冷凝集素病及冷球蛋白血症

冷球蛋白血症冷凝集素病Case

1M/57贫血伴双手雷诺现象14y，发现脾大1年Hb90-110g/L;TBil/Dbil25.5/6.4;Ret4.0%PE：轻度贫血貌，浅表淋巴结未及，肝脏肋下未及，脾脏平脐

Case1Case

1M/57贫血伴双手雷诺现象14y，发现脾大1年Hb90-110g/L;TBil/Dbil25.5/6.4;Ret4.0%PE：轻度贫血貌，浅表淋巴结未及，肝脏肋下未及，脾脏平脐冷凝集素效价：1:4096Coombs:C3d++,IgA-,IgG-,IgM-HGBRBCMCVMCHCMCH常温1011.0589.4107095.637℃温浴后1053.4990.933218.2Case1冷相关症状（RBC聚集血管阻塞）皮肤发绀雷诺现象网状青斑坏疽溶血性贫血血管外（90%）血管内（10%）贫血黄疸

临床表现冷凝集素滴度温度阈值发病机制RedRedRed温度阈值

临床表现BcellBcellBcell皮肤遇冷发绀血常规管血涂片

临床表现

冷凝集素的四个核心问题1有冷凝集素吗2有冷凝集素病吗3有继发原因吗4有特异性治疗指征吗CA4℃孵育1h后37℃孵育1h后

冷凝集素检测方法CA

冷凝集素检测方法慢性溶血冷凝集素效价>1:64Coombs实验:典型表现（C3d+，约20%IgG阳性）除外其他肿瘤（侵袭性淋巴瘤）、感染（没有免疫病！！！）

CA血症、CAD、CAS发病机制RedRedRed温度阈值

临床表现BcellBcellBcell保暖、积极控制感染等应激状态液体、血制品加热后输注血浆置换切脾无效糖皮质激素有效率很低，并且需要大剂量维持疗效避免输注大量血浆

治疗（一般治疗）

治疗（去除克隆性B细胞）Cardinal:

Sutimlimab

in

CADN＝24，中位年龄71（55-85）Hb<10活动性溶血并在近半年曾至少输血一次给药方案：d0，7，此后每两周一次Hb、BIL3周内改善仅抑制溶血，无法去除克隆B，不能停药

治疗（补体抑制剂C1s）疗效Hgb溶血M蛋白IFEBM症状/体征CR正常无阴性阴性正常完全恢复正常PR上升>20g/LNA下降>50%NANA无新发

疗效评价标准PUMCH-updaten=16，接受R为基础的治疗WM/LPL（n=7）、SLL/CLL（n=1）、SMZL（n=2）、B-NHL（n=2）1R-CHOP,2R-CVP,3DRC/RFCcombinationand4DRC13PR(81%)，中位PFS

36mCase1骨髓免疫分型：

异常细胞26.6%。其表型为CD20+，CD22+，CD19+，FMC-7+，s-IgM+,限制性表达轻链s-Kappa,CD5-、CD103-、CD10-、CD25-骨髓活检：

大部分被异型细胞取代。CD20(+)，CD3散在（+)，CD5(+)，CD68(散在+)，CD15（-），CD23（-），Ki-6710%，MPO(-)，CyclinD1（-）。最终诊断

病例1续脾边缘带淋巴瘤（Ⅳ期B，FLIPI3分）

继发性冷凝集素病Case1R-CVPx6疗程Hb135g/L，Ret正常冷凝激素1:32IgM-k+；IgM

4g/L

病例1续Coldagglutinindisease（CAD）CA红细胞聚集

≠急/慢性溶血老年人IgMκ型CD20+,Kappa+克隆性B细胞遇冷发绀滴度、阈值溶血性贫血CAD

CAD总结Case

2M/32颜面伴双下肢水肿5月，伴有双下肢紫癜样皮疹PE:BP

180/100mmHg，双下肢散在紫癜，部分融合，不肿尿常规：BLD+++，Pro+++；24hrUP:2.14g/LCr147umol/L,Alb27g/LIFE：IgMκ+；IgM3.24g/LC3/C4均明显下降；BM未见明显异常

病例2何为冷球蛋白遇冷（<体温）沉淀；加热复溶在一定温度下溶解度下降免疫球蛋白单克隆免疫球蛋白，或伴有RF效应的免疫球蛋白和相应IgG的免疫复合物

冷球蛋白临床表现冷相关症状皮肤发绀雷诺现象网状青斑坏疽血管炎效应皮肤肾脏关节神经系统

冷球蛋白临床表现冷球蛋白定量温度冷球蛋白的病理生理效应遇冷沉淀阻塞血管→血管闭塞效应沉积血管壁

→血管炎效应缺血坏死>>器官损害血管炎>>器官损害浓度依赖性温度依赖性

冷球蛋白的病理生理机制冷球蛋白血管炎的临床特点症状多与“冷”相关：越冷越重，地域性多系统受累：皮肤，肾脏，关节，神经，肺，GI皮肤-肾脏是两个最为常见的受累器官常伴有全身症状：发热、乏力、消瘦等多有基础疾病：淋巴肿瘤、感染(HCV/HBV)、自身免疫病

