帕金森病睡眠障碍的诊断和治疗管理

帕金森病睡眠障碍的

诊断和治疗管理目录PD患者睡眠障碍的诊断与治疗PD患者睡眠障碍高发且危害严重优普洛®罗替高汀贴片——PD患者睡眠障碍的优选药物123CN-P-NE-PD-1900166人们对PD患者睡眠障碍的关注历史悠久DiederichNJ,etal.JNeurolSci.2012Mar15;314(1-2):12-9.2002年目前1817年詹姆斯•帕金森在他的原始专著中指出了帕金森病晚期的睡眠障碍在1篇开创性论文中，阿努尔夫及其同事得出结论：嗜睡是PD退化过程中不可分割的部分，而不是(仅)由于继发性原因自此，对睡眠主诉的理解和意识有了显着改善睡眠障碍成为研究的核心领域CN-P-NE-PD-1900166睡眠障碍在PD患者中的发生率高睡眠障碍是PD患者常见的非运动症状之一1睡眠障碍可能先于PD的典型运动系统损伤出现，且发生率随着PD病情的进展而增加2PD患者非运动症状发生率(%)感觉症状睡眠障碍疲乏抑郁焦虑无非运动症状不同分期PD患者睡眠障碍发生率(%)Ⅰ期Ⅱ-Ⅲ期Ⅳ-Ⅴ期**P＜0.05vs.Ⅰ期1.运动障碍疾病的原理与实践.陈生弟等主译.北京：人民卫生出版社.2013.2.ZoccolellaS,etal.SleepMedRev.2011Feb;15(1):41-50.3.程力群等.中国实用神经疾病杂志.2013;16(33):17-18.CN-P-NE-PD-1900166PD患者睡眠障碍的潜在危害加重病情导致运动症状加重的因素之一1与PD患者非运动症状损害增加具有重要关系，如增加睡眠主诉、抑郁症状、认知障碍、疲乏等2PD患者致残的主要原因3影响患者生活质量睡眠障碍、抑郁、独立性程度低是影响PD患者生活质量(QoL)的3个主要因素4增加照料者负担影响配偶照料者的睡眠及所感受到的疾病负担5患者进入疗养院看护的诱因51.NomuraT,etal.RinshoShinkeigaku.2014;54(12):987-90.2.NeikrugAB,etal.JClinSleepMed.2013Nov15;9(11):1119-29.3.AntoniniA,etal.ExpertOpinPharmacother.2013Dec;14(18):2571-80.4.运动障碍疾病的原理与实践.陈生弟等主译.北京：人民卫生出版社.2013.5.AitkenD,etal.JClinNeurosci.2014Aug;21(8):1359-63.CN-P-NE-PD-1900166临床中对患者的睡眠障碍认识和诊断不足由于睡眠障碍多被认为与年老有关，在临床工作中常被患者及临床医生忽略1，存在认识和诊断不足的现象2，从而导致治疗不足3认识不足诊断不足一项前瞻性、横断面研究，纳入120例PD患者，旨在对比临床医生问诊和同一患者基于量表评估两种方案所诊断的睡眠障碍的发生率。MPDSS量表：改良帕金森病睡眠量表(患者和照料者评定)5一项国际、多中心研究，纳入242例PD患者，患者完成自评非运动症状问卷，评估未向医护专业人员报道非运动症状的患者比例4报道和未报道睡眠障碍的患者比例(%)4睡眠障碍报道比例未报道比例失眠47.343.9白天嗜睡34.752.54不宁腿综合征41.136.41.黄静等.中华老年心脑血管杂志.2013;15(5):554-556.2.GregoryP,etal.BrJCommunityNurs.2012Jan;17(1):14-8,20.3.MaassA,etal.JNeuralTransm(Vienna).2013Apr;120(4):565-9.4.ChaudhuriKR,etal.MovDisord.2010Apr30;25(6):704-9.5.JongwanasiriS,etal.JMedAssocThai.2014Mar;97Suppl3:S68-77.临床问诊MPDSS量表评估睡眠障碍发生率(%)CN-P-NE-PD-1900166目录PD患者睡眠障碍的诊断与治疗PD患者睡眠障碍高发且危害严重优普洛®罗替高汀贴片——PD患者睡眠障碍的优选药物123CN-P-NE-PD-1900166PART1PD患者睡眠障碍的诊断与评估CN-P-NE-PD-1900166PD患者睡眠障碍的分类PD患者的睡眠障碍1,2,3夜间睡眠障碍失眠快动眼睡眠行为障碍(RBD)阻塞性睡眠呼吸暂停不宁腿综合征(RLS)及周期性肢体运动(PLMD)日间表现白天过度嗜睡(EDS)中国帕金森病指南(第三版)指出：帕金森病的睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)4睡眠发作1.ZoccolellaS,etal.SleepMedRev.2011Feb;15(1):41-50.2.ChaudhuriKR,etal.LancetNeurol.2006Mar;5(3):235-453.LarsenJP,etal.CNSDrugs.2001;15(4):267-75.4.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2014;47(6):428-433.CN-P-NE-PD-1900166PD患者睡眠障碍的评估及诊断流程图LouterM,etal.JNeurol.2012Oct;259(10):2031-40.睡眠质量白天过度嗜睡？干扰夜间睡眠？无原发性睡眠障碍否否干扰夜间睡眠？是否EDS为药物不良反应；原发性嗜睡症是是夜间运动症状？是夜间“关期”；运动障碍；RLS；PLMD；RBD睡眠相关呼吸障碍？否是阻塞性睡眠呼吸暂停；中枢性睡眠呼吸暂停；夜间喘鸣同样考虑抑郁、焦虑；梦魇、幻觉；认知减退；夜尿症；夜间型疼痛；药物不良反应；原发性失眠同样考虑CN-P-NE-PD-1900166多导睡眠图是PD患者睡眠障碍诊断的金标准1.Alatriste-BoothV,etal.ArqNeuropsiquiatr.2015Mar;73(3):241-5.2.殷敏等.中国中西医结合耳鼻喉科杂志.2015;23(2):81-83.3.MunteanML,etal.SleepMed.2016Aug;24:87-92.4.ScullinMK,etal.JNeurolSci.2014Jan15;336(1-2):243-6.多导睡眠图(PSG)是PD患者睡眠障碍诊断的金标准1缺陷：由于成本、所需时间长、睡眠诊断服务的可获得性、脑电图解释的复杂性和/或患者不愿意使用等原因而难以在常规基础中使用3,4PSG检查根据目的和需求可以有不同设置，如晚间检查或者白日检查、整晚检查或者分段检查、自然睡眠或者药物诱导等2CN-P-NE-PD-1900166运动障碍协会推荐：

