药事法规培训课件

第十二章

药品生产质量管理第十二章药品生产质量管理

我国《药品管理法》第九条第一款规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”这就从法律的角度明确了药品生产企业实施gmp对于保证药品质量的重要意义。第一节药品生产监督管理概述第二节《药品生产质量管理规范》（gmp）

概述第三节gmp认证管理第四节国外gmp第十二章药品生产质量管理

为确保所生产药品的质量，进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产行为，原国家药品监督管理局于2002年12月11日颁布《药品生产监督管理办法(试行)》，并于2003年2月1日起实施。2004年8月5日以第14号局令发布实施《药品生产监督管理办法》，原试行办法同时废止。新修订的管理办法秉承管理更加规范，责任更加明确的原则，为保证药品质量提供了行之有效的监督管理依据。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理二、药品委托生产管理三、药品生产监督管理第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理

（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1.申请新开办药品生产企业，申请人应当向拟办企业所在地省级药品监督管理部门提出申请，并提交《药品生产监督管理办法》规定的相应材料，同时，申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理

（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1.申请新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照国务院药品监督管理部门的规定向相应的药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。第一节药品生产监督管理概述（一）药品生产企业（车间）的申请与审批2.审批省级药品监督管理部门是新开办药品生产企业（车间）审批的主体。审批程序为：省级药品监督管理部门收到申请后，应当根据情况分别作出相应处理，并于收到申请之日起30个工作日内，作出决定。无论受理或不予受理药品生产企业开办申请，均应出据加盖本部门受理专用印章并注明日期的《受理通知书》或《不予受理通知书》。第一节药品生产监督管理概述（一）药品生产企业（车间）的申请与审批2.审批经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理

（二）《药品生产许可证》的变更管理《药品生产许可证》的变更分为许可事项变更和登记事项变更。《药品生产许可证》变更后，原发证机关应当在《药品生产许可证》副本上记录变更的内容和时间，并按照变更后的内容重新核发《药品生产许可证》正本，收回原《药品生产许可证》正本，变更后的《药品生产许可证》有效期不变。第一节药品生产监督管理概述第

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述

一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更项目许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。关于许可事项的变更相关要求如下：第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更（1）原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定；不予变更的，应当书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利；第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更（2）变更生产范围或者生产地址的，药品生产企业应当按照《药品生产监督管理办法》第五条的规定，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省级药品监督管理部门审查决定；（3）药品生产企业依法办理《药品生产许可证》许可事项的变更手续后，应当及时向工商行政管理部门办理企业注册登记的变更手续。第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理2.登记事项变更登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。药品生产企业变更《药品生产许可证》登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续。第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理

（三）《药品生产许可证》的换发与缴销《药品生产许可证》由国务院药品监督管理部门统一印制。《药品生产许可证》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力，有效期为5年。《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。第一节药品生产监督管理概述（三）《药品生产许可证》的换发与缴销1.《药品生产许可证》的换发管理（1）原发证机关结合企业遵守法律法规、gmp和质量体系运行情况，按照《药品生产监督管理办法》关于药品生产企业开办的程序和要求进行审查，在《药品生产许可证》有效期届满前作出是否准予其换证的决定；符合规定准予换证的，收回原证，换发新证。第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理（三）《药品生产许可证》换发与缴销1.《药品生产许可证》的换发管理（2）《药品生产许可证》遗失的，药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明；原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。第一节药品生产监督管理概述

一、药品生产企业开办与管理

（三）《药品生产许可证》的换发与缴销2.《药品生产许可证》的缴销药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理药品委托生产，是已经取得药品批准文号的企业，委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。委托生产的药品，其批准文号不变，质量责任仍由委托方承担，受托方只负责按照委托方要求的标准生产药品。疫苗制品、血液制品以及国务院药品监督管理部门规定的其他药品不得委托生产。第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理（一）药品委托生产管理监督管理部门一般药品委托生产申请，由委托生产双方所在地省级药品监督管理部门负责受理和审批。注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省的药品委托生产申请，由国务院药品监督管理部门负责受理和审批。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规的规定办理。第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理（二）委托生产的审批进行药品委托生产，委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请，并提交相应的申请材料。受理申请的药品监督管理部门应当自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；20个工作日内不能作出决定的，经批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。1.《药品委托生产批件》2.跨国委托加工第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理（三）对委托双方的要求

