药物安全性评价-7安全性药理学研究

第九章安全性药理学研究焦月华中药安全性评价方法目录安全性药理学的概念安全性药理学研究在国内外的发展安全性药理学研究实验设计基本原则实验设计的具体要求安全性药理核心组合研究的具体内容1安全性药理学的概念内容：1.是与新药临床适应证相关的药效学研究；2.是与临床治疗适应证无关的药理作用和作用模式的次要药理研究；3.是安全性药理学(SafetyPharmacology)研究。定义：用药理学方法研究药物在治疗剂量与治疗以上剂量范围内，可能会出现的、潜在的、对机体有不良影响的药理作用的药物安全性评价学科.2安全性药理学研究在国内外的发展各国有关新药评价技术都要求把一般药理学研究作为新药临床前药理评价必须完成的项目。瑞典《药品登记规程》中要求:在新药研究讲行中，应作广泛的生物学筛选试验。所得结果与临床应用评价及危险性评价有关。WHO规定:应在机体的主要系统上进行评定，以提示药物其他的作用，不论这种作用是我们希望的，还是不希望的。具体的实验设计则随药物的种类不同而变化。英国《新药产品临床前及临床试验准则》指出:应该在多种哺乳动物身上，研究药物对主要器官系统的药理作用。中枢神经系统试验、自主神经系统功能试验、心血管功能试验、呼吸系统功能试验、胃肠道的分泌与运动功能试验以及肝功能、肾功能、内分泌功能等试验特别是对精神行为、心血管系统和呼吸系统还提出了一些具体指标。2

安全性药理学研究在国内外的发展ICH

：2001年《人用药物安全性药理学研究指南(S7A)》提出研究设计、含量、药物的剂量应符合GLP要求。2002《评价人用药物潜在致心室复极化延迟作用的安全性药理学研究草案(S7B)》阐述了评价药物QT间隔延长的潜在的综合危险评价和非临床安全性评价策略的相关概念。日本:《安全性药理学实验技术指南》按照ICH的要求在GLP的条件下开展安全性药理学研究。

中国:1985年颁布的《新药审批办法》，要求对新药进行一般药理研究，观察药物对心血管系统、神经系统和呼吸系统的作用。《新药的非临床研究指导原则》中，要求新药研究开发单位提供一般药理的研究资料，并将此作为反映新药对人体潜在不良反应的评价部分。使安全性药理学的概念、定义、研究目的、研究方法、研究内容以及评价要求有了国际性的公认的规范3实验设计基本原则安全性药理学研究实验设计的五个基本原则：

1.根据不同的药物作用的选择性特征与可能出现的安全性问题,选择并且设计安全性药理学研究应该进行的实验。2.次要的药物药效活性试验结果以及毒性试验结果或临床试验结果显示有可能会有某些安全性问题，应该在安全性药理实验中加以考虑，设计必要的实验。特别是临床症状有可能波及重要器官时，如关系到心血管系统、中枢神经系统、呼吸系统的毒性，在安全性药理学实验设计的时候，应该周密的考虑其研究的必要性。3实验设计基本原则3.应采用科学、公认、有效的试验方法安排安全性药理学实验，鼓励采用新的方法、新的技术以利于获得可靠的实验数据。4.在某些情况下，还可以结合药物动力学实验哦或毒性实验来安排安全性药理学研究，从而节约开支、充分利用动物资源、人力资源和物力资源。5.严格执行GLP管理规范，以确保安全性药理学研究的质量。4实验设计的具体要求代谢物/异构体/制剂给药次数给药剂量给药途径实验设计实验组的设立4实验设计的具体要求

1实验组的设立需要确定设立有几个实验组，每个实验组多少用数量的实验动物，才能获取满足科学合理的实验基本数据要求，并符合表现出动物会出现有生物学效应的可比原则与有意义的差异原则。必要时，除正常的对照组外，还应设立阳性对照组，如不设立阳性对照组应说明其理由。2给药途径一般应参考拟用临床给药途径选择安全性药理学实验的给药途径。如药物以代谢活化产物产生药理效应，不论以何种途径给药，还需要用高于代谢产物浓度的原型药物剂量进行安全性药理学实验。如临床将采用多途径给药，则每种给药途径都要进行安全性药理学实验。

4实验设计的具体要求3给药剂量一般要求在同一种动物身上比较产生不良反应的剂量和产生治疗作用的药效学实验的剂量。如观察不到不良反应，则需要考虑所选浓度范围的科学性。4给药次数安全性药理学实验一般采用单次给药的方式。在给药一定时间后才出现药效或者多次给药的毒性实验才显示存在安全性问题的时候，应考虑安排进行多次给药的安全性药理学实验。5代谢物和异构体以及制剂的实验问题如果主要代谢物是发挥药理作用的主要活性物质，或者药物以异构体形式进行药理作用或其药理活性有显著差异的时候，则应该进行代谢物和异构体的安全性药理实验。如果制剂能够显著的改变活性物质的药物动力学性质、药效动力学特征，还需要进行制剂的安全性药理实验。5核心组合研究的具体内容

