ICU真菌感染-课件

Dr.YMLiICU侵袭性真菌感染:

早期经验治疗的选择ICU侵袭性真菌感染:

早期经验治疗的选择Dr.YMLi

重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高发人群IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特点：

解剖生理屏障完整性的破坏

《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》中华医学会重症医学分会前言重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染前Dr.YMLiICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂侵入性监测与治疗手段应用广谱抗生素广泛应用合并疾病：糖尿病COPD肿瘤etc.类固醇/免疫抑制剂器官移植的广泛开展肿瘤放/化疗、HIV感染致免疫功能低下ICU诊治水平提升，重症患者生存与ICU时间↑中华医学会重症医学分会《重症IFI感染诊治指南》2007ICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂中华医学会重症医学Dr.YMLi内容ICU真菌感染的流行病学特征及早诊断：临床预测与诊断手段如何选择合理的治疗策略正确选择安全有效药物内容ICU真菌感染的流行病学特征Dr.YMLiICU真菌感染的流行病学特征ICU真菌感染的流行病学特征Dr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179pts

）

---49所医院的SCOPE研究HilmarWisplinghoff,etal.ClDr.YMLi美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染WenzelRP.C.I.D2004美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:Dr.YMLiICU念珠菌血症占重要的地位ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5‰在ICU血培养阳性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，仅在铜绿假单胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))ICU念珠菌血症占重要的地位ICU患者中念珠菌血症总的发病率Dr.YMLi总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升EpidemiologyDr.YMLiICU中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU中念珠菌感染人数在逐年上升EpidemiologyoDr.YMLiICU念珠菌血症的病原学InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU念珠菌血症的病原学InternationalJour念珠菌血症菌株分布情况

------新近文献1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.念珠菌血症菌株分布情况

ICU真菌感染--课件ICU真菌感染--课件Dr.YMLi中国ICU检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319; 严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的诊断采取标本,如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。8000例白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%4中国ICU检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志2005;Dr.YMLiICU念珠菌分离的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)ICU念珠菌分离的部位ImpactofinvasiveDr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往极少报道于：具有免疫活性的患者轻度免疫抑制的患者

--酗酒

--慢性肝病

--糖尿病

--COPDInvasiveAspergillusIA既往极少报道于Dr.YMLiICU中曲霉菌感染发生率差异较大WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16ICU中曲霉菌感染发生率差异较大WouterMeerssemDr.YMLiICU真菌感染--课件Dr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

检出真菌病原分布2004----2005年GIRD/ICU

检出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病学情况重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵袭性曲霉感染有上升趋势引起血液系统恶性肿瘤IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵袭性曲霉菌感染病死率高ICU患者IFI的流行病学情况重要病原菌：念珠菌和曲霉菌Dr.YMLi临床预测与诊断临床危险因素预测实验室诊断方法临床预测与诊断临床危险因素预测Dr.YMLi临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的ICU患者:念珠菌血症的发病率2-3/1000

风险的差异性ICU患者中常见的风险因素中心静脉置管胃肠穿孔腹部手术胰腺炎烧伤糖尿病延长的机械通气ICU住院期延长疾病严重程度增加接受广谱抗生素治疗接受胃肠外营养皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的ICU患者:念Dr.YMLiICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广谱抗生素念珠菌属定植血液透析或肾衰竭使用中心静脉导管胃肠外营养严重疾病机械通气手术年龄B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–62ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广Dr.YMLi“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”Riskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”DelliDr.YMLi住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天对照组抗真菌治疗组7天住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素PelzRetDr.YMLi1655pts,来自西班牙70个外科-内科ICU住院时间>7d年龄>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–2421655pts,来自西班牙70个外科-内科ICUEurDr.YMLiLeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：证明有侵袭性真菌感染的1669名成年患者的风险因素外科手术、全胃肠外营养、严重败血症、念珠菌定植是真菌感染的危险因素LeonC,etal.CritCareMed.念珠菌评分（candidascore）

——应用研究(2006-2007)前瞻性队列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染念珠菌评分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植发生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性为77.6%特异性为66.2%阴性预测值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌评分（candidascore）