药品委托生产的委托方负责委托生产药品的质量和销售，委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，要向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，并应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，对其生产全过程进行指导和监督。第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理（三）对委托双方的要求药品委托生产的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品gmp证书》的药品生产企业。受托方应当按照gmp进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。第一节药品生产监督管理概述

二、药品委托生产管理

（四）对委托药品的管理委托生产药品的质量标准应当执行国家药品质量标准，其处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号等应当与原批准的内容相同。在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。第一节药品生产监督管理概述

三、药品生产监督管理

（一）监督检查部门及其职责（二）监督检查的具体规定（1）监督检查包括《药品生产许可证》换发的现场检查、gmp跟踪检查、日常监督检查等。监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施gmp的情况。第一节药品生产监督管理概述

三、药品生产监督管理（二）监督检查的具体规定

（2）各级药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。

第一节药品生产监督管理概述

三、药品生产监督管理

（二）监督检查的具体规定（3）药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，应当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地省级药品监督管理部门备案。

药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的，应当自发生变化30日内报所在地省级药品监督管理部门备案，省级药品监督管理部门根据需要进行检查。第一节药品生产监督管理概述

三、药品生产监督管理（二）监督检查的具体规定药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监督管理部门应当在24小时内报告国务院药品监督管理部门。（4）监督检查时，药品生产企业应当提供相关材料。监督检查完成后，药品监督管理部门应在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。第一节药品生产监督管理概述一、gmp对机构与人员的要求二、gmp硬件条件三、gmp软件要求第二节gmp概述

我国的gmp发展历程为：从1982年到1988年，完成了由《药品生产管理规范》向《药品生产质量管理规范》的过渡，原国家医药管理局、卫生部对《药品生产质量管理规范》的推行工作都给予了充分的重视，但始终作为行业标准在推行。1998年原国家药品监督管理局成立后，对原有的内容重新修订，并于1999年4月，颁布了《药品生产质量管理规范》(l998年修订)，随着2001年《药品管理法》的实施，确定了gmp的强制性质。第二节gmp概述

gmp的基本点是：要保证生产药品符合法定质量标准，保证药品质量的均一性；防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。gmp的指导思想是：一切药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的。药品生产要控制生产全过程中所有影响药品质量的因素，用科学的方法保证质量，在保证所生产的药品符合质量要求、不混批、不混杂、无污染、均匀一致的条件下进行生产，再经检验合格，这样的药品才属真正合格。监督实施gmp是药品监督管理工作的重要内容，是保证药品质量和用药安全有效的可靠措施。第二节gmp概述

一、gmp对机构与人员的要求（一）机构

1.机构设置药品生产企业的内部机构设置一般为：质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门。

2.主要职能第二节gmp概述

一、gmp对机构与人员的要求（二）人员人员是药品生产和推行gmp的首要条件，是gmp中最关键、最根本的因素。gmp不仅要求各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员（包括一定数量的注册执业药师），也对人员的培训作了全面的要求，强调培训工作的针对性、有效性、持续性。1.人员资质要求2.人员培训要求第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（一）厂址的选择药品生产企业的厂房、设施等硬件条件是实施gmp的基础条件，也是保证药品质量的先决条件。gmp对药品生产企业的厂房、设施的总体要求是：（1）厂房位置应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。

第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（一）厂址的选择（2）应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其全年最大频率风向上风侧（或全年最小频率风向的下风侧）。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（一）厂址的选择（3）厂区按生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。（4）医药工业洁净厂房应布置在厂区环境整洁且人流、货流不穿越或少穿越的区域，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，合理布局，间距恰当。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（一）厂址的选择（5）厂区主要道路分布应贯彻人流和货流分流的原则。（6）洁净厂房周围应绿化，可铺植草坪；尽量减少厂区内露土地面。

