心力衰竭的药物治疗

心力衰竭的药物治疗中国医科大学附属盛京医院药剂科郭善斌心力衰竭主要特征：肺循环和/或体循环淤血以及组织血液灌注不足定义：

是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症。绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现。

基本病因原发性心肌损害缺血性心肌损害心肌炎和心肌病心肌代谢障碍性疾病：糖尿病心肌病，VitB1缺乏，心肌淀粉样变性基本病因压力负荷过重（PressureOverload,Afterload）在开始收缩时，心室所需克服的排血阻力-为后负荷。

取决于：主动脉顺应性周围血管阻力血液黏度容量负荷过重（VolumeOverload,Preload）在舒张末期，心室所承受的容量负荷心脏瓣膜关闭不全左右心或动静脉分流性先天性心血管病：间隔缺损、动脉导管未闭全身性血容量增多的疾病：慢性贫血、甲亢心脏负荷过重诱因1感染：呼吸道感染最常见、最重要，感染性心内膜炎。2心律失常：房颤和各种快速性心律失常3血容量增加：摄入钠盐过多，静脉滴入液体过多，过快4过度体力劳累或情绪激动：如妊娠后期，分娩5治疗不当：不恰当停用洋地黄或降压药6原有心脏病变加重或并发其他疾病：如CHD合并MI，风湿性瓣膜病上出现风湿活动，合并甲亢、贫血，肺栓塞。病理生理代偿机制心力衰竭时各种体液因子的改变关于舒张性心功能不全心肌损害和心室重构左心衰,右心衰和全心衰左心衰竭右心衰竭175018001850190019502000洋地黄类药物

(1785)利尿剂用于治疗心衰1987ACEI1998β受体阻滞剂1999醛固酮拮抗剂2003血管紧张素受体拮抗剂以改善预后为主要目的以缓激症状为主

1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验

CONSENSUS

不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验---

成功地降低了心衰的

死亡率27%从此----心肌重构的概念

心衰治疗决策的根本性转变

神经内分泌抑制剂

开拓了生物学治疗的新纪元

2001----中国--ACC/AHA--ESC

心力衰竭指南和建议

心衰治疗决策的演变90年代～2001---修复衰竭心肌的生物学性质

阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环——治疗的关键

心衰治疗概念的根本性转变：

从短期的、血液动力学/药理学措施转变为

长期的、修复性策略、目的是有利地

改变衰竭心脏的生物学性质治疗目的

1、从短期血流动力学/药理学措施转为长期的，修复性的策略。

2、改变衰竭心脏的生物学性质。

3、目标不仅是改善症状，提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展。

4、降低心力衰竭的死亡率和住院率。治疗方案

NYHA心功能I级：控制危险因素、ACE抑制剂NYHA心功能II级：ACE抑制剂、利尿剂β-受体阻滞剂地高辛用或不用NYHA心功能III级：ACE抑制剂、利尿剂β-受体阻滞剂、地高辛NYHA心功能IV级：ACE抑制剂、利尿剂地高辛、醛固酮受体拮抗剂

#病情不稳定者谨慎应用β-受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）♦是第一类药物证明能降低心衰的死亡率♦是心衰治疗的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)♦全部NYHAI、II、III、IV级患者（IA）

所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用除非有禁忌证或不能耐受

ACE抑制剂Figure3InApril1991,a50-year-oldwomanwasreferredfortreatmentofseverecongestiveheartfailureduetocoronaryarterydiseaseandmitralregurgitation.Atthattime,shehadmarkedcardiomegalywithapulmonarycapillarywedgepressure(PCWP)of25mmHgandadecreasedcardiacoutput(CO)of2.81.Min-1.Herleftventricularejectionfraction(EF)wasreducedto27%.Followingtreatmentwithdigitalis,diuretics,andanangiotensinconvertingenzymeinhibitorfor14months,therewassubstantialregressionofcardiomegalywithareductioninPCWPto7mmHgandimprovementincardiacoutputandejectionfraction.Thisregressionofleftventricularremodellingwasaccompaniedbymarkedclinicalimprovement.39项试验的荟萃分析结果

显示了ACEI对心衰的显著益处ACEI组降低24％

P<0.001

ACEI降低35％

P<0.001因心力衰竭住院或死亡总死亡率JAMA,May10,1995;273(18):1450-6ACEI禁忌证（1）使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者妊娠妇女

绝对禁用ACEI（2）以下情况须慎用：①血肌酐显著升高（>3mg/dl）②高钾血症（>5.5mmol/L）③有症状性低血压（收缩压<90mmHg)

经处理改善后再决定是否应用ACEI

左室流出道梗阻,如:主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病

ACEI制剂♦

为类效应♦组织亲和力並未显示差异♦可与阿斯匹林合用剂量：中等剂量或可以耐受的靶剂量尽早与阻滞剂合用。

二者合用后，还可根据临床情况，分别调整各自的剂量♦并用醛固酮受体拮抗剂时，ACEI需减量♦ACEI必需从极小剂量开始，每1~2周剂量加倍起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d赖诺普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d治疗心力衰竭的ACEI及其剂量注：表中所列为被美国FDA批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI

