生产过程质量管理

生产过程现场质量控制与管理

杨国栋1/9/20231实施GMP的目的

消灭差错（混淆），避免污染和交叉污染，确保药品的安全性、有效性和均一性。1/9/20232GMP的四个基本要素

1.有明确岗位职责的，由经过适当培训的合格人员组成的组织机构；2.符合质量标准的原辅料；3.适当的厂房、设施和设备；4.系统的管理和工艺文件，如工艺规程、质量控制程序、质量标准及其他标准操作规程，保证制造的全过程受控。1/9/20233具体的GMP基本原则

有下列18点

1.药品生产企业必须有合理的组织机构及足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。2.操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。3.应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。1/9/20234GMP基本原则

4.应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。5.所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据文件进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。6.确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。1/9/20235GMP基本原则

7.确保符合规定要求的物料、包装容器和标签。8.确保合适的贮存条件和运输设备。9.确保生产全过程有严密的有效的控制和管理。1/9/20236GMP基本原则

10.对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。11.任何变更应按程序进行评价和审批，重大的变更应进行重新验证。12.确保有合格的质量检验人员、检验设备和实验室。

1/9/20237GMP基本原则

13.生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。14.采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。15.对产品的贮存和销售中影响质量的危险降到最低限度。1/9/20238GMP基本原则

16.建立由销售渠道收回一批的有效系统。17.了解市售产品的用户意见，调查质量问题原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。18.验证是确定一个方法是否可行的唯一证据。1/9/20239《规范》的控制要求