PD患者睡眠障碍评估量表MunteanML,etal.SleepMed.2016Aug;24:87-92.由于PSG的成本及可获得性等问题，临床访谈和睡眠量表常用于评估PD患者的睡眠问题运动障碍协会推荐使用如下6个量表评估PD患者的睡眠状况：帕金森病睡眠量表PDSS、PDSS-2(2010年修订版)匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)帕金森病致残量表-睡眠部分(SCOPA-睡眠量表)埃普沃思嗜睡量表(ESS)非适当情况下睡眠成分积分(ISCS)斯坦福嗜睡量表(SSS)123456CN-P-NE-PD-1900166PART2PD患者睡眠障碍的治疗——首先优化帕金森病的治疗，随后进行睡眠障碍的特异性治疗SchrempfW,etal.JParkinsonsDis.2014;4(2):211-21.CN-P-NE-PD-1900166了解PD患者

睡眠障碍的病因是治疗的前提DiederichNJ,etal.JNeurolSci.2012Mar15;314(1-2):12-9.主要原因次级原因三级原因其他原因丘脑皮层兴奋受损脑干中调节睡眠/觉醒交替及REM的调节中枢的退化运动症状夜间动作不能家族性自主神经异常夜尿症直立性低血压多巴胺能治疗剂量服药时间日/夜间疗效波动药效减退心脏病心脏功能不全肺部疾病睡眠呼吸暂停哮喘抑郁/焦虑PD患者的睡眠障碍导致PD患者睡眠障碍的重叠和相互作用因素REM：快速眼动睡眠CN-P-NE-PD-1900166PD患者睡眠障碍的治疗原则第一步：优化帕金森病的治疗因夜间运动可能干扰睡眠，对于PD患者睡眠障碍的管理，控制运动症状是最重要的1，需调整给药方案以确保整夜的症状控制2抗帕金森病药物的剂量、治疗持续和使用时间均可对睡眠产生不同的影响3。实现适当的多巴胺治疗和症状控制之间的临界平衡至关重要4第二步：睡眠障碍的特异性治疗睡眠障碍的症状间可能存在重叠，其中的一种症状可能影响或是其他症状的原因，并且对单一症状的药物治疗可能恶化或甚至诱发任何一种睡眠障碍的症状，因此治疗应强调整体化5非药物治疗：睡眠卫生、心理治疗等51.MenzaM,etal.MovDisord.2010;25Suppl1S:117-22.2.Garcia-BorregueroD,etal.SleepMedRev.2003Apr;7(2):115-29.3.SchrempfW,etal.JParkinsonsDis.2014;4(2):211-21.4.MehtaSH,etal.CNSSpectr.2008Mar;13(3Suppl4):6-11.5.安星凯等.中国临床康复.2006;10(18):116-118.CN-P-NE-PD-1900166目录PD患者睡眠障碍的诊断与治疗PD患者睡眠障碍高发且危害严重优普洛®罗替高汀贴片——PD患者睡眠障碍的优选药物123CN-P-NE-PD-1900166优普洛®罗替高汀贴片

