第六章-中试放大与生产工艺规程

第五章中试放大与生产工艺规程231

中试放大物料平衡33

生产工艺规程学习内容

LearningContents第一节中试放大一、中试放大的目的验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。二、中试放大的重要性当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。

经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）

数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）

三、中试放大的方法三、中试放大的研究内容1、生产工艺路线的复审

当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。2、设备材质与形式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。4.反应应条条件件的的进进一一步步研研究究实验验室室阶阶段段获获得得的的最最佳佳反反应应条条件件不不一一定定能能符符合合中中试试放放大大要要求求。。应该该就就其其中中的的主主要要的的影影响响因因素素，，如如放放热热反反应应中中的的加加料料速速度度，，反反应应罐罐的的传传热热面面积积与与传传热热系系数数，，以以及及制制冷冷剂剂等等因因素素进进行行深深入入的的试试验验研研究究，，掌握它们们在中试试装置中中的变化化规律，，以得到到更合适适的反应应条件。。实验室条条件：氯乙醛缩缩二甲醇醇＋20％甲醇钠钠，140℃℃，10×105Pa中试放大大条件：：氯乙醛缩缩二甲醇醇＋20％甲醇钠钠，140℃℃，常压分馏塔小试：芦芦丁：环环氧乙烷烷：氢氧氧化钠=80：100：3.6中试：芦芦丁：环环氧乙烷烷：氢氧氧化钠=80：50：2.25.工艺流程程与操作作方法的的确定在中试放放大阶段段由于处处理物料料增加，，因而有有必要考考虑使反反应与后后处理的的操作方方法如何何适应工工业生产产的要求求，特别别要注意意缩短工工序、简简化操作作。中试放大大：PTC反应6.原辅材料料和中间间体的质质量控制制1)原辅材料料、中间间体的物物理性质质和化工工参数的的测定。。如：DMF与强氧化化剂以一一定比例例混合时时易引起起爆炸。。2)原辅材料料、中间间体质量量标准的的制定。。如：磺胺胺异嘧啶啶中间体体4-氨基-2,6-二甲基嘧嘧啶：231中试放大大物料平衡衡33生产工艺艺规程学习内容容LearningContents第二节物物料料平衡一、物料料平衡的的理论基基础物料衡算算——是研究某某一个体体系内进进、出物物料及组组成的变变化，即即物料平平衡。所所谓体系系就是物物料衡算算的范围围，可以以是一个个设备或或多个设设备，可可以是一一个单元元操作或或整个化化工过程程。物料衡算算的理论论基础为为质量守守恒定律律：进入反应应器的物物料量－－流出反反应器的的物料量量－反应应器中的的转化量量＝反应应器中的的积累量量二、确定定物料衡衡算的计计算基准准及每年年设备操操作时间间1、通常采采用的物物料衡算算的基准准有：①以每批操操作为基基准，适用于于间歇操操作设备备、标准准或定型型设备的的物料衡衡算，化化学制药药产品的的生产间间歇操作作居多。。②以单位时时间为基基准，适用于于连续操操作设备备的物料料衡算。。③以每公斤斤产品为为基准，以确定定原辅材材料的消消耗定额额。2、每年设设备操作作时间车间每年年设备正正常开工工生产的的天数一一般以330天计算，其其中余下下的36天作为车间间检修时时间。工艺技术术尚未成成熟或腐腐蚀性大大的车间间一般采采用300天或更少少一些时时间计算。连续操作作设备按按每年8000～7000h为设计计计算的基基础。三、收集集有关计计算数据据收集有关关计算数数据反应物的的配料比比，原辅辅材料、、半成品品、成品品及副产产品等的的浓度、、纯度或或组成，，车间总总产率，，阶段产产率，转转化率。。