念珠菌评分与定植指数的比较Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌评分与定植指数的比较Leonetal.Crit定植与感染的病死率比较a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.定植与感染的病死率比较a:P<0.01LeonetalDr.YMLiICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件:任何全身应用抗生素(1-3天内)或者存在中心静脉置管(1-3天内)

另加以下因素中的两个:TPN（胃肠外营养），透析，大手术，胰腺炎，类固醇类或者免疫抑制剂Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6ICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件:Ostr必备条件入住ICU已4天

+主要条件中心静脉插管(1-3天)应用广谱抗菌药物机械通气48h结果6所医院共597例ICU患者敏感性50%特异性83%阴性预测值97%+次要条件（至少符合以下1条）入住ICU前7天内有胰腺炎糖皮质激素免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行全胃肠外营养透析外科大手术Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）

-----改良版必备条件+主要条件结果+次要条件Ostrosky-ZeichDr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737个ICU183例ICU获得性真菌血症Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-39AustraliaprospectivenationDr.YMLi危险因素分析危险因素分析Dr.YMLi危险因素的多元回归分析危险因素的多元回归分析痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大(15-77%)根据宿主的高危因素

异基因骨髓移植 60% 白血病+粒细胞缺乏 70%-80% 实体器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮质激素的应用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大(15-77%)Perf曲霉菌评分(aspergillusscore)260位患者404次培养为烟曲霉31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌评分1-210% 3-440%

570% 评分标准 积分创伤性操作 1培养阳性2次 1白血病 2糖皮质激素 2粒细胞缺乏 5Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:2075曲霉菌评分(aspergillusscore)260位患者Dr.YMLi实验室诊断技术实验室诊断技术Dr.YMLi侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难无特异的临床特征影像学表现：免疫功能低下、粒缺√/ICU？应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术:不敏感:只有10-20%的能出现血液培养阳性反馈时间长:从血培养物的采集到阳性结果出来(中位时间大约35个小时）阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果(至少24-48个小时)其他深层组织样本常常难以获得侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难无特异的临床特征Dr.YMLi血清学检查Galactomannan（GM）test

半乳甘露聚糖曲霉细胞壁上一种抗原IA活动时释放入血可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到I<0.5抗原阴性G--test1-3-β-D-葡聚糖检测存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌隐球菌、毛霉菌除外血清学检查GalactomannanG--testDr.YMLiGM测定在IA诊断中的应用—荟萃分析1996-2005年:27项研究

galactomannanassay，折点：0.5确诊患者中：敏感性：0.71(95%CI,0.68–0.74)特异性：0.89(95%CI,0.88–0.90结论：在免疫抑制患者中GM测定具有好的临床应用价值所有研究中没有专门针对ICU患者的测定ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1417–27GM测定在IA诊断中的应用—荟萃分析1996-2005Dr.YMLi实验室诊断技术:(13)--D-葡聚糖报道的敏感性:60-100%;特异性:70-90%Obayashietal.Lancet1995;345:17-20;Odabasietal.ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.ClinInfectDis2005;41:654-9;Sennetal.ClinInfectDis2008;46:878-85在存在细菌感染的危重患者中假阳性率56-73%Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;Pickeringetal.JClinMicrobiol2005;43:5957-62其他的葡聚糖来源(如血液透析和其他的纤维素膜,手术纱布等)实验室诊断技术:(13)--D-葡聚糖报道的敏感性:60Dr.YMLiPCR发现念珠菌的DNA或者RNA:直接从临床的样品中从阳性血培养物中检测低限:100-101cfu/mL实验感染的人和动物:与培养相比，其敏感性增加，阳性结果出现早方法学标准化需要:样品选择DNA提取选择目标扩增方法检测技术Yeo&WongClinMicrobiolRev2002;15:465-84;Chenetal.

MedMycol2002;40:333-57;Ellepola&MorrisonJMicrobiol2005PCR发现念珠菌的DNA或者RNA:Yeo&WongDr.YMLiICU157pts527份标本Stage1145pts515份标本7.6%proveninvasiveCandidainfection,4.1%developedprobableinfection88.3%unlikelyinfectionStage212ptsproveninfection12份标本RT--PCRICU157pts527份标本Dr.YMLi结果Conclusions.

