慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积的全程治疗

慢性病毒性肝炎合并

肝内胆汁淤积的全程治疗慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积的治疗原则慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积的规范化治疗内容肝内胆汁淤积的治疗原则2全病程治疗3综合考虑及早治疗1EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.早期隐形黄疸期显性黄疸期重度黄疸期早期仅ALP，GGT异常TBil<34umol/L隐形黄疸TBil>34umol/L显性黄疸TBil严重升高重度黄疸TBil恢复正常恢复期肝内胆汁淤积的全过程（ALP/GGT异常，ALT/AST常异常）1.及早治疗：ALP/GGT异常即可启动IHC的治疗2.全病程治疗：

持续降低患者ALP、GGT我国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院时，ALP或GGT仍然异常；治疗肝内胆汁淤积需要关注患者出院后ALP、GGT的下降与长期恢复；针对患者的严重程度进行全病程治疗：采用静脉治疗快速改善，口服序贯治疗持续改善症状、指标。Dataonfile.慢性肝病患者抑郁/焦虑的发病率是普通人群的数倍1./mental_health/management/depression/who_paper_depression_wfmh_2012.pdf?ua=1.2.PopovićDDj,etal.VojnosanitPregl.2015May;72(5):414-20.一般人群抑郁发病率约为5%1众多研究显示2：慢性肝病患者抑郁的发病率为20%—70.6%慢性肝病患者焦虑的发病率为13%—71.6%3.IHC治疗需要综合考虑患者疾病状态和心理状况慢性肝病患者易出现抑郁/焦虑的原因1.赵姜楠,等.护理研究.2014;28(3):931-3.2.郑开梅,等.天津中医药.2005;22(5):378-9.3.DieperinkE,etal.AmJPsychiatry.2000Jun;157(6):867-76.4.刘峰,等.四川精神卫生.2007;20(4):242-3.疾病因素经济因素社会支持个人心理因素病因治疗病程长1预后不确定性2经济收入差，或无医疗保障1具一定的传染性，患者很容易被社会甚至是家庭所孤立2怕传染给家人的同时又怕遭家人和朋友嫌弃1疾病和体力的限制导致患者活动能力下降1药物产生的不良反应3戒酒产生的戒断反应4慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积的治疗原则慢性病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积的规范化治疗内容肝内胆汁淤积患者的规范化治疗1根据IHC的分期，选择适宜的治疗方案2IHC规范的治疗方案3IHC的治疗周期4IHC的预防治疗1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.2.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51(2):237-267.3.IJBeckingham.ABCOFLIVER,PANCREASANDGALLBLADDER.BMJBooks.2001早期早期仅ALP，GGT异常隐形黄疸期TBil<34umol/L显性黄疸期TBil>34umol/L重度黄疸期TBil>34umol/L恢复期TBil恢复正常1.根据IHC的分期，选择适宜的治疗方案降低ALP、GGT，同时降低ALT、AST降低TBil肝内胆汁淤积的进程2.IHC患者规范的治疗方案住院治疗患者症状、指标相对严重首选针剂治疗出院治疗院内治疗时间有限，出院后指标尚未达到正常范围首选口服序贯治疗门诊治疗指标略高于正常范围且下降缓慢需要长期随访、治疗首选口服治疗静脉注射在住院患者中的治疗优势CBA迅速起效

降低指标疗效显著生物利用度高蒋昌美,等.河北医药.2012(34)24:3816-3817.1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新.中国肝脏病杂志（电子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.临床消化病杂志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.SAMe抑制HCVRNA病毒复制，且随着SAMe作用时间延长，抑制HCV病毒复制更强(p<0.01)。SAMe联合PEG-IFN+RBV对HCVRNA病毒抑制更彻底充分研究表明：腺苷蛋氨酸抑制病毒复制SAMe：腺苷蛋氨酸;PEG-IFNA,：聚乙二醇干扰素；RBV：利巴韦林1360%75%12%12%该研究为体外研究，在HCV感染的肝细胞中，加入SAMe、PEG-IFN+RBV、SAMe+PEG-IFN+RBV处理后，检测不同时间HCV感染的肝细中病毒蛋白含量与HCVRNA滴度。充分研究表明：腺苷蛋氨酸抑制病毒复制35%70%5%10%SAMe：腺苷蛋氨酸;PEG-IFNA,：聚乙二醇干扰素；RBV：利巴韦林；NS5A：HCV非结构蛋白5ASAMe减少NS5A蛋白合成，且随着SAMe作用时间延长，NS5A蛋白减少更明显(p<0.05)。SAMe联合PEG-IFN+RBV对NS5A蛋白减少更明显1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新.中国肝脏病杂志（电子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.临床消化病杂志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.该研究为体外研究，在HCV感染的肝细胞中，加入SAMe、PEG-IFN+RBV、SAMe+PEG-IFN+RBV处理后，检测不同时间HCV感染的肝细中的病毒蛋白含量与HCVRNA滴度。。1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新.中国肝脏病杂志（电子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.临床消化病杂志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，促进肝细胞再生3GSH抑制肝细胞再生3体外机制显示：思美泰®促进肝细胞再生PH：部分肝切；B：缓冲液;SAMe：腺苷蛋氨酸;GSH,：谷胱甘肽*P<0.05，

vs.剖腹手术§P<0.05，vsPH+B有丝分裂指数（每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数）§§**§,**§§15研究1：S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC

快速起效——1周显著降低TBFiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch.1999,60(6):335-348.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即显著降低TB总胆红素，mg/dl结合胆红素，mg/dlp<0.01p<0.01p<0.01p<0.01研究2，3：

思美泰®快速强效治疗IHC1.秦波等.中华肝脏病杂志,2000,8(3):p.158-160.2.龙明毅.中国现代医药杂志.2008,10(12):94-96.110例胆汁淤积患者，随机分为2组，A组给予腺苷蛋氨酸1000mg，B组给予门冬氨酸钾镁20ml，疗程4周。66例病毒性肝炎患者，随机分为2组，治疗组给予还原型谷胱甘肽1200mg，疗程4周；对照组给予天门冬氨酸钾镁20ml。思美泰®治疗后，2周TBil降幅即达50%，4周TBil降幅达69%1。GSH治疗后，2周TBil降幅仅30%2，4周TBil降幅仅53%2。思美泰®治疗谷胱甘肽治疗17研究4：思美泰®显著改善患者IHC相关症状思美泰®治疗2周，显著改善患者瘙痒、乏力、纳差等症状214例病毒性肝炎高胆红素血症（总胆红素>17.1mmol/L）,随机分为两组，对照组接受内科基本治疗，治疗组在此基础上加用SAMe1000mg,加入10%的葡萄糖注射液100ml，静滴，每天1次，疗程4周。观察治疗前及治疗2、4周后患着症状的变化。李武，等.昆明医学院学报.2008,(2):104-108.急性黄疸型肝炎N=46瘙痒、乏力、纳差等症状改善率%与对照组相比，p<0.05早期慢性重型肝炎N=51重度慢性肝炎N=74早期亚急性重型肝炎N=4318研究5：1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂对

中国病毒性肝炎肝内胆汁淤积患者的疗效评价WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil®)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis.InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.一项回顾性，多中心，上市后观察试验为避免加重肝脏负担，尽量简化用药不同用药组合分组中，血清总胆红素降低≥50%的患者比例，组间比较无统计学差异研究表明，思美泰联合两种或三种保肝药疗效无显著差异，因此在选择保肝药时，为避免加重肝脏负担，尽量简化用药。WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil®)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis,InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.腺苷蛋氨酸vs中药（茵陈素）用于慢性病毒性肝炎伴胆汁淤积WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.纳入标准临床、免疫及病理诊断病毒性肝炎并发肝细胞胆汁淤积即STB水平高于2倍ULN持续一周以上。一项多中心、开放式、随机对照试验/（ULN：正常值上限）研究6：腺苷蛋氨酸改善肝功能优于中药治疗WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.I期4周II期4周28个中心289例慢性病毒性肝炎伴胆汁淤积患者141例患者腺苷蛋氨酸1000mg,静脉注射,每天一次148例患茵陈素30ml,静脉注射,每天一次口服腺苷蛋氨酸0.5g，每天两次评估生化指标：AST,ALT,STB,SCB口服茵陈素加6粒丹参酮，每天一次一项多中心、开放式、随机对照试验腺苷蛋氨酸改善肝功能优于中药治疗研究设计：治疗时间（天）

**P<0.01结果：在治疗后，与传统中药（茵陈素）组相比，腺苷蛋氨酸组慢性病毒性肝炎患者血清总胆红素及结合胆红素降低更加显著，且TB降低起效时间更短。WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.4-3-2-1-0-142842总胆红素浓度几何均数(mg/dl)****56****腺苷蛋氨酸传统中药（茵陈素）结合胆红素浓度几何均数(mg/dl)2-1.5-1-0.5-0-14284256********腺苷蛋氨酸传统中药（茵陈素）治疗时间（天）腺苷蛋氨酸：改善慢性病毒性肝病患者早期TBil异常TB降低起效：胆红素水平正常或较基线下降50%腺苷蛋氨酸治疗IHC强效快速可见腺苷蛋氨酸360多重作用，全面应对IHC，促进肝细胞再生。腺苷蛋氨酸治疗IHC，降低TBil和缓解症状，强效快速可见。简化用药：降酶+退黄24CBA服用方便短期持续有效长期延缓疾病进展口服制剂在出院/门诊患者中的治疗优势蒋昌美,等.河北医药.2012(34)24:3816-3817.I期2周II期8周慢性肝病急性肝炎思美泰®安慰剂N=129N=51N=127N=36343例IHC患者思美泰®800mg,静脉注射,每天一次（n=180）安慰剂（n=163）慢性肝病治疗应答者（n=68）思美泰®800mg,口服,每天2次(n=34)安慰剂(n=34)用法相同一项多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究腺苷蛋氨酸针剂片剂序贯快速强效治疗肝内胆汁淤积ManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.研究设计：TBil(μmol/L)45%

p<0.01腺苷蛋氨酸片剂序贯疗法可持续降低患者的TBil24.30腺苷蛋氨酸

n=129安慰剂n=127腺苷蛋氨酸

n=34安慰剂n=34p<0.01针剂治疗序贯片剂TBil(μmol/L)****28%ManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.I期试验中对静脉注射腺苷蛋氨酸治疗有应答患者68例进入II期研究，随机接受S-腺苷蛋氨酸或安慰剂治疗。II期结束时，AdoMet组的TB、CB和AKP进一步显著下降(p<0.01)，而安慰剂组显著上升(p<0.01)。腺苷蛋氨酸片剂序贯疗法可持续降低患者的ALPManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.20%ALP(μmol/L)I期试验中对静