影响药品质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。为确保药品质量的万无一失，《规范》对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求1/9/202310《规范》基本本控制要求训练有素的生生产人员、管管理人员合格的厂房、、设施、设备备合格的原料、、包装材料经过验证的生生产方法可靠的检验、、监控措施完善的售后服服务12/29/202211生产控制的的关键⑴SOP的的执行不允允许有偏差差。⑵杜绝生产产过程中的的混淆或交交叉污染。。⑶生产区现现场人员的的严格管理理及控制。。⑷生产过程程由专业人人员执行和和监控。⑸物料按指指令定额、、定量发放放及中转，，并记录插插签完备。。⑹物料的中中转、进入入均有规定定的程序。。12/29/202212生产产控控制制的的关关键键⑺容容器器的的数数量量、、清清洗洗均均有有明明确确、、有有效效的的管管理理程程序序及及审审核核。。⑻防防止止物物料料的的微微生生物物污污染染。。⑼防防止止物物料料的的变变质质及及变变化化。。⑽物物料料在在生生产产区区域域内内要要隔隔离离存存放放，，待待验验直直至至可可释释放放。。⑾区区域域、、设设备备、、物物料料均均严严格格加加之之标标识识表表示示所所处处状状态态。。⑿生生产产后后进进行行逐逐批批抽抽查查，，确确保保不不会会发发生生偏偏差差或或超超过过可可接接受受的的偏偏差差。。12/29/202213生产过过程中中现场场质量量控制制与管消灭混混淆（（差错错）和和污染染12/29/202214混淆的定定义：混淆是指指一种或或一种以以上的其其它原材材料或成成品与已已标签好好的原材材料或成成品相混混。原材料可可指原料料，辅料料，包装装材料等等。12/29/202215混淆（Mix-up））的种类原材料的的相混原材料与与产品的的相混产品的相相混包装材料料的相混混标签的相相混同品种不不同批号号的相混混数字打印印的相混混等等12/29/202216发生混淆常常见的因素素了解了产生生混淆的原原因，就有有利于在生生产活动中中杜绝事故故的发生。。12/29/202217厂房房条条件件因因素素1）生产区区域过小生产区域过小小，易使操作作人员心理压压力加大，工工作无顺序，，生产区域过过小，在进行行某一步操作作时，物料不不能集中堆放放或堆放混乱乱，易发生差差错。2）物流不不合理如物流走向反反复出现，这这种交叉往复复，易产生差差错，物流合合理应呈单向向性。12/29/202218厂房条条件因因素3）同同一房房内生生产不不同品品种或或不同同规格格的产产品，，这是是绝对对不允允许的的，是是百分分之百百的混混淆。。同样如如果在在某一一较大大区域域分设设几条条包装装线，，中间间没有有隔墙墙分开开，则则同样样易发发生包包装材材料或或成品品的混混淆。。12/29/202219厂房条条件因因素4）没没有门门或锁锁以及及区域域无标标签生产房房间，，尤其其是有有粉尘尘的房房间没没有门门的话话，则则容易易受到到外来来产品品的粉粉尘的的相混混，也也易污污染其其他区区域的的产品品。一些关关键性性的区区域，，如果果不安安装门门锁，，外来来无关关人员员的进进入会会有意意无意意给生生产带带来差差错。。进行12/29/202220设备因素素1）设设备设计计不合理理：设备设计计本身不不合理，，存在有有看不见见摸不着着而又积积聚物料料的死角角，则易易产生混混淆。2）设设备无编编号，BPR上上无记录录：有关的主主要设备备、容器器如果无无编号或或无标签签，BPR上又又无明确确指明，，生产中中就极易易出现混混乱。3）设设备的清清场或清清洁不彻彻底：清洁或清清场不彻彻底，上上一批的的物料或或标签留留到下一一批，产产生混淆淆。12/29/202221材料因素素1）装装有物料料的容器器无标签签或标签签脱落这种情况况一般容容易发生生，工作作过程中中千万不不能忽视视。2）物物料存放放混乱或或无容器器盛放如果同一一批产品品的有关关物料不不集中堆堆放，12/29/202222人员因素万事皆人为，，所有差错几几乎都是人引引起的，但关关键还是生产产管理人员，，据统计，差差错有70——80%应归归罪于管理人人员，20%—30%归归罪于操作人人员。1）管理人员员管理不力管理人员本身身不遵守GMP-SOP，或不指导导操作人员或或监督不力，，有错不纠，，这必定会引引起各种差错错。12/29/202223人员因素2）工作压力力过大，精神神紧张人在高度紧张张的情况下易易发生工作差差错，应创造造一个和谐轻轻松的工作环环境。3）人员的培培训不够或工工作态度不端端正培训是提高员员工素质的一一个最重要的的手段，没有有足够培训的的员工是不能能进行生产操操作的。员工工作态度度不端正，人人为的产生差差错，应严肃肃处理。12/29/202224制度因素1）无双重重复核制双重复核制制是保证生生产按SOP及工艺艺要求进行行操作的必必要手段，，在一些关关键的步骤骤如没有这这一制度将将带来极大大的差错。。2）无产量量检查制(或物料平平衡检查制制度)一些关键操操作后，应应有产量或或收率检查查制，以确确保物料量量的正确，，一旦出现现偏差，可可立即进行行调查。12/29/202225污染染1、、定定义义污染染是是指指原原材材料料或或产产品品被被微微生生物物或或其其他他外外来来物物所所感感染染。。2、、种种类类这里里所所述述的的污污染染是是指指药药品品受受到到：：微生生物物污污染染外来来异异物物污污染染激素素污污染染青霉霉素素污污染染12/29/202226发生生污污染染的的常常见见因因素素（1））原原材材料料因因素素1））原原材材料料在在其其生生产产过过程程中中就就带带入入了了污污染染源源。。原辅辅料料在在其其生生产产过过程程中中本本身身受受到到诸诸如如青青霉霉素素类类药药或或激激素素类类药药的的污污染染，，将将会会使使我我们们的的产产品品也也存存在在这这些些污污染染。。