Thesedatasuggestthatthedescribedassaysperformwellinthispopulationforenhancingthediagnosisofcandidemia.Theextenttowhichtheymayaffectclinicaloutcomes,prescribingpractice,andcost-effectivenessofcareremainstobeascertained.结果Conclusions.ThesedatasDr.YMLiDr.YMLi47多重荧光定量PCR的验证－－特异性荧光定量PCR检测临床分离菌株结果

47多重荧光定量PCR的验证－－特异性荧光定量PCR检测临床Dr.YMLiDr.YMLi48多重荧光定量PCR的验证－－特异性荧光定量PCR检测标准菌株的结果注：图中的曲线为典型的实验

5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌

1：白色念珠菌2：光滑念珠菌3：热带念珠菌4：克柔念珠菌48多重荧光定量PCR的验证－－特异性荧光定量PCR检测标准Dr.YMLiDr.YMLi49多重荧光定量PCR的验证－－敏感度荧光定量PCR扩增倍比稀释念珠菌DNA结果

从左往右依次是：5×108CFU/ml、5×107CFU/ml、5×106CFU/ml、5×105CFU/ml、5×104CFU/ml、5×103CFU/ml

49多重荧光定量PCR的验证－－敏感度荧光定量PCR扩增倍比Dr.YMLi下一步?危险因素预测规则新的诊断手段抗原-抗体检测,PCR+诊疗策略临床表现影像学资料下一步?危险因素新的诊断手段+诊疗策略临床表现Dr.YMLiICU侵袭性真菌感染(IFI)的诊断

——《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》重症患者IFI的诊断分3个级别确诊临床诊断拟诊IFI的诊断组成危险（宿主）因素临床特征微生物学检查组织病理学——诊断的“金标准”节选自《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》《中华内科杂志》-2007年46卷11期-960-966页ICU侵袭性真菌感染(IFI)的诊断

——《重症患者侵袭性Dr.YMLi拟诊+一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准或拟诊+一项宿一项主要或一项微生物学标准或Dr.YMLi抗真菌治疗原则

由于真菌感染的复杂性，目前提倡分层治疗预防：一般预防与靶向预防对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。经验性治疗：针对的是拟诊IFI的患者

抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者目标性治疗：针对的是确诊IFI的患者

节选自《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》《中华内科杂志》-2007年46卷11期-960-966页抗真菌治疗原则

由于真菌感染的复杂性，目前提倡分层治疗Dr.YMLiICU--经验性治疗

针对的是拟诊IFI的患者

争论多、难掌握、很重要

ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要高危,临床表现,但没有真菌感染证据

存在高危因素的病人在进入危险期时开始

-长时间、严重的粒缺

-持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热

-侵袭性真菌感染不能被排除推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）ICU--经验性治疗针对的是拟诊IFI的患者推荐意见5：Dr.YMLi经验性治疗

在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因注意免疫功能变化监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是肠功能

就目前国内的情况来看：正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键经验性治疗在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低Dr.YMLi经验性治疗的可能好处：降低死亡率缩短住院时间，降低再次感染机率平衡预后改善和耐药性经验性治疗的可能好处：降低死亡率Dr.YMLi230pts51%male;4个医学中心队列研究年龄(岁,±SD)56±17基础疾病：非手术162pts（70%）CVC193pts（84%）糖尿病68pts（30%）肿瘤54pts（24%）230pts51%male;4个医学中心队列研究Dr.YMLi早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.队列研究结果(n=230)住院死亡率独立风险因素的多元模型开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低4个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后GareyKWetalDr.YMLi早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和ICU住院时间

MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:3640–3645.P<0.05P<0.05早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和ICU住院时间MatDr.YMLi1999-2004年；199例住院患者队列研究Blood/CSF培养（+）资料完整平均年龄：58.6(IQR40.4–73.1)

儿童：29(15%);早产儿：11(6%)

M/F103/96平均住院天数(LOS)：32d(IQR16–60).基础病：CRF，stroke,heartdisease，

COPD,diabetesmellitus,rheumatoidarthriti1999-2004年；199例住院患者队列研究Dr.YMLi结果病原：白色念珠菌：103(52%)