冷球蛋白血管炎的临床表现特点皮肤改变紫癜皮肤溃疡趾端坏死网状青斑雷诺现象冷诱发坏疽

皮肤表现：最常见肾脏病变

肾脏表现肾小球高滤过→增加了局部的冷球蛋白浓度→沉积损害临床表现：蛋白尿、血尿和肾功能不全、高血压肾穿刺病理有特异性，经常提示诊断病理改变：I型膜增生性GN毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“透明栓子”内皮下大量沉积物（IgM-IgG-C3）其他病理类型也有：新月体肾炎、坏死性血管炎、间质性肾炎神经系统

神经系统表现周围神经病变为主感觉异常最为常见：麻木、刺痛、烧灼痛等双侧对称性改变；下肢为主晚期可出现运动神经受累中枢神经病变少见脑卒中样(缺血性改变）急性脊髓炎缺血性脊髓病其他器官胃肠道(2-6%)缺血性肠病:腹痛,便血,肠壁广泛水肿胆源性胰腺炎肺部(<5%)间质性肺炎:干咳,气短急性肺泡出血心脏:罕见-心肌炎、MI、瓣膜病变（不到10例患者）

其他系统表现实验室检查冷球蛋白阳性低补体血症：一般是C4下降为主，C3轻度下降类风湿因子（RF）明显升高血清M蛋白阳性：IgM最常见，其次为IgG；IgA罕见IgM-kappa最为常见HCV感染常见

实验室检查诊断临床（皮肤、肾脏、周围神经病）+冷球蛋白冷球蛋白分型筛查病因

诊断：冷球蛋白血症vs冷球蛋白血管炎类型冷球蛋白组分常见疾病I型单克隆IgM或者IgGIgM：WM，MGUS，CLL，B-NHLIgG：MM，MGUS，CLL，B-NHLII型单克隆IgM+多克隆IgG单克隆IgG+多克隆IgG单克隆IgA+多克隆IgGHCV、HBVWM，B-NHL干燥综合征，类风湿关节炎，SLEIII型多克隆IgM+多克隆IgG慢性感染(例如慢性心内膜炎)、CTD冷球蛋白血症的类型不同的类型>>不同表现>>不同的疾病>>治疗选择

冷球蛋白血症分类Unpublished

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II型：临床表现

不同类型临床表现冷球蛋白血症：高度误诊/漏诊M蛋白类型CG-I(N=45)CG-II(N=41)IgM-k(n,%)2234IgM-λ(n,%)43IgG-k(n,%)101IgG-λ(n,%)90IgA-λ(n,%)01不明原因的多系统病变典型三联征:皮肤+肾脏+/-关节痛(类过敏性紫癜)肾脏+周围神经病M蛋白（特别是IgM型M蛋白）合并器官损害老年性过敏性紫癜不明原因的系统性血管炎不明原因的低补体血症(C4下降为主)或RF滴度增高所有WM患者

冷球蛋白血症准确分型对病因筛查/治疗的重要性Unpublished

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II型：病因治疗原则无症状不需要治疗！治疗基础疾病是第一位！治疗目标是：缓解器官损害、清除冷球蛋白I型冷球治疗是：IgG型抗浆细胞治疗；IgM型抗B细胞治疗II型冷球治疗主要是：免疫抑制治疗(利妥昔单抗、泼尼松、和CTX)

治疗原则支持治疗保暖免接触寒冷相应器官的对症支持治疗

支持治疗I型的治疗选择高粘滞状态：血浆置换以原发病治疗为主IgG型:蛋白酶体抑制剂、免疫调剂剂IgM型:利妥昔单抗；伊布替尼2y:87%5y:83%10y:68%I型冷球蛋白血症治疗II型冷球：非感染相关疾病状态治疗方案无症状观察轻微皮肤症状,但无器官损害

±糖皮质激素有器官损害去B+糖皮质激素

±

CTX快速进展性器官损害血浆置换+糖皮质激素+去B糖皮质激素:泼尼松1-2mg/kg/d，严重时可以冲击治疗去B细胞：利妥昔单抗II型冷球蛋白血症治疗（非感染相关）利妥昔单抗治疗II型冷球蛋白血症R治疗冷球蛋白血症II型冷球：感染(HCV/HBV)相关疾病状态治疗方案无症状抗病毒+

观察轻微症状,但无器官损害抗病毒±糖皮质激素有器官损害抗病毒+抗B+糖皮质激素

±

CTX快速进展性器官损害血浆置换+糖皮质激素+抗B，序贯抗病毒糖皮质激素:泼尼松1-2mg/kg/d，严重时可以冲击治疗去B细胞：利妥昔单抗II型冷球蛋白血症的治疗（HBV/HCV相关）Case

2肾穿活检：膜增生性肾小球肾炎2型冷球蛋白血管炎病因筛查PET-CT：未见明显异常BM：未见明异常HCV：阴性

病例2续Case2R-COP治疗3疗程冷球蛋白转