神经生长因子在眼科应用基础研究的新进展,中医眼科论文

神经生长因子在眼科应用基础研究的新进展,中医眼科论文神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)是20世纪50年代初由Levi-Montalcini在小鼠肉瘤细胞内发现的第一个神经营养因子[1],是一类由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质.由于基于Levi-Montalcini和Cohn的研究,人们对很多NGF相关疾病产生了新的认识,包括神经发育异常、老年性痴呆症、伤口愈合、肿瘤、视神经损伤和再生等.近年来,国外很多体内及体外的实验研究表示清楚NGF在治疗视觉系统的一些疾病如视网膜色素变性、视神经炎、眼挫伤、青光眼、角膜炎、干眼病等所引起的视神经萎缩以及缺血性视神经病变、视网膜脱离术后视功能差等有较好的疗效[2-4].1NGF受体在眼组织中的表示出及其介导的信号通路NGF能够与细胞膜外表的高亲和力酪氨酸激酶A(tyrosinekinaseA,TrkA)受体及低亲和力受体(p75neurotrophinreceptor,p75NTR)结合,通过受体介导的本身磷酸化及内吞机制,进一步激活下游酪氨酸蛋白激酶、磷脂酰肌醇、细胞内第二信使体系等一系列级联反响,对靶细胞(如神经元)的某些功能进行调控[5].早期即有研究表示清楚在动物虹膜、晶状体、视网膜、视神经中存在眼内源性NGF及其受体.在视觉系统,NGF受体存在于个体发育大鼠的视网膜、视神经、视束以及视系统的上丘、外侧膝状体、顶盖前区和视穿插上核的视网膜神经节细胞轴突末梢及成年大鼠视穿插上核中与神经纤维末梢的相关区域.视网膜中神经节细胞、Muller细胞具有NGF受体[6].p75NTR在视觉靶区的表示出是多源性的,可受很多因素的调节和影响[7-8].Ghinelli等[7]证明小鼠晶状体上皮细胞表示出并合成NGF及其受体,通过ELISA技术测定小鼠晶状体上皮细胞NGF含量为(54.024.5)pgg-1.Hayash等[9]亦证实在猕猴视皮层中含有NGF,含量为5~10pgg-1.Caminos等[10]通过原位杂交及免疫组织化学的方式方法测定鱼类视网膜的NGF发现:除了Muller胶质细胞突起,鱼类视网膜从神经纤维层至外界膜都有NGF的广泛分布.成熟NGF和NGF原蛋白(pnNGF)的免疫反响性出如今大鼠视网膜神经节细胞、Muller细胞、视网膜色素上皮细胞以及与内界膜相邻的区域,且糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠NGF和pnNGF免疫反响性的强度与分布一样,表示清楚NGF在视网膜内可由神经元性和非神经元性细胞内源性合成.如前所述,NGF在细胞膜外表的受体有两类:TrkA及p75NTR,这两类受体介导的生物功能或病理反响不完全一致,特定情况下甚至产生相反的作用.TrkA是NGF的高亲和力受体,也是NGF发挥生物学效应的主要受体,NGF与其结合后,TrkA受体的胞内部分发生自磷酸化进而被激活,活化的TrkA激活下游蛋白激酶,进一步磷酸化并活化蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)、胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)等激酶.PKB及ERK是NGF/TrkA下游重要的促进存活的激酶,PKB及ERK在神经细胞及非神经细胞内均具有广泛的生物学功能[12].同时,TrkA还能够活化细胞膜上的G蛋白,G蛋白再活化磷脂酶C-(phospholipaseC-,PLC-),PLC-进而激活第二信使二酰基甘油及三磷酸肌醇,再发动钙离子,最终触发核内基因表示出的开启或关闭[13-14].p75NTR为NGF的低亲和力受体,但p75NTR并非NGF的特异性受体,即其他生长因子如脑源性神经生长因子、神经营养因子-3及神经营养因子-4都能够和p75NTR结合,介导p75NTR的生物学作用,p75NTR被冲动后,能够通过活化下游核因子B(nuclearfactor-B,NF-B),NF-B可进入细胞核内,促进促存活相关蛋白的表示出,可以以通过激活下游的c-Jun氨基末端激酶(c-junN-terminalkinase,JNK)信号通路,JNK通路为经典的促凋亡通路,而TrkA活化后,则能够抑制p75NTR对JNK的活化作用,但对NF-B没有影响,p75NTR能够增加NGF与TrkA的结合力[15].综上所述,NGF在细胞的信号通路较为复杂,其最终发挥如何的生物学作用,很大程度上取决于细胞上受体的表示出情况及细胞所处的微环境状态.2NGF及其受体对视神经损伤的保卫Maffei等[16]研究发如今切断视网膜神经节细胞(retinalganglioncells,RGC)轴突后,通过提供NGF,RGC可免于死亡,讲明NGF对RGC具有一定的保卫作用.