光滑假丝：44(22%)经验治疗：64(32%)(留取标本培养后到阳性结果报告前）合理经验治疗：51(26%).结果：粗死亡率明显降低

14/51(27%)vs.68/148(46%);

RR=0.60(95%CI0.37–0.96);P=0.02药物：氟康唑二性B/二性B脂质体卡泊芬净结果病原：Dr.YMLi结果-2Conclusions:AdequateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurvival.结果-2Conclusions:AdequateempiDr.YMLiJacobsetal.CCM

2003;31:1938-46早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治疗组

vs安慰剂组P=1.13肺部感染n=37P=0.009腹腔感染n=34对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudylogrankstatistic6.96,degreesoffreedom1,p=.0083.Conclusions:

Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyfluconazolegivenintravenously.Jacobsetal.CCM2003;31:1938Dr.YMLi

经验治疗 预防治疗BSACCID1994 是 EdwardsCID1997 数据VincentICM1998 SDD?RexCID2000 是，但有争议BuchnerEJCMID2002 是 在高风险患者DenningLancetID2003 PappasCID2004 是,确定人群SFAR/SPILF/SRLF2004 是，但有争议 指征指南对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗? 经验治疗 预防治疗指南对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?美国感染协会：念珠菌病治疗指南(2009版)PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.美国感染协会：念珠菌病治疗指南(2009版)PappasDr.YMLi2007《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》指出：ICU拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。中华医学会重症医学分会，《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》2007版。2007《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》指出：ICUDr.YMLiEggimann&PittetLancetInfectiousDiseases2003存在危险因素吗?是否有酵母菌定植(念珠菌属)?OUIYES经验治疗血流动力学不稳定或者败血症OUI是高危组否

NON预防治疗YES积极寻找定植菌(2x/周)

血培养(2点) 伤口/切口 痰液

导管置入点 会阴部/小便 口咽部YES否是是是依据预测规律进行分层分析Eggimann&PittetLancetInfecDr.YMLiICU抗真菌治疗的药物选择ICU抗真菌治疗的药物选择Dr.YMLiICU抗真菌经验治疗的药物选择ICU抗真菌经验治疗的药物选择Dr.YMLi70白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克鲁氏念珠菌光滑念珠菌 新型隐球菌荚膜组织胞浆菌

皮炎芽生菌粗球芽生菌巴西副球孢子菌肺炎肺囊虫曲霉菌属毛霉菌属根霉菌属镰刀菌属各种药物抗菌谱比较真菌

两性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑拉夫康唑

卡泊芬净米卡芬净

阿尼芬净70白色念珠菌各种药物抗菌谱比较真菌氟康唑在念珠菌变迁中的作用Abi-SaidDetal.ClinInfectDis.1997;24:1122–1128.OddsRatioPValue6.513.10.00060.01InfectionbyCalbicansInfectionbyCtropicalis没有应用氟康唑预防OddsRatioPValue5.127.1<0.0001<0.0001InfectionbyCglabrataInfectionbyCkrusei应用氟康唑预防氟康唑在念珠菌变迁中的作用Abi-SaidDetal.Dr.YMLi722009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南

在大多数情况下不再强调用AmB和LFAmB强调念珠菌类型和药敏试验在患者处于稳定状态且可耐受口服用药时，强调进行“降级”疗法仅对于特定分离株(克柔念珠菌)

或有明确药敏资料的分离株才推荐将伏立康唑用于降级疗法在症状消失或中性粒细胞减少症恢复后，至少再持续2周抗真菌治疗PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35722009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南在大多数情况Dr.YMLi732009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南

非中性粒细胞减少症患者念珠菌血症的治疗棘白菌素适合于：中重度感染；近期接受过唑类药物治疗或预防性治疗氟康唑适合于:病情较轻,且近期未使用过唑类药物在临床病情稳定,可能感染敏感分离株（白色念珠菌或近平滑念珠菌）的患者，可使用自棘白霉素至氟康唑的转换(降级)治疗，但不适合感染光滑念珠菌、克柔念珠菌的患者PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35732009年IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南

