡微血管终点与大血管终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要终点HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管终点0.94（0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）强化治疗组vs.常规治疗可能解释严重低血糖（需要药物治疗的低血糖事件）

10.5%vs.3.5%低血糖的发生率更高胰岛素、噻唑烷二酮类应用以及药物联用的情况更加严重70%vs.45%未察觉的各种药物较高剂量时的相互作用体重增加（10公斤以上）

28%vs.14%体重增加更加明显ACCORD研究强化治疗组

死亡率增加的可能解释强化降糖为何未获得预期临床收益？

——与血糖干预时机有关0UKPDS平均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异强化降糖较常规治疗死亡率增加强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低对于已发生心血管并发症的糖尿病患者，降糖治疗只是综合风险管理中的一部分临床试验显示，多重危险因素干预对于预防心血管疾病的价值卒中危险减少56%冠心病减少37%降压舒张压每下降10mmHg全因死亡率降低9%严重心血管事件降低21%LDL-C每下降1mmol/L调脂Lancet，1990，335：765-74.Lancet，2008，371：117-25.UKPDS35,BMJ2000;321:405-12.卒中风险下降12%心梗风险下降14%糖化血红蛋白每降低1%降糖风险下降？？%其他尿酸？同型半胱氨酸？…T2DM患者的血糖管理策略需个体化

应评估患者的危险分层AnnInternMed.2011;154:554-559.制定HbA1c需要考虑多方面因素：包括评估患者高血糖事件并发症的危险和治疗的危险，以及共病、精神状态和经济状况等ADVANCE,ACCORD和VADT研究:

血糖目标值的意义一般来说，HbA1c

适当的目标值为

<7%一些患者应该采用个体化的血糖目标值:HbA1c

目标值低于7%：T2DM病程短、预期寿命长并且不伴有明显心血管疾病的患者，可能能够从中获得更多微血管益处HbA1c

目标值

>7%：具有严重低血糖病史，预期寿命短、T2DM病程长，具有更多微血管和大血管并发症的患者平衡益处和风险：当设立个体化的血糖目标值后应长期维持血糖控制DiabetesCare2009;32:187–192. ADA,AHA和ACC三大学会通过对ADVANCE,ACCORD以及VADT研究结果的审核，提出建议：ADA:美国糖尿病学会AHA:美国心脏学会ACC:美国心脏病学会2013年ADA指南：同样在降糖目标值后列出了补充说明血糖项目目标值A1C<7.0%*餐前毛细血管血浆葡萄糖水平70–130mg/dl*(3.9–7.2mmol/l)餐后毛细血管血浆葡萄糖峰值†<180mg/dl*(10.0mmol/l)*应根据患者具体情况不同选择合适的降糖目标值：糖尿病病程长短无意识低血糖预期年龄/寿命个别患者的自我要求共病情况根据患者具体情况不同，可以选择相对严格或宽松的血糖目标值已知CVD或微血