ACEI的不良反应

与AⅡ抑制有关的不良反应：低血压、肾功能恶化、钾潴留激肽积聚有关的不良反应：咳嗽、血管性水肿戴闺柱

低血压

常见于首剂或增量时（24~48小时）

有显著低钠血症（＜130mmol/L）

近期快速利尿者易于发生为防止低血压，ACEI应坚持从极小剂量开始出现有症状的低血压时：

停用不必要的、对心衰无作用的扩血管剂，如：α-受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸盐制剂可将利尿剂减量或停用1-2d

或放宽盐的限制

③减小ACEI剂量

肾功能恶化

重度心衰NYHA-IV级患者、低钠血症者易于发生肾功能恶化ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐增高<30%，不需特殊处理，但应加强监测如果肌酐增高30%，ACEI应减量或停用

心衰患者肾功能受损发生率高(63~29%)

且死亡率相应增加1.5~2.3倍可考虑选用肝、肾双通道排泄的ACEI

当CrCl=10~30ml/min，

福辛普利是唯一不需调整剂量的ACEI

（ESCACEIConsensus）

高血钾症

肾功能恶化、补钾、并用保钾利尿剂

尤其合并糖尿病时易于发生

应用ACEI，不必同时加用钾盐，或保钾利尿剂并用醛固酮拮抗剂时，ACEI应减量，并立即应用袢利尿剂

用药后1周应复查血钾，并定期监测

如血钾＞5.5mmol/L，应停用ACEI

与激肽有关的副作用

咳嗽

特点为干咳，见于治疗开始的几个月内

注意排除其它原因引起的咳嗽，如肺淤血

咳嗽不严重者应鼓励继续应用ACE-I

不能耐受时，可停用ACE-I,代以ARB

血管性水肿罕见（＜1%发生率），但可致声带水肿而有生命危险

常见于首次用药或治疗最初

24h

内

一旦疑为血管性水肿，应终生避免应用所有的ACE抑制剂戴闺柱

2005ACC/AHA神经内分泌抑制剂的联合应用ACE-I+β-阻滞剂---最佳，应尽早联合

ACE-I+β-阻滞剂+ALDAnt.(IB)---警惕高钾血症

---ACE-I应减量

ARB+ACE-I有较小效益---IIb类不推荐ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用利尿剂种类*作用于Henle襻的襻利尿剂

呋噻米（速尿，furosemide）*作用于远曲小管的噻嗪类

氯噻嗪、氯噻酮*保钾利尿剂

螺内酯（安体舒通，spironolactone）氨苯喋啶(triamterene)阿米洛利（amiloriden）利尿剂在心力衰竭治疗中的作用

①对于心衰症状的改善，利尿剂比任何药物都快②利尿剂是唯一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物③合理地应用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物成功应用的关键

不恰当地大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加ACE抑制剂和血管扩张剂发生低血压的危险性及ACE抑制剂和AngII受体阻滞剂出现肾功能不全的危险利尿剂的临床应用适应症：所有心力衰竭患者有液体潴留的证据或原先有液体潴留制剂选择：仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心力衰竭患者，可选用噻嗪类，尤其适用于伴有高血压的心力衰竭患者有明显液体潴留，特别当伴有肾功能受损时，宜选用襻利尿剂，如呋噻米

利尿剂的临床应用

用法：从小剂量开始呋噻米20mg/d，氢氯噻嗪25mg/d逐渐增量直至尿量增加体重每日减轻0.5-1.0kg，一旦病情控制即可以最小有效量长期维持一般需无限期使用。

氢氯噻嗪100mg/d已大最大效应，再增量亦无效

呋噻米的剂量与效应是线性关系，剂量不受限一般建议口服最大量250mg/d利尿剂抵抗

概念：随着心力衰竭的进展，肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟，加之，由于肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害，因而当心力衰竭进展恶化时，常需加大利尿剂剂量。最终，再大的剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗—治疗①静脉应用利尿剂②2种或2种以上利尿剂联合使用③合用ACE抑制剂④在襻利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用螺内酯⑤控制水钠摄入⑥应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺（2-5ng/kg.min）不良反应

①电解质丢失②神经内分泌激活③低血压和氮质血症洋地黄临床应用地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而早期应用并非必要，建议在应用ACE抑制剂、利尿剂及β受体阻滞剂基础上，如果症状仍持续存在，则加用地高辛。地高辛治疗心力衰竭应与利尿剂、ACE抑制剂和β受体阻滞剂合用。地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房纤颤患者。急性心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者，宜选用注射制剂毛花甙丙（西地兰）。不推荐地高辛用于NYHA心功能I级患者的治疗。用法

地高辛：2-3小时血药浓度达高峰4-8小时获最大效应，t1/21.6天7天后血浆浓度达稳态，85%由肾脏排出维持量法0.125-0.25mg/d毛花甙丙：注射后10分钟起效1-2小时达高峰每次0.2-0.4mg稀释后静注24小时总量0.8-1.2mg洋地黄中毒