非中性粒Dr.YMLiICU中抗真菌治疗策略:两难抉择其他的考虑:风险预测方法在局部环境下的准确性和普遍性(如临床危险因素和/或定植)检测培养物的费用新的诊断方法的准确性和费用(如.-D-葡聚糖)4.降低治疗强度的疗效与花费(如棘白菌素治疗后再用伊曲康唑)ICU中抗真菌治疗策略:两难抉择其他的考虑:Proposedapproachtotheempirictreatmentoffebrilenon-neutropenicpatientssuspectedofcandidemiaintheICUJIntensiveCareMed.2008,23;151.Proposedapproachtotheempir氟康唑在ICU的经验性治疗

——ICU高危患者的随机对照研究ICU>96h,APACHEII>16;发热>4d;广谱抗菌药物和CVC>1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),导管(N=1);不明原因(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.氟康唑在ICU的经验性治疗

IDSA-Guidelines2008:Summaryofrecommendations-empirictherapyIDSA-Guidelines2008:Summary氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素BGafter-GviliA,VidalL,

etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.*P<0.05氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素BGafter-GviliDr.YMLi我国念珠菌对氟康唑的耐药性2001年-2005年期间，中国3大城市5所医院的念珠菌对氟康唑耐药性的变化．朱德妹,张婴元,汪复.中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2007,7(1):14-18.我国念珠菌对氟康唑的耐药性2001年-2005年期间，中国3氟康唑对曲霉和多种非白念珠菌不敏感赵心懋,徐英春,等.中华检验医学杂志，2006年2月第29卷第2期氟康唑应用于（中国）常见念珠菌属的MIC分析光滑念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌等对氟康唑有不同程度的耐药！氟康唑对曲霉和多种非白念珠菌不敏感赵心懋,徐英春,等.中氟康唑日剂量与MIC之间具有相关性菌株百分比（%）57%09%40%35%60%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.氟康唑日剂量大于200mg时，耐药比例大幅上升氟康唑日剂量（mg）从接受氟康唑治疗患者血中分离出的菌株氟康唑日剂量和MIC的关系*N=28氟康唑日剂量与MIC之间具有相关性菌株百分比（%）57%09氟康唑累积剂量大于2000mg时，耐药比例增加89%26%021%11%53%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.*N=28菌株百分比（%）氟康唑累积剂量大于2000mg时，耐药比例增加89%26%0ICU>96h,APACHEⅡ>16；发热>4d；广谱抗菌药物和CVC>1da:尿（N=3），腹水（N=1），导管（N=1）；不明原因（N=1）b:尿（N=5），腹水（N=3），血液（N=2），引流液（N=2）氟康唑在ICU的经验性治疗——ICU高危患者的随机对照研究SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.经验性氟康唑治疗不能改善ICU患者IFI的综合临床结局指标ICU>96h,APACHEⅡ>16；发热>4d；广谱抗伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择吴绍熙,郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志,

2007年10月第2卷第5期.方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志,

2008年11月第28卷第11期.《重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南》（2007）.ICU患者IFI病原菌由白念向非白念变迁，同时曲霉感染不断增加1重症患者IFI的流行病学特征是经验性治疗的依据2经验性抗真菌治疗应覆盖白念、非白念和曲霉2伊曲康唑广谱抗菌，活性强——指南推荐用于念珠菌，曲霉菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的IFI3伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择吴绍熙,郭宁如.浅谈侵西班牙3378株酵母菌和丝状真菌

体外活性研究Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,March200650:917-921.伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性伊曲康唑对曲霉菌具有优异的抗菌活性西班牙3378株酵母菌和丝状真菌

体外活性研究Cuenca-国际性研究结果显示——

伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效显著1.OTuil,YCohen.CriticalCare2003,7(Suppl2):P131(DOI10.1186/cc2020).2.MondalRK,SinghiSC,etal.PediatrCritCareMed.2004Nov;5(6):561-5.给药方法－1伊曲康唑：200mgivbid*d1,2200mgqd*5d（无法口服或不能耐受口服者再用7天）；200mgpo.Bid*14d;国际性研究结果显示——

伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效中国研究结果显示——

伊曲康唑静脉口服序贯治疗IFI疗效显著WangAixia,etc,JapaneseJournalofInfectiousDisease,2006;59,370~376.伊曲康唑静脉口服序贯使用是IFI的最佳方案中国研究结果显示——

伊曲康唑静脉口服序贯治疗IFI疗效显著临床有效率（%）全部病例真菌清除率（%）临床有效率真菌清除率邱海波.伊曲康唑静脉口服序贯治疗ICU侵袭性真菌感染的疗效与安全性.中华内科杂志,

2008年12月第47卷第12期.35.2%73.6%70.6%75%40.9%75.9%92.9%中国多中心、大样本、开放临床研究证实——

伊曲康唑静脉口服序贯治疗是ICU患者IFI的最佳方案临床有效率（%）全部病例真菌清除率（%）临床有效率真菌清除率伊曲康唑安全性和氟康唑相似

可能或者肯定相关的不良事件恶心腹泻低钾血症胆红素血症出疹血肌酐增高伊曲康唑安全性和氟康唑相似伊曲康唑安全性良好，广泛应用于临床Dodds-AshleyES,LewisR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.注：+表示毒性程度；-无毒性，+轻度，++中度，+++重度；NR为无研究数据a包括低钾血症和低镁血症抗真菌药物毒性比较伊曲康唑安全性良好，广泛应用于临床Dodds-AshleyDr.YMLi结论ICU中，念珠菌感染发生率高于曲霉菌感染发生率，但也应注意非白色念珠菌与曲霉感染的风险重视ICU真菌感染患者的危险因素及其临床预测规律，以便正确诊断并及早制定抗真菌治疗方案。尽管目前基于非培养的检测手段存在缺陷，但仍可协助改善临床诊断水平早期经验性抗真菌治疗是针对ICU真菌感染患者的有效治疗方案伊曲康唑是ICU经验性抗真菌治疗的有效药物近期有研究提示伊曲康唑单独或联合应用治疗ICU

念珠菌感染,安全性好。结论ICU中，念珠菌感染发生率高于曲霉菌感染发生率，但也应注Dr.YMLi谢谢谢谢Dr.YMLi问题?ICU真菌感染应否以念珠菌的感染多见？ICU中患者的抗真菌治疗是否需要早期的积极治疗？ICU中如何安全合理地选择抗真菌药物？问题?ICU真菌感染应否以念珠菌的感染多见？Dr.YMLiICU侵袭性真菌感染:

早期经验治疗的选择ICU侵袭性真菌感染:

早期经验治疗的选择Dr.YMLi

重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高发人群IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特点：

解剖生理屏障完整性的破坏

《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》中华医学会重症医学分会前言重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染前Dr.YMLiICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂侵入性监测与治疗手段应用广谱抗生素广泛应用合并疾病：糖尿病COPD肿瘤etc.类固醇/免疫抑制剂器官移植的广泛开展肿瘤放/化疗、HIV感染致免疫功能低下ICU诊治水平提升，重症患者生存与ICU时间↑中华医学会重症医学分会《重症IFI感染诊治指南》2007ICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂中华医学会重症医学Dr.YMLi内容ICU真菌感染的流行病学特征及早诊断：临床预测与诊断手段如何选择合理的治疗策略正确选择安全有效药物内容ICU真菌感染的流行病学特征Dr.YMLiICU真菌感染的流行病学特征ICU真菌感染的流行病学特征Dr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179pts

）

---49所医院的SCOPE研究HilmarWisplinghoff,etal.ClDr.YMLi美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染WenzelRP.C.I.D2004美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:Dr.YMLiICU念珠菌血症占重要的地位ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5‰在ICU血培养阳性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，仅在铜绿假单胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))ICU念珠菌血症占重要的地位ICU患者中念珠菌血症总的发病率Dr.YMLi总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升EpidemiologyDr.YMLiICU中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU中念珠菌感染人数在逐年上升EpidemiologyoDr.YMLiICU念珠菌血症的病原学InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU念珠菌血症的病原学InternationalJour念珠菌血症菌株分布情况