-治疗PD患者睡眠障碍的优选药物改善运动症状，间接改善睡眠改善夜间运动症状改善RBD症状改善各项睡眠症状和患者睡眠质量不增加日间嗜睡风险CN-P-NE-PD-1900166优普洛®罗替高汀贴片

改善PD患者运动功能和睡眠障碍平均值(SD)自基线的变化安慰剂组(n=89)罗替高汀(n=178)改善安慰剂-罗替高汀平均治疗差异-3.55P=0.0002UPDRSPartIII安慰剂-罗替高汀平均治疗差异-4.26P＜0.0001PDSS-2Total安慰剂组(n=89)罗替高汀(n=178)改善一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，共纳入267例患者，分为罗替高汀组和安慰剂组，旨在分析罗替高汀对运动和睡眠障碍的改善作用PDSS-2帕金森病睡眠评定量表；UPDRS统一帕金森病评定量表在UPDRS第III部分得分显示与安慰剂对比治疗差异:-3.55{[95％置信区间-5.37，-1.73];P=0.0002}和PDSS-2得分显示治疗差异:

-4.26{[95％置信区间-6.08，-2.45];P<0.0001}TrenkwalderC.etal.MovDisord.2011Jan;26(1):90-9CN-P-NE-PD-1900166优普洛®罗替高汀贴片

有效改善PD患者的夜间运动症状NADCS：theNocturnalAkinesia,DystoniaandCrampsScore，夜间运动减退，肌张力障碍和痉挛评分安慰剂组(n=89)罗替高汀(n=178)P=0.030罗替高汀比安慰剂对NADCS有更大的改善{LS平均治疗差异-0.41[-0.79，-0.04];P=0.030}NADCS自基线的变化一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，共纳入267例患者，分为罗替高汀组和安慰剂组，旨在分析罗替高汀对运动和睡眠障碍的改善作用TrenkwalderC.etal.MovDisord.2011Jan;26(1):90-9CN-P-NE-PD-1900166优普洛®罗替高汀贴片

有效改善PD患者的RBD症状WangY,etal.JClinSleepMed.2016Oct15;12(10):1403-1409.36.42（±17.96）44.18（±17.71）RBDQ-HK与基线相比有改善频繁做梦频繁做噩梦情绪化的梦暴力或有攻击性的梦梦呓睡觉时大喊大叫从床上跌落睡眠相关的损伤（SRI）企图攻击/受伤睡眠障碍SRI相关的梦梦境相关的运动可怕的梦罗替高汀治疗前后RBDQ-HK单个项目中的变化罗替高汀可改善伴有快动眼睡眠行为障碍（RBD）的PD患者的症状和睡眠质量罗替高汀可改善RBD症状的严重性，尤其是RBD相关的运动行为的频率和严重程度优普洛®罗替高汀贴片

有效改善PD患者的各项睡眠症状从基线到治疗结束，所有三个PDSS-2结构域评分均显示罗替高汀的改善显著大于安慰剂除了‘痛苦性幻觉’之外，所有15个个体PDSS-2项目均显示罗替高汀组有改善作用;有10项呈现显著改善，特别是“入睡困难”，“手臂和腿不适并产生运动的欲望”以及“不舒服和不动”醒来时发生震颤痛苦性幻觉手臂和腿不适并产生运动的欲望睡眠不安睡眠质量差入睡困难难以保持睡眠早上困倦起身上厕所夜间运动症状手臂和不宁腿状态沮丧梦境晨起痛苦姿势夜间PD症状不舒服不动手臂和腿疼呼吸困难手臂和腿痉挛*****************************平均治疗差异改善罗替高汀与安慰剂对比，PDSS-2量表治疗差异**P<0.01,***P<0.001TrenkwalderC.etal.MovDisord.2011Jan;26(1):90-9CN-P-NE-PD-1900166患者自评量表证实，