有研究数据显示,NGF作用于神经元TrkA受体时,对神经元有保卫作用,而与神经胶质细胞p75NTR结合,拮抗此作用[17].Lebrun-JulienF等[18]运用p75NTR阻断剂,有利于受损的视网膜神经节细胞的修复,这一效应通过加强TrkA的介导效应而实现.ZhongY等[19]报告使用NGF(im,30g次-1)治疗5例患有视神经严重挫伤的患者,应用NGF治疗三周后,患者的视觉功能得到恢复.Rudzinski等[20]在大鼠眼压升高后测定NGF及其受体水平都有所上升,但是两者上升水平并不一致,进而揣测这种变化可能延缓了RGC细胞的凋亡.钱道卫等[21]通过对兔视网膜损伤后髓鞘碱性蛋白的研究,观察蛇毒神经生长因子(vNGF)对慢性高眼压下兔RGC的保卫作用,结果表示清楚,vNGF能降低高眼压后视网膜髓鞘碱性蛋白的含量,提高RGC的存活数量,对RGC损伤后的修复有明显的促进作用.国内相关研究显示,使用NGF(肌肉注射/球后注射2次/周)治疗40例外伤性视神经病变的患者,治疗后视觉诱发电位P100波幅均值比治疗前明显缩短,表示清楚NGF可能有助于视神经损伤后修复[22];另一报告使用NGF治疗39例(47眼)视神经病变患者,10d为一疗程,患者视力有明显恢复,有效率明显高于对照组(86%vs15%)[23].当前NGF在眼科应用较多,于强等2004年采用随机、双盲、多中心临床研究,用NGF治疗407例视神经挫伤患者,肌肉注射NGF30g(生物学活性15000AU),每日1次,治疗6周,以视力视野和视觉诱发电位为疗效观察指标,3周及6周时的有效率分别为58.55%和77.96%,进一步证实了NGF治疗视神经损伤的疗效[24].3NGF对角膜损伤的修复角膜组织作为最重要的屈光间质,由于其构造和功能的特殊性.损伤后常严重影响视功能,NGF是一种小分子多肽类神经营养因子,能够促进角膜上皮细胞增生和移行,并可调节角膜缘干细胞的分化和增生,还可通过刺激多种神经肽及其它生长因子的释放来促进神经再生、加快角膜创伤后愈合.近年来很多研究显示NGF在角膜损伤修复经过中起重要作用.Kruse等[25]发现NGF能够促进体外培养的兔角膜上皮细胞以及角膜缘干细胞的有丝分裂,加速其生长与分化.圆锥角膜作为最常见的角膜营养不良性疾病,当前临床上唯一有效治疗方式方法为角膜移植.但Lambiase等[26]发现圆锥角膜患者角膜中TrkA表示出完全缺失,NGF及p75NTR的表示出下降.故揣测NGF及其受体水平的变化可能与圆锥角膜的发生有关,为圆锥角膜的治疗提供了新的思路.临床报道中,NGF对患者角膜的修复,也具有显着疗效.Lambiase等[27]1998年报告局部使用NGF治疗各种原因(神经营养性、化学性烧伤、麻醉药滥用、听神经瘤、第Ⅵ神经瘫痪、病毒感染、角膜手术、糖尿病、多发性硬化等)引起的角膜炎和角膜溃疡共14例,结果NGF具有促进角膜愈合、恢复角膜的完好性、恢复角膜知觉、促进角膜瘢痕透明化的作用,讲明NGF治疗角膜炎和角膜溃疡的有效性和安全性.Bonini等[28]2000年报告局部通过对43位神经营养性角膜患者保守治疗无效后应用NGF治疗发现,所有患者的角膜溃疡均愈合,角膜知觉和视觉明显改善.WuY等[29]2018年报告准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)术后局部给予NGF能够明显改善角膜知觉,对角膜的早期恢复起重要作用.进而NGF可能成为治疗LASIK术后干眼症的新手段.LambiaseA等[30]利用NGF滴眼液治疗由皮下注射辣椒素引起的角膜周围感觉神经损伤,结果显示,NGF对角膜愈合起到至关重要的作用.Coassin等[31]发现应用NGF能治疗泪腺切除术后狗的浅层点状角膜病变,减轻角膜雾状混浊,提高角膜敏感度及视觉外表泪液的量及功能.角膜上皮细胞层缺损需由邻近角膜上皮细胞的增生和移行来修复.Blance-MezquitaT等通过实验观察发现,NGF能通过增加基因金属蛋白酶-9和TrkA的表示出,进而促进角膜上皮细胞增殖和移行,与对照组相比,NGF治疗组能加快角膜上皮细胞愈合速率[32].余洁等[33]观察兔眼准分子激光LASIK及准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术(Epi-LASIK)术后局部点用NGF后角膜组织中TrkA的表示出情况,探寻求索术后干眼症的防治方式方法,结果观察到TrKA在角膜上皮细胞层以及角膜基质中的表示出增加,接受LASIK或Epi-LASIK手术后,滴用NGF滴眼液的眼均较对照眼强,讲明滴用NGF,可能有助于防止近视激光术后干眼症.4NGF对视网膜损伤的保卫NGF对视网膜保卫作用可概括为2类:①NGF具有使神经细胞存活率增高的活性,可保持RGC的存活;②可促进RGC轴突的再生和视神经纤维的延长,诱导突起的定向生长,决定神经纤维生长的方向.