第二节gmp概述第

二

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gmp

概

述

二、gmp硬件条件（二）对厂区工艺布局的要求（1）厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，防止人流、物流之间的混杂和交叉污染。（2）以下药品的生产必须设置独立厂房，并符合相应的布置要求：①生产青霉素类等高致敏性药品的生产厂房必须设置独立厂房，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口；②避孕药品、卡介苗、结核菌素的生产厂房，要与其他药品的生产厂房严格分开。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（二）对厂区工艺布局的要求（3）以下生产区域必须符合规定的要求：①β－内酰胺结构类药品，与其他药品生产区域要严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。②中药材的前处理、提取、浓缩必须与其制剂生产严格分开。③动物脏器、组织的洗涤或处理，必须与其制剂生产严格分开。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（二）对厂区工艺布局的要求（3）以下生产区域必须符合规定的要求：④含不同核素的放射性药品，生产区必须分开，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。⑤激素类、抗肿瘤类化学药品的生产区域应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（二）对厂区工艺布局的要求（3）以下生产区域必须符合规定的要求：⑥生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的生产区域，其加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开；不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开；强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（二）对厂区工艺布局的要求（4）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。（5）人员净化用室和生活用室的设置，应符合下列要求：①洁净厂房入口处应有净鞋设施；②人员净化用室中，外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员每人一柜；③盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装手烘干器；④厕所和浴室不得设在洁净室（区）内，宜设在人员净化用室外；⑤洁净区域的入口处应设置气闸室或空气吹淋室。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求1.洁净室的分级表12-1：洁净室（区）空气洁净度级别表第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求2.洁净室的管理要求gmp要求，洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10pa，并应有指示压差的装置。洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求2.洁净室的管理要求洁净室（区）的具体管理应符合下列要求：（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制；其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求2.洁净室的管理要求（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。（4）10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。（5）100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求2.洁净室的管理要求（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（三）对洁净室的要求2.洁净室的管理要求（8）洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养，并作记录。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件

（四）设备1.设备选择药品生产企业的设备在设计、选型、安装时应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称、流向。第二节gmp概述

二、gmp硬件条件（四）设备2.工艺用水系统工艺用水技术是制药工艺的重要组成及必需的技术支撑。在工艺用水的生产过程中，不仅要对生产过程进行监控，而且最终产品要符合国家标准。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（一）文件管理文件管理是企业质量保证体系的重要部分，企业应对管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各项制度、标准程序等，从而形成文件体系，并保证企业有关员工对文件有正确一致的理解。与此同时，在实施中要及时、正确地记录执行情况且保存完整的执行记录，从而保证药品生产经营活动的全过程规范化运作。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（一）文件管理gmp的文件系统包括技术标准、工作标准、管理标准、管理文件和文件管理五部分。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（二）生产管理gmp对生产管理主要是通过制定和实施与生产有关的各种管理制度来实现的。通过对生产全过程以及影响生产质量的各种因素进行严格控制，从而确保产品质量。生产管理的要点是：①有清晰、准确、有效的生产管理文件；②对工艺过程、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查和清场检查等实施全面管理；③杜绝一切可能产生药品污染和交叉污染的因素。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（二）生产管理生产管理主要包括生产管理文件、生产过程管理、灭菌管理及工艺用水管理。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（二）生产管理2.生产过程管理（1）生产前的准备（2）生产过程中的管理包括工艺管理、批号管理、包装管理、生产记录的管理、不合格品的管理、物料平衡检查等内容。第二节gmp概述