------新近文献1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.念珠菌血症菌株分布情况

ICU真菌感染--课件ICU真菌感染--课件Dr.YMLi中国ICU检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319; 严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的诊断采取标本,如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。8000例白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%4中国ICU检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志2005;Dr.YMLiICU念珠菌分离的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)ICU念珠菌分离的部位ImpactofinvasiveDr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往极少报道于：具有免疫活性的患者轻度免疫抑制的患者

--酗酒

--慢性肝病

--糖尿病

--COPDInvasiveAspergillusIA既往极少报道于Dr.YMLiICU中曲霉菌感染发生率差异较大WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16ICU中曲霉菌感染发生率差异较大WouterMeerssemDr.YMLiICU真菌感染--课件Dr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

检出真菌病原分布2004----2005年GIRD/ICU

检出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病学情况重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵袭性曲霉感染有上升趋势引起血液系统恶性肿瘤IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵袭性曲霉菌感染病死率高ICU患者IFI的流行病学情况重要病原菌：念珠菌和曲霉菌Dr.YMLi临床预测与诊断临床危险因素预测实验室诊断方法临床预测与诊断临床危险因素预测Dr.YMLi临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的ICU患者:念珠菌血症的发病率2-3/1000

风险的差异性ICU患者中常见的风险因素中心静脉置管胃肠穿孔腹部手术胰腺炎烧伤糖尿病延长的机械通气ICU住院期延长疾病严重程度增加接受广谱抗生素治疗接受胃肠外营养皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的ICU患者:念Dr.YMLiICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广谱抗生素念珠菌属定植血液透析或肾衰竭使用中心静脉导管胃肠外营养严重疾病机械通气手术年龄B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–62ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广Dr.YMLi“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”Riskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”DelliDr.YMLi住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天对照组抗真菌治疗组7天住院时间是ICU真菌感染的主要危险因素PelzRetDr.YMLi1655pts,来自西班牙70个外科-内科ICU住院时间>7d年龄>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–2421655pts,来自西班牙70个外科-内科ICUEurDr.YMLiLeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：证明有侵袭性真菌感染的1669名成年患者的风险因素外科手术、全胃肠外营养、严重败血症、念珠菌定植是真菌感染的危险因素LeonC,etal.CritCareMed.念珠菌评分（candidascore）

——应用研究(2006-2007)前瞻性队列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36个内、外科ICU每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染念珠菌评分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植发生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性为77.6%特异性为66.2%阴性预测值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌评分（candidascore）

念珠菌评分与定植指数的比较Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌评分与定植指数的比较Leonetal.Crit定植与感染的病死率比较a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.定植与感染的病死率比较a:P<0.01LeonetalDr.YMLiICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件:任何全身应用抗生素(1-3天内)或者存在中心静脉置管(1-3天内)

另加以下因素中的两个:TPN（胃肠外营养），透析，大手术，胰腺炎，类固醇类或者免疫抑制剂Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6ICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件:Ostr必备条件入住ICU已4天

+主要条件中心静脉插管(1-3天)应用广谱抗菌药物机械通气48h结果6所医院共597例ICU患者敏感性50%特异性83%阴性预测值97%+次要条件（至少符合以下1条）入住ICU前7天内有胰腺炎糖皮质激素免疫抑制剂入住ICU1-4天内实行全胃肠外营养透析外科大手术Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）

-----改良版必备条件+主要条件结果+次要条件Ostrosky-ZeichDr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737个ICU183例ICU获得性真菌血症Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-39AustraliaprospectivenationDr.YMLi危险因素分析危险因素分析Dr.YMLi危险因素的多元回归分析危险因素的多元回归分析痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大(15-77%)根据宿主的高危因素

异基因骨髓移植 60% 白血病+粒细胞缺乏 70%-80% 实体器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮质激素的应用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大(15-77%)Perf曲霉菌评分(aspergillusscore)260位患者404次培养为烟曲霉31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌评分1-210% 3-440%

570% 评分标准 积分创伤性操作 1培养阳性2次 1白血病 2糖皮质激素 2粒细胞缺乏 5B