近年来眼科实验多为NGF在视神经视网膜疾病中的治疗研究,证明NGF对视网膜三级神经元有较强的保卫作用,NGF能够保卫RGC、支持RGC及神经纤维存活,在视网膜受损时促进其修复.陈萍[34]报道NGF在治疗视神经视网膜挫伤时,可有效保卫效应神经元,不同程度地减轻损伤造成的后果,并能促进神经纤维的再生及功能恢复.联合血管扩张剂使用既增加了受挫视网膜、视神经的血供和营养,对衰老及被毁坏的神经细胞有不同程度的修复和保卫作用,又能促进细胞再生和功能恢复,对视力、图形视觉诱发电位和视野有明显改善.周欢粉等[35]成功建立实验性视神经炎小鼠模型,通过玻璃体腔注射外源性鼠神经生长因子,观察NGF对模型小鼠视网膜神经组织的保卫成效,结果显示,NGF能够促进脱髓鞘性视神经炎小鼠视网膜神经节细胞的存活,对其视网膜神经组织可能具有一定的保卫作用.杨超等[36]应用免疫组织化学法检测各组小鼠视网膜组织凋亡相关基因c-fos、c-jun蛋白的表示出,对照组视网膜组织c-fos、c-jun几乎不表示出,NGF组及光照组c-fos、c-jun表示出均明显升高,讲明NGF对视网膜有保卫作用,其机制可能为抑制c-fos、c-jun的表示出,减少视网膜细胞凋亡.国内报告采用NGF治疗视神经视网膜挫伤48例(59眼),以视力视野和视觉诱发电位为疗效观察指标,治愈率83.1%,显效率为16.95%[37].卫玉荣等[38]在临床应用NGF治疗视神经视网膜挫伤的研究中发现,伤后早期应用NGF联合血管扩张剂治疗,对减轻伤后视神经视网膜内的本质性水肿及炎症反响、营养修复受损的视神经视网膜具有显着疗效.采用NGF联合复方樟柳碱治疗视神经视网膜挫伤56例(62眼),有效率达87.1%[39].近年来有新的研究发现NGF可通过与血管内皮细胞外表NGF高亲和受体TrkA结合促进脐静脉、大动脉血管内皮细胞的增殖,加强血管增生的活性[40].继而王丁丁等通过实验观察到NGF能增加人视网膜血管内皮细胞的含量,导致新生血管的构成.运用特异性TrkA阻断剂K252a,可治疗由缺血低氧促发大量视网膜异常新生血管构成造成的视网膜损害.NGF对视网膜缺血-再灌注的治疗可以发挥重要作用.Siliprandi等[42]和Tomita等[43]分别采用眼内注射和玻璃体注射外源性NGF的方式方法促进缺血RGC功能恢复.王瑛等[44]研究发现玻璃体腔内注射NGF可减轻视网膜缺血-再灌注损伤对视网膜超微组织构造的损害,并有促进细胞功能恢复的作用.杨莹等[45]进一步研究发现玻璃体腔内注射NGF可明显减少视网膜缺血-再灌注损伤视网膜组织中凋亡调控基因c-fos/c-jun蛋白的表示出,抑制神经细胞的凋亡,表示清楚玻璃体腔内注射NGF对视网膜缺血-再灌注损伤有治疗作用,NGF有效作用时间为24h.5NGF对青光眼的治疗青光眼是一种由病理性眼压升高导致特征视神经损伤和视野缺损的致盲性疾病.传统的小梁切除术能够降低眼内压,延迟视神经的损伤.随着人们对青光眼发病机制的深切进入研究,对青光眼的治疗不仅仅局限于降低眼压,视神经保卫方式方法配合降眼压治疗作为一种更有效的治疗方式方法已经应用到临床中.孟佳等[46]对47例青光眼患者行小梁切除术后采用鼠神经生长因子治疗,青光眼术后给予神经生长因子治疗有助于患者视功能的恢复.孙路建[47]对100例急性闭角型青光眼视神经损伤,对照组48例给予三磷酸腺苷和复方丹参注射液,治疗组52例给予鼠神经生长因子和长春西汀.结果对照组视力有效率61%,视野有效率59%;治疗组视力有效率91%,视野有效率90%,讲明鼠神经生长因子联合长春西汀治疗急性闭角型青光眼视神经损伤有较好疗效.LambiaseA等[48]应用NGF滴眼液治疗33位严重青光眼患者,三个月的时间,天天使用4倍剂量的NGF滴眼液,结果显示华而不实22名患者的周围视觉、视觉敏感度、比照敏感度,以及对视觉系统中的神经传导进行的电生理学测试结果,都得到了提高.ColafrancescoV等[49]通过实验发现NGF能提高由青光眼、糖尿病视网膜病变引起的RGC的存活率.进一步的研究显示,NGF的视神经保卫作用主要是通过其高亲和力受体TrkA来介导的,特异性针对TrkA受体的冲动剂具有明显的促进视神经节细胞存活的作用[50].6NGF对弱视的治疗弱视是较为常见的儿童病变,是由于先天性或视觉系统发育关键期内遭到某些因素(如斜视、屈光不正、先天性白内障等)的干扰,所造成的单眼或双眼视力减退.