心律失常：室性期前收缩，多表现为二联律非阵发性交界性心动过速房性期前收缩心房颤动及房室传导阻滞

快速性心律失常伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现胃肠道症状：如厌食，恶心和呕吐神经精神症状：如视觉异常，定向力障碍，昏睡及精神错乱影响洋地黄中毒的因素

轻度中毒量为有效治疗量的2倍，安全窗小心肌在缺血、缺氧情况下，中毒剂量更小低血钾是常见原因肾功不全及其他药物相互作用胺碘酮，异搏定，阿斯匹林，可降低地高辛经肾排泄率而中毒。中毒的处理

*中毒发生后应立即停药*对快速性心律失常者如血钾低则可用静脉补钾，如血钾不低可用利多卡因或苯妥英钠*电复律一般禁用，因易导致心室颤动*有传导阻滞及缓慢心律失常者可用阿托品0.5-1.0mg皮下或静脉注射，一般不需安置临时心脏起搏器。β-受体阻滞剂作用机制

肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素（NE）的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。另外，NE可刺激心肌细胞的肥大和胚胎基因的再表达，通过β1-受体通路使心肌细胞产生调亡，作用于β-受体刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成；资料充分说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑是产生心力衰竭的病理基础。而β1-受体信号传导的致病性明显大于β2、α-受体，这就是应用β-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的病理基础。临床应用

适应症：所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者病情稳定LVEF40%者，均必须应用β-受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受。NYHA心功能IV级患者，如病情已稳定，无液体潴留，体重恒定，且不需静脉用药者，也可应用。禁忌症：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率60次/分），Ⅱ度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）均不能应用。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。症状改善常在治疗2-3个月后才出现，不良反应可在治疗早期就发生，但一般不妨碍长期治疗。用药方法需从极低剂量开始美托洛尔缓释片12.5mg，每天1次比索洛尔1.25mg，每天1次卡维地洛3.125mg，每天2次如患者能耐受前一剂量，可每隔2-4周将剂量加倍起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定如何确定最大剂量

实际应用中，不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂量。如患者不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，即最大耐受量。临床试验表明高剂量优于低剂量，但低剂量仍能降低死亡率。目标剂量的确定

参考临床试验所用的最大剂量，但治疗易个体化，以达到最大耐受量，使清醒静息心率不<55次/分。应避免突然撤药（撤药程序与增量程序相反），以防引起病情显著恶化。如病情恶化需静脉用药时，可将β-受体阻滞剂暂时减量或停药，病情稳定后继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β-受体激动剂更为合适，因后者的作用可被β-受体阻滞剂所拮抗。注意事项⑴低血压⑵一般情况下不主张将利尿剂减量，以免增加水钠潴留的危险。液体潴留与心衰加重，常在起始治疗3-5天后体重增加，如不处理，1-2周后常致心力衰竭恶化。因此，要求患者每日称体重，如有增加，应增加利尿剂的用量，直至体重恢复到治疗前的水平⑶心动过缓，如房室传导阻滞，低剂量β-受体阻滞剂不易发生这类不良反应，但高剂量时心动过缓和房室传导阻滞的发生率高达5%-10%，如心率<55次/分或出现Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞，应减少β-受体阻滞剂的剂量制剂的选择

目前的建议是选择性β1-受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β兼α1-受体阻滞剂卡维地洛均可用于慢性心力衰竭。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）

临床应用建议ARB治疗心力衰竭有效，但其效应是否相当于或优于ACE抑制剂，尚无定论，当前仍不宜以ARB取代ACE抑制剂而广泛用于心力衰竭的治疗，未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的心力衰竭患者，仍以ACE抑制剂为首选。ARB可用于不能耐受ACE抑制剂不良反应的心力衰竭患者，如咳嗽、血管性水肿等。临床应用建议ARB应用时，也是从小剂量开始，逐渐增加至目标剂量，如缬沙坦40mg,每日二次开始，每隔2周剂量加倍，至目标剂量160mg，每日二次。氯沙坦每日12.5mg开始，每隔2周剂量加倍，至目标剂量每日50mg，ELITE试验中，可增量至每日100mg。心力衰竭患者对β-受体阻滞剂有禁忌症时，缬沙坦与ACE抑制剂可联合应用。ARB与ACE抑制剂相同，应用时注意事项也相同，其均能引起低血压、高血钾及肾功能恶化。醛固酮拮抗剂—螺内酯临床应用据目前研究结果，对NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者，可考虑应用螺内酯。心力衰竭患者已应用ACE抑制剂、利尿剂等治疗，而且，已逐渐增加到合适剂量时，可考虑应用螺内酯，对于适合使用β-受体阻滞剂的病人，何时加用螺内酯治疗，尚不明确。用量

如果血清钾浓度在正常范围内，螺内酯起始剂量为每日20mg如果出现高血钾或肾功能不全，螺内酯应减量如果心力衰竭继续加重而病人又可耐受螺内酯治疗，螺内酯可增至每日40mg不良反应

高钾血症每日使用螺内酯