转化率对某一组组分来说说，反应应物所消消耗的物物料量与与投入反反应物料料量之比比简称该该组分的的转化率率。一般般以百分分率表示示。收率（（产率率）某重要要产物物实际际收的的量与与投入入原料料计算算的理理论产产量之之比值值，也也以百百分率率表示示。选择性性各种主主、副副产物物中，，主产产物所所占比比率。。例：甲甲氧苄苄氨嘧嘧啶生生产中中由没没食子子酸经经甲基基化反反应制制备三三甲氧氧苯甲甲酸工工序，，测得得投料料没食食子酸酸25.0kg，未反反应的的没食食子酸酸2.0kg，生成成三甲甲氧苯苯甲酸酸24.0kg，求转化化率、、选择择性和和收率率。车间总总收率率四、物物料计计算的的步骤骤①收集集和计计算所所必需需的基基本数数据。。②列出出化学学反应应方程程式，，包括括主反反应和和副反反应；；根据据给定定条条件件画出出流程程简图图。③选择择物料料计算算的基基准。。④进行行物料料衡算算⑤列出出物料料平衡衡表输入与与输出出的物物料平平衡表表三废排排量表表计算原原辅材材料消消耗定定额（（kg）例：乙乙苯用用混酸酸硝化化，原原料（（工业业用））乙苯苯的纯纯度为为95%，混酸酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3过剩率率（HNO3过剩量量与理理论消消耗量量之比比）为为0.052，乙苯苯的转转化率率99%，转化化为对对、邻邻、间间位分分别为为52%、43%和4%，若年年产300吨对硝硝基乙乙苯，，年工工作日日300天，试试以一一天为为基准准作硝硝化反反应的的物料料衡算算。解：（1）每天天应生生产的的对硝硝基乙乙苯的的量为为：300×1000/300=1000kg（2）每天天需投投料乙乙苯：：（纯乙乙苯））x=1351/0.95=1422kg（工业业品））（3）每天天副产产邻、、间位位硝基基乙苯苯：1351（4）每天天需投投料的的混酸酸：(5)反应消消耗乙乙苯：：1351×0.99=1337.5kg剩余乙乙苯：：1351-1337.5=13.5kg（6）反应应消耗耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反应应生成成的H2O：最后将将物料料衡算算列成成表格格：作业题题：作生产产1000Kg氯化苯苯的物物料衡衡算。。液态态产品品的组组成（（质量量％））为苯苯65.0，氯化化苯35.0，二氯氯苯2.5，三氯氯苯3.5。原料料苯的的纯度度为97.5％，工工业用用氯气气的纯纯度为为98％，过过程中中的主主要反反应有有231中试放大物料平衡33生产工艺规规程学习内容LearningContents第三节生生产工艺艺规程一个药物可可以采用几几种不同的的生产工艺艺过程，但但其中必有有一种是在在特定条件件下最为合合理、最为为经济又最最能保证产产品重量的的。人们把把这种生产产工艺过程程的各项内内容写成文文件形式即即为生产工艺规规程。制定生产工工艺规程，，需要下列列原始资料料和包括的的基本内容容：1)产品介绍：：叙述产品规规格、药理理作用等，，包括:（1）名称（商品名、、化学名、、英文名））；（2）化学结构式式，分子式、、分子量；；（3）性状(物化性质)；（4）质量标准及及检验方法法（鉴别方法法，准确的的定量分析析方法、杂杂质检查方方法和杂质质最高限度度检验方法法等）；（（5）药理作用、、毒副作用用（不良反应应）、用途（适应症、、用法）；；（6）包装与贮存存。2)化学反应过过程按化学合成成或生物合合成，分工工序写出主主反应、副副反应、辅辅助反应（（如催化剂剂的制备、、副产物处处理、回收收套用等））及其反应应原理。还还要包括反反应终点的的控制方法法和快速化化验方法。。3)生产工艺流流程以生产工艺艺过程中的的化学反应应为中心，，用图解形形式把冷却却、加热、、过滤、蒸蒸馏、提取取分离、中中和、精制制等物理化化学过程加加以描述。。4)设备一览表表岗位名称，，设备名称称，规格，，数量（容容积、性能能），材质质，电机容容量等。5)设备流程和和设备检修修设备流程图图是用设备备示意图的的形式来表表示