批的划分：

大、小容量注射剂：以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

固体、半固体制剂：在成型或分装前使用同一台混和设备，一次混合所生产的均质产品为一批；

间歇生产的原料药：由一定数量的产品经最后混合所得的，在规定限度内的均质产品为一批。第二节gmp概述三、gmp软件要求（二）生产管理（3）清场管理的要求在各工序生产结束、更换品种及规格或换批号前必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场要做到彻底清理和检查作业场所。清场完成后申请生产部门质量管理人员的复查，合格后领取清场合格证。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（二）生产管理3.灭菌管理在gmp实施过程中，灭菌管理对防止药品的微生物污染起到了重要作用，与此同时，由于灭菌效果与灭菌设备的性能、受污染程度等因素密切相关，因此在采用任何一种灭菌方法前都必须进行灭菌效果的验证。验证内容包括：灭菌物的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。第二节gmp概述第

二

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gmp

概

述

三、gmp软件要求（二）生产管理4.工艺用水管理表12-4工艺用水要求和用途

第二节gmp概述

三、gmp软件要求（二）生产管理4.工艺用水管理表12-5工艺用水检查项目第二节gmp概述

三、gmp软件要求（三）物料管理物料的管理包括：建立物料管理系统、确定物料管理制度和进行仓储管理三个部分。

第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理1.验证方式及其应用范围（1）前验证（prospectivevalidation）在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前，必须针对其是否达到设定的要求而进行的验证。（2）回顾性验证(retrospectivevalidation)以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺的全过程，证实其控制条件的有效性，通常用于非无菌产品生产工艺的验证。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理1.验证方式及其应用范围（3）同步验证(concurrentvalidation)生产过程中，在某项工艺运行的同时进行的验证，以证明该工艺达到预期要求。该验证适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。可用于非无菌产品生产工艺的验证。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理1.验证方式及其应用范围（4）再验证(revalidation)系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理2.验证的基本内容药品生产的主要验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验与计量验证、生产过程验证（工艺验证）、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。

第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理3.验证的基本程序验证前根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（四）验证管理4.验证文件验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。其中验证报告应包括验证目的、工艺过程和操作规程、使用的设备、质量标准，取样方法和检查操作规程等内容。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（五）卫生管理1.对清洁规程的相关规定2.对工作服的相关规定3.对工作人员的相关规定（1）一般生产区（2）洁净度100000级及300000级区（3）洁净度100级及10000级区第二节gmp概述

三、gmp软件要求（六）质量管理与自检1.质量管理药品生产企业质量管理部门具体工作内容包括：质量标准的管理、质量检验、质量控制及供应商质量体系评估工作。2.自检即对企业实施gmp及建立健全质量管理体系方面进行自我检查。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与gmp的一致性，而且，自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，并进行整改和跟踪检查。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（七）产品售后管理1.销售记录gmp要求每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。销售记录应保存至药品有效期后一年。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（七）产品售后管理1.销售记录gmp还要求，药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。其中，因质量原因退货和收回的药品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同时处理。第二节gmp概述

三、gmp软件要求（七）产品售后管理2.不良反应报告制度根据《药品管理法》的规定，药品生产企业应建立药品不良反应监测与报告制度，指定专门机构或人员负责管理。对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应按有关规定及时向药品监督管理部门或药品不良反应监测中心报告。尤其是药品生产过程中出现重大质量问题时，应及时向药品监督管理部门报告。第二节gmp概述一、gmp认证概述二、认证申请、现场检查与审批发证三、认证后监督检查第三节gmp认证管理

我国卫生部于1995年7月11日首次下达卫药发（1995）第35号“关于开展药品gmp认证工作的通知”。1998年原国家药品监督管理局成立之后，药品gmp即作为国家药品监督管理法律体系的一部分。截至2004年6月30日全国所有生产原料药、中药、化学药制剂的药品生产企业都必须通过gmp认证，否则取消生产资格。截至2004年底，全国已有3731家药品生产企业通过了gmp认证。第三节gmp认证管理第

三

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管

理

二、认证申请、现场检查与审批发证（一）认证申请1.申请阶段（2）主要职能国务院药品监督管理部门主管全国药品gmp认证工作。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（一）认证申请1.申请阶段（2）主要职能省级药品监督管理部门的主要职能是：