近十余年,NGF与弱视的关系研究获得了很大进展,已经知道NGF能够促进交感及感觉神经元的分化与成熟,在视觉敏感期应用NGF抗体可延迟视觉系统突触的发育[50].Giorgio给予单眼剥夺幼猫静脉注射NGF,观察视皮质和外侧膝状体的变化发现,应用NGF可防止视皮质双眼细胞的减少,且外侧膝状体相应层的神经细胞未见明显萎缩[51].单眼剥夺性弱视猫,重新打开剥夺眼,再应用NGF治疗,与未应用NGF的对照组相比,原剥夺眼的视功能明显改善.有人发现NGF可阻止斜视所造成的视皮层双眼细胞的减少,局部应用NGF可逆转弱视猫视皮层眼优势柱的偏移,改善弱视眼的视功能[52].Domemd等[53]利用电生理的方式方法也发现NGF能提高弱视鼠的视觉敏感度及比照敏感度.国内外的研究已证实NGF介入视觉发育和视觉经历体验(学习记忆)变化经过,NGF介入了形觉剥夺性近视巩膜的重新塑形,NGF可有效预防大鼠的弱视和斜视,并增加视觉系统的可塑性[54].7结束语与瞻望NGF在眼科应用基础研究牵涉的范围较为广泛,包括眼后节的视神经和视网膜病变,也包括眼前节角膜疾病,临床研究集中在视神经病变、视网膜病变、角膜病变等方面[55].当前有大量实验证据证实NGF在眼科疾病的治疗中具有明显的疗效,其作用大多通过结合于其高亲和力受体发挥,但同时也要注意到NGF单独与位于胶质细胞上的p75NTR结合后可介导细胞的凋亡,因而给予NGF治疗的同时,阻断p75NTR的作用,或只冲动TrkA将可能起到更好的作用.另外,研究显示NGF局部给药后,会出现明显的局部疼痛[56],这一作用能否会阻碍NGF在临床上用于眼科疾病的治疗,还有待大规模的临床调查.综上所述,对NGF的作用机制及临床效应的理解及认识还有待提高,但其促进神经元损伤后修复再生的效用对于很多眼病的治疗不失为一个很好的研究方向.参考文献[1]Levi-MontalciniR.Thenervegrowthfactor35yearslater[J].Science,1987,237(11):1154-1162.[2]AlessandroLambiase,MartaSacchetti,StefanoBonini.Nervegrowthfactortherapyforcornealdisease[J].CurrOpinOphthalmol,2020,23(4):296-302.[3]AlessandroLambiase,AlessandraMicera,MartaSacchetti,etal.Alterationsoftearneuromediatorsindryeyedisease[J].ArchOphthalmol,2018,129(4):981-986.[4]AlessandroLambiase,FlavioMantelli,MartaSacchetti,etal.ClinicalapplicationsofNGFinoculardiseases[J].ArchItalBiol,2018,149(2):283-292.[5]NiederhauserO,MangoldM,SchubenelR,etal.NGFligandaltersNGFsignalingviap75NTRandtrkA[J].JNeurosciRes,2000,61(3):263-272.[6]HuB,YipHK,SoKF.Localizationofp75neurotrophinreceptionintheretinaoftheadultSDrat:animmunocytochemicalstudyatlightandelectronmicroscopiclevel[J].Glial,1998,26(2):187-197.[7]BinaKG,RusakB,BembaK.Sourcesofp75nervegrowthfactorreceptorlikeimmunoreactivityintheratsuprachiasmaticnucleus[J].Neuroscience,1997,77(2):461-472.[8]EmilianoGhinelli,LuigiAloe,MagdalenaCortes,etal.Nervegrowthfactor(NGF)andlenses:effectsofNGFinaninvitroratmodelofcataract[J].GraefesArchClinExpOphthalmol,2003,241(7):845-851.[9]HayashiM,YarnashitaA,ShimzuK,etal.Nervegrowthfactorintheprimatecentralnervoussystem:regionaldistributionandontogeny[J].Neuroscience,1990,36(3):683.[10]ElenaCaminos,ElenaBecker,DionisioMattin-zanca,etal.Neurotrophinsandtheirreceptorsinthetenchretinaduringopticnerveregeneration[J].JCompNeurol,1999,404(3):321-331.