优普洛®罗替高汀贴片有效改善睡眠质量一项随机，双盲，安慰剂对照研究，评估伴随睡眠障碍PD患者(Hoe-Yahr分期2-3)，共纳入42名患者，分成罗替高汀组和安慰剂组，参与者接受睡眠PSG记录，主观睡眠问卷PDSS和PSQI评估罗替高汀组(n=21)安慰剂组(n=21)T0(mean±SD)T1(mean±SD)T0(mean±SD)T1(mean±SD)PSQI8.76±3.363.38±2.33§°9.04±2.357.95±1.72PDSS85.19±10.28109.19±9.32*°84.43±7.4988.90±10.08*罗替高汀T0vsT1,p<0.01;§罗替高汀T0vsT1,p<0.005;°罗替高汀T0vsT1,p<0.001.T0:罗替高汀对睡眠宏观结构的影响基线值T1：研究结束时重复测量PDSS：帕金森睡眠量表,分值越高表示帕金森患者生存质量越高PSQI：匹斯堡睡眠质量指数，一个自我评估问卷，分值越高表示帕金森患者生存质量越低

主观睡眠问卷表明：与T0相比，PSQI全球评分降低，PDSS评分提高PierantozziM,etal.SleepMed.2016May;21:140-4.CN-P-NE-PD-1900166PSG数据证实，

优普洛®罗替高汀贴片有效改善睡眠质量PierantozziM,etal.SleepMed.2016May;21:140-4.罗替高汀组(n=21)安慰剂组(n=21)T0(mean±SD)T1(mean±SD)T0(mean±SD)T1(mean±SD)SE(%)74.88±9.9982.92±9.55§*71.15±10.1071.68±10.40SL(min)22.93±21.5125.94±12.0225.56±15.1924.29±12.52TST(min)332.16±60.12365.32±63.84336.6±101.11330.74±97.83WASO(min)91.58±47.1665.35±42.77*102.41±51.2397.99±41.12N1(%)26.69±17.9815.96±7.6522.45±12..5622.26±13.09N2(%)48.74±11.7049.50±10.8952.12±7.4152.74±10.53N3(%)10.86±10.8713.16±8.6815.05±6.4413.41±5.96REM(%)13.7±8.3421.37±9.93§*10.5±6.329.51±3.85LREM(min)131.46±95.2588.39±80.05152.81±81.95140.71±47.63*罗替高汀T1vs罗替高汀T0,P<0.001;§罗替高汀T1vs安慰剂T1,P<0.001;T0:基线值，T1:研究结束SE:睡眠效率;SL:睡眠延迟;TST:总睡眠时间;WASO:睡后觉醒N1:非REM睡眠的阶段1;N2:非REM睡眠的阶段2;N3:非REM睡眠的阶段3REM:快速眼动睡眠;LREM:REM潜伏期CN-P-NE-PD-1900166优普洛®罗替高汀贴片治疗

不增加患者的日间嗜睡风险一项开放性研究，纳入31名PD患者接受罗替高汀治疗，采用嗜睡量表(ESS)评估嗜睡情况ESS评分在治疗前为7.2±4.9(n=31)，使用罗替高汀透皮贴剂治疗后，4mg/24小时组(n=26)为6.2±4.0、8mg/24小时组(n=18)为8.1±6.4剂量高达8mg/24h的罗替高汀不会增加患者白天嗜睡风险主要和次要的结果中，罗替高汀治疗结束对比基线的改变(n=31)结果基线(n=31)罗替高汀4mg/24h(n=26)罗替高汀8mg/24h(n=16)ESS7.2(4.9)0–196.2(4.0),0–148.1(6.4),0–22OhtaK,etal.ClinNeuropharmacol.2015Nov-Dec;38(6):231-5.CN-P-NE-PD-1900166专家观点：罗替高汀双管齐下，

改善PD睡眠的优选药物AntoniniA，etal.ExpertOpinPharmacother.2013Dec;14(18):2571-80多巴胺能治疗，特别是罗替高汀，通过改善