安全性药理核心组合研究主要包括药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的安全性药理学评价，对三大主要器官系统的研究上都有其具体的方法。5.1神经系统检查（一）实验目的观察新药主要药效学以外的广泛药理作用，了解该新药对机体神经系统的影响，发现其有意义的作用或潜在的影响，以便合理的用药，提高疗效，或发现可能发生的副作用及其潜在的危害，从而避免不良反应的发生。（二）实验方法1.给药途径试验通常采用与临床及主要药效学相一致的途径。2.给药剂量及依据根据受试新药临床拟给药途径及主要药效学试验的有效剂量，设2~3个给药剂量组，其中低剂量应相当于主要药效学的有效剂量。给药剂量设定依据以《中华人民共和国药品监督管理局中药新药研究的技术要求》为主。3.动物选用小鼠，体重18~22g，雌、雄各半。5.1神经系统检查4.仪器多功能小鼠自主活动记录仪。5.分组将小鼠随机分为对照组及供试品的三个给药剂量组。每组10只，雌、雄各半。6.观察记录给药后3h内小鼠的一般行为活动、姿势、步态，以及有无肌颤、不安、奔跑嘶叫、卷缩竖毛等精神神经系统方面的异常表现。并于给药后1h分别将每只小鼠放到自主活动记录仪内，记录5min的自主活动次数。根据结果确定是否需要进一步观察与中枢抑制性或兴奋性药物间相互协同作用实验。7.结果判定

各剂量组与对照组比较，动物给药后的活动、步态、姿势、有无流涎、肌颤、麻痹、抽搐、运动失调、不安、奔跑嘶叫、反应过敏或卷缩竖毛、感觉迟钝等神经系统方面的表现及自主活动次数的差异，判定供试品对神经系统有无明显影响。5.2心血管系统检查（一）实验目的

观察新药主要药效学以外的广泛药理作用，了解该新药对机体心血管系统的影响，发现其有意义的作用或潜在影响，以便合理的用药，提高疗效，或发现可能发生的副作用及其潜在的危害，从而避免不良反应的发生。（二）试验方法1.给药途径试验通常采用与临床及主要药效学相一致的途径。2.给药剂量及依据根据受试新药临床拟给药途径及主要药效学试验的有效剂量，设2～3个给药剂量组，其中低剂量应相当于主要药效学的有效剂量。给药剂量设定依据以《中华人民共和国药品监督管理局中药新药研究的技术要求》为主。3.动物犬，体重12～18kg；或猫，体重2.5～3.5kg；雌、雄各半。5.2心血管系统检查4.仪器数据记录分析仪及相关附件。5.分组将符合条件的试验用犬或猫随机分为对照组及供试品的2～3个剂量组，每组至少5只。6.观察指标观察给药后对动物心电图、心率及血压的影响。7.心血管检查戊巴比妥钠（30mg/kg）麻醉，仰位固定，手术分离左侧颈总动脉，经动脉插管接压力换能器，再经桥式放大器记录血压；分别于双上肢及左下肢皮下插入针状电极，经生物电放大器处理后记录标准Ⅱ导联心电图，另设一通道显示心率。8.补液给药指标记录分离右侧颈外静脉，插入导管，经恒流泵维持静脉缓慢输入生理盐水；上腹部手术，做十二指肠插管以备给药。上述操作完毕，调整好各放大器的灵敏度及适合的扫描速度，稳定30分钟后，同步记录血压、心电图(Ⅱ)、心率。作为给药前正常基础数值。随后经十二指肠插管给药。分别在给药后不同时间点记录上述各项指标1次。比较给药前、后各项指标有无明显改变。9.试验结果判定

与给药前或组间比较各组动物的收缩压、舒张压及平均动脉压，心律及心率，心电图的P、QRS、ST和T波及P~R间期的变化。判定供试品对心血管系统有无影响。5.2心血管系统检查5.3呼吸系统系统检查（一）实验目的观察新药主要药效学以外的广泛药理作用，了解该新药对机体呼吸系统的影响，发现其有意义的作用或潜在的影响，以便合理的用药，提高疗效，或发现可能发生的副作用，及其潜在的危害，从而避免不良反应的发生。（二）程序

1.给药途径试验通常采用与临床及主要药效学相一致的途径。2.给药剂量及依据根据受试新药临床拟给药途径及主要药效学试验的有效剂量，设2~3个给药剂量组，其中低剂量应相当于主要药效学的有效剂量。给药剂量设定依据以《中华人民共和国药品监督管理局中药新药研究的技术要求》为主。3.动物犬，体重12~18kg；或猫，体重2.5~3.5kg；雌、雄兼用。5.3呼吸系统系统检查4.仪器八导数据记录分析仪及相关附件；恒流泵。5.分组将符合条件的试验用犬或猫随机分为对照组及供试品的2~3个剂量组。每组至少5只。6.观察指标观察给药后对动物呼吸节律、呼吸频率及呼吸幅度的影响。7.对呼吸系统检查戊巴比妥钠（30mg/kg）麻醉，仰位固定，手术分离气管接流量头，再经前置呼吸放大器记录呼吸流量（ml/min）和呼吸频率。5.3呼吸系统系统检查8.补液给药指标记录分离右侧颈外静脉，插入导管，经恒流泵维持静脉缓慢输入生理盐水；上腹部手术，做十二指肠插管以备给药。上述操作完毕，调