[11]ChakrabartiS,SimaAA,LeeJ,etal.Nervegrowthfactor(NGF),proNGFandNGFreceptor-likeimmunoreactivityinBbratretina[J].BraInRes,1990,523(1):11-15.[12]XieYou-mei,MichelleATisi,TranyTYeo,etal.Nervegrowthfactor(NGF)loop4dimericmimeticsactivateERKandAKTandpromoteNGF-likeneurotrophiceffects[J].JBiolChem,2000,275(38):29868-29874.[13]FrancisSLee,RithwickRajagopal,MosesVChao.DistinctivefeaturesofTrkneurotrophinreceptortransactivationbyGprotein-coupledreceptors[J].CytokineGrowthFactorRev,2002,13(1):11-17.[14]WangYi,WuJi-jiang,WangZhi-xiang.AktbindstoandphosphorylatesphospholipaseC-gamma1inresponsetoepidermalgrowthfactor[J].MolBiolCell,2006,17(5):2267-2277.[15]DebbieMahadeo,LeniKaplan,MosesVChao,etal.Highaffinitynervegrowthfactorbindingdisplaysafasterrateofassociationthanp140trkbinding.Implicationsformulti-subunitpolypeptidereceptors[J].JBiolChem,1994,269(9):6884-6891.[16]MaffeiL,BerardiN,CarmingnotoG,etal.Proceedingoftheretinalresearchsymposia[J].NeurosciLett,1994,47(2):45-57.[17]Yu-jingBai,PaulineDergham,HinyuNedev,etal.ChronicandacutemodelsofretinalneurodegenerationTrkAactivityareneuroprotectivewhereasp75NTRactivityisneurotoxicthroughaparacrinemechanism[J].JBiolChem,2018,285(50):39392-39400.[18]FredericLebrun-Julien,BarbaraMorguette,AnnieDouillette,etal.Inhibitionofp75NTRingliapotentiatesTrkA-mediatedsurvivalofinjuredretinalganglioncells[J].MolCellNeurosci,2018,40(4):410-420.[19]ZhongYi-sheng,ShenXi,LiuXiao-hong,etal.Theearlyeffectofnervegrowthfactorinthemanagementofseriousopticnervecontusion[J].ClinExpOptom,2018,93(6):466-470.[20]MarceloRudzinski,Tak-PanWong,HUriSaragovi.Changesinretinalexpressionofneurotrophinsandneurotrophinreceptorsinducedbyocularhypertension[J].Neurobiol,2004,58(31):341-354.[21]钱道卫,刘金华,杜秀娟,等.蛇毒神经生长因子对高眼压下兔视网膜髓鞘碱性蛋白的影响[J].眼科研究,2018,27(1):10-13.[22]周世军.创伤性视神经损伤40例临床治疗体会[J].江苏医药,2020,11(38):2592-2593.[23]杨旭.鼠神经生长因子治疗视神经萎缩的临床观察[J].中国临床研究,2018,6(23):463-464.[24]于强.注射用鼠神经生长因子对视神经挫伤治疗有效性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