第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（一）认证申请1.申请阶段（3）认证申请在认证的申请阶段，要申请药品gmp认证的生产企业，应按规定填报《药品gmp认证申请书》并报送《药品gmp认证办法》规定的相关资料。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（一）认证申请2.初审和审查阶段（1）注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品药品生产企业申请认证范围含有注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品时，该企业的其他剂型可以一并向国务院药品监督管理部门提出认证申请，由国务院药品监督管理部门组织认证。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（一）认证申请2.初审和审查阶段（2）其他药品药品生产企业申请除注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品以外的其他药品gmp认证，应向企业所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，由其组织对药品生产企业gmp认证申请进行初审、形式审查和技术审查。经审核通过的，由省级药品监督管理部门组织认证。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（二）现场检查药品监督管理部门对经技术审查符合要求的认证申请，20个工作日内制定现场检查方案，制定方案后20个工作日内通知申请企业并实施现场检查。1.认证检查员（1）检查员的管理（2）检查组人员的选派第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（二）现场检查2.现场检查过程药品gmp认证现场检查时间一般为3天，根据企业具体情况可适当缩短或延长。现场检查过程大致分为以下四个步骤：（1）首次会议（2）现场取证（3）综合评议（4）末次会议

第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（三）审批发证现场检查报告、不合格项目、检查员记录、有异议问题的意见及相关证据材料在检查工作结束后5个工作日内报送药品监督管理部门，国务院药品监督管理部门或省级药品监督管理部门在规定时限内，对检查组提交的药品gmp认证现场检查报告进行审批。符合认证检查评定标准的，在国务院药品监督管理部门汇总。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（三）审批发证国务院药品监督管理部门对拟颁发《药品gmp证书》的企业发布审查公告，10日内无异议的，发布认证公告，并由国务院药品监督管理部门或省级药品监督管理部门向申请企业发放《药品gmp认证审批件》和《药品gmp证书》。审查期限内有异议的，组织调查核实。第三节gmp认证管理

二、认证申请、现场检查与审批发证（三）审批发证《药品gmp证书》有效期为5年。药品生产企业应在《药品gmp证书》有效期届满前6个月，按《药品gmp认证办法》的规定重新申请药品gmp认证，药品监督管理部门应在《药品gmp证书》届满前作出审批决定。第三节gmp认证管理第

三

节gmp认

证

管

理

三、认证后监督检查

（一）飞行检查药品gmp飞行检查是指药品监督管理部门根据监督管理需要随时对药品生产企业所实施的现场检查。2006年4月24日，国家食品药品监督管理局在总结前期飞行检查工作经验的基础上，正式颁布了《药品gmp飞行检查暂行规定》，其主要内容主要有以下几个方面：第三节gmp认证管理

三、认证后监督检查

（一）飞行检查1.检查性质和范围飞行检查是对药品生产企业跟踪检查的一种形式，其重点检查对象是涉嫌违反药品gmp或有不良行为记录的药品生产企业，如：被举报的企业、药品质量公告不合格的药品生产企业等。2.检查特点

飞行检查与以往gmp跟踪检查相比，有五个非常突出的特点：一是行动的保密性，二是检查的突然性，三是接待的绝缘性，四是现场的灵活性，五是记录的即时性。第三节gmp认证管理

三、认证后监督检查

（一）飞行检查3.观察员选派《药品gmp飞行检查暂行规定》中明确规定，观察员应是被检查企业所在地省级（或地市级）药品监督管理部门药品安全监督管理工作人员，主要协助检查组做好后勤保障工作，其他无关人员不得陪同参加。检查组在检查过程中发现有违反《药品管理法》的问题，应通过观察员及时移交当地药品监督管理部门查处。第三节gmp认证管理

三、认证后监督检查

（一）飞行检查4.处理结果国务院药品监督管理部门根据飞行检查报告做出最终处理决定，对不符合药品gmp检查评定标准的，收回其相应剂型的《药品gmp证书》，并由省级药品监督管理部门按照《药品管理法》第七十九条的规定依法进行处罚。同时在国家食品药品监督管理局网站上予以通报。企业整改完成并提出复查申请后，由原发证机关组织复查，合格的发还原《药品gmp证书》。第三节gmp认证管理

三、认证后监督检查

（二）常规跟踪检查1.跟踪检查的执行部门省级药品监督管理部门负责对本辖区内取得《药品gmp证书》的药品生产企业进行跟踪检查，要求制订年度跟踪检查计划、检查方案，并记录现场检查情况，跟踪检查情况应及时报国务院药品监督管理部门。2.跟踪检查的注意事项

第三节gmp认证管理

三、认证后监督检查

（二）常规跟踪检查1.跟踪检查的执行部门省级药品监督管理部门负责对本辖区内取得《药品gmp证书》的药品生产企业进行跟踪检查，要求制订年度跟踪检查计划、检查方案，并记录现场检查情况，跟踪检查情况应及时报国务院药品监督管理部门。第三节gmp认证管理一、国外gmp特点二、国际组织gmp三、主要发达国家gmp第四节国外gmp

gmp作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有四十余年的历史。由最初美国食品药品管理局（fda）于1963年颁布的世界上第一部gmp，以及世界卫生组织（who）20世纪60年代积极组织推广的自愿性标准；第四节国外gmp

到目前已有100多个国家、地区和组织都制定发布了各自的药品gmp，分别以法规或指南形式，作为药品生产管理的共同准则，并作为实施国际药品贸易中质量证明的共同制度，各国也都认识到gmp将人为的差错控制在最低的限度以及在防止药品的污染，保证高质量产品的质量管理体系中所蕴含的科学态度和科学管理，因此gmp已成为国际社会共同认可的准则。第四节国外gmp

一、国外gmp特点（一）原则性（二）时效性（三）基础性（四）多样性（五）层次性第四节国外gmp

二、国际组织gmp有关国际组织规定的gmp一般原则性较强，内容较为概括，无法律强制性。（一）who的gmpwho的gmp属于国际性的gmp，也是组成who关于国际贸易中药品质量签证体制的要素之一，是用于评价生产许可申请，并作为检查生产设施的依据，也是作为政府药品监督员和生产质量管理人员的培训教材。药品gmp适用于药品制剂的大规模生产，包括医院中的大量加工生产、临床试验用药的制备。第四节国外gmp

二、国际组织gmp（一）who的gmp1969年who组织制定并颁布的药品gmp，还只是一个自愿性标准，在who向其成员国推荐后，得到了许多国家、地区和国际性组织的重视。who于1992年对药品gmp的原版本进行了修订，同年还发布了关于国际贸易中药品质量证明制度的实施指南。1993年who再次对gmp（1992年版）进行修改，将gmp分为三大部分：基本原理和要点、生产和质量管理和辅助补充准则（无菌药品和原料药）。第四节国外gmp

二、国际组织gmp（二）药品生产检查互相承认的公约欧洲自由市场贸易协会达成的国际协定，即“药品生产检查互相承认的公约”（pharmaceuticalinspectionconvention，pic）简称为药品检查协定。pic包括十项简单的“gmp基本标准”。此协定批准于1971年，参加协定的均为欧洲国家，如丹麦、奥地利、爱尔兰、荷兰、德国、匈牙利、葡萄牙、冰岛、西班牙、列支敦士登、英国，挪威，罗马尼亚、瑞典、瑞士、比利时、法国和意大利，最近日本也参加了协定成为成员。第四节国外gmp

二、国际组织gmp（二）药品生产检查互相承认的公约目前，pic依然占有其法定地位，如对非固定职能的检查人员培训，开发准则，检查人员和法定的qc实验室网络和对检查人员制订质量管理制度等工作的进行。特别是对欧洲国家实施其本国gmp时仍具有一定的参考作用。第四节国外gmp

二、国际组织gmp（三）欧洲经济共同体的gmp