包装材料料如PVC薄膜膜，生产产厂家生生产时就就粘有昆昆虫，将将使我们们的包装装成品带带了这些些昆虫出出厂。12/29/202227发生污染染的常见见因素2）存放放物料的的容器不不合理容器不能能上盖，，不宜清清洗，不不易干燥燥等情况况下，盛盛放的物物料易受受细菌或或外来异异物污染染。3）原材材料的运运输条件件不符合合要求运输时野野蛮装卸卸，造成成包装容容器破损损，引起起污染，，运输时时，应有有遮挡的的物品没没有按要要求遮挡挡，则受受日晒雨雨淋，引引起细菌菌繁殖或或受外界界异物感感染。12/29/202228发生污污染的的常见见因素素4）、、取样样或配配料过过程中中可能能带入入污染染源一些无无菌产产品，，其原原辅料料在取取样或或配料料时都都有严严格的的要求求，如如工作作人员员操作作不当当，则则易带带入污污染源源。或者取取样不不均匀匀，分分析结结果是是假象象，则则导致致产品品污染染。12/29/202229发生污污染的的常见见因素素（2））内包包装材材料因因素1）不不按要要求进进行清清洗一些产产品的的内包包装材材料，，如安安瓿、、输液液瓶、、玻璃璃瓶等等，需需进行行清洗洗后使使用，，如果果清洗洗没按按规定定要求求完成成，则则会留留有污污染源源。2）灭灭菌不不彻底底有些内内包装装材料料清洗洗后还还需灭灭菌处处理，，如灭灭菌不不彻底底则会会留有有微生生物，，污染染以后后的产产品。。12/29/202230发生污污染的的常见见因素素3）存存放条条件不不好有些内内包装装条件件存放放有一一定的的要求求，或或者清清洗后后要有有特定定存放放条件件和存存放时时间，，达不不到要要求，，则可可能会会受到到外界界异物物或微微生物物污染染。4）在操作作处理过程程中可能带带入污染源源。在清洗时，，如水质有有问题，就就可能带入入污染源。。操作人员操操作处理时时服装穿着着不当等都都有可能带带入污染源源12/29/202231发生生污污染染的的常常见见因因素素(3)设设备备因因素素1））生生产产设设备备设设计计不不合合理理设备备本本身身带带有有死死角角，，易易积积聚聚异异物物，，易易长长菌菌，，则则易易污污染染产产品品。。2））清清洗洗、、消消毒毒不不符符要要求求清洗洗不不净净，，或或留留有有残残水水存存放放，，或或生生产产前前不不进进行行必必要要的的消消毒毒，，则则易易发发生生细细菌菌污污染染。。12/29/202232发生污染的常常见因素3）灭菌设备备故障灭菌设备故障障如不能及时时发现，可能能造成灭菌不不彻底或不均均匀，万一取取样没有取到到，则后果很很严重。12/29/202233发生污染的常常见因素(4)环境因因素1）通风或层层流的问题通风、层流出出现故障，不不能保持应有有正压，空气气倒灌，将污污染源带入生生产区，或者者过滤套破损损没有发现，，导致外界异异物进入生产产区造成污染染。或者通风系统统本身设计不不合理或管道道内材料不合合适，有异物物逸出，污染染生产区12/29/202234发生污染的常常见因素2）地面、墙墙、天花板的的材料不符要要求这些材料应选选用没有粉尘尘逸出的材料料，便于清洗洗，否则将污污染产品。地面与墙的相相交不应呈直直角，而应该该呈圆弧形，，以防水、尘尘粒积聚或长长菌。地面、墙、天天花板应该没没有裂缝，否否则易产生细细菌。3）清洁不彻彻底生产区域应根根据SOP生生产区清洁规规程进行清洗洗，否则易产产生污染源。。12/29/202235发生生污污染染的的常常见见因因素素（5））生生产产过过程程的的因因素素1））敞敞开开操操作作生产产时时，，房房间间的的门门不不关关闭闭，，或或有有盖盖的的设设备备不不上上盖盖则则也也容容易易受受到到到到污污染染。。2））中中间间品品储储存存不不当当配好好的的溶溶液液，，压压制制好好的的片片子子，，制制好好的的颗颗粒粒都都应应加加盖盖储储存存，，并并随随相相应应生生产产条条件件存存放放，，而而不不能能放放置置于于比比相相应应环环境境低低的的场场所所。。12/29/202236发生生污污染染的的常常见见因因素素（6））人人员员因因素素1））人人的的健健康康状状况况不不好好操作作人人员员患患有有传传染染性性疾疾病病，，或或有有伤伤口口暴暴露露，，易易对对药药品品产产生生污污染染，，这这样样的的人人员员应应调调离离或或暂暂时时离离开开生生产产部部门门。。2））操操作作人人员员不不遵遵守守穿穿衣衣规规则则人的的头头发发、、皮皮肤肤、、口口腔腔等等部部位位，，存存在在大大量量微微生生物物及及皮皮肤肤屑屑，，如如果果不不穿穿戴戴工工衣衣衣衣帽帽、、口口罩罩、、手手套套，，则则会会直直接接污污染染产产品品。。12/29/202237发生污污染的的常见见因素素3）不不按照照GMP-SOP要要求进进行工工作SOP是GMP实施施的细细则，，是每每一步步工作作的程程序规规则，，不按按此执执行，，则产产品的的安全全无法法保证证。在充分分了解解了混混淆与与污染染发生生的因因素后后，就就能有有目的的地去去加以以防范范，从从厂房房条件件的设设计，，设备备容器器的设设计制制造或或选购购，原原材料料的选选购，，包装装材料料的选选购，，对供供应商商的要要求，，对自自身及及员工工素质质的提提高，，对SOP的制制订和和修改改等，，只要要扣住住了防防止混混淆和和污染染这一一基本本环节节，可可以说说生产产管理理就符符合GMP了。。12/29/202238生产过过程管管理的的基本本内容容1、生生产基基准技技术文文件的的准备备与发发布：：※批批生生产指指令（（包装装指令令）※主主配配方※批批生生产记记录（（包装装记录录）1.1生产产部将将生产产文件件按要要求复复制，，经质质量保保证部部复核核签字字后，，下达达到车车间。。1.2文件件一经经发布布，必必须严严格执执行，，不得得随意意变更更。12/29/202239生产过程管管理的基本本内容2、物料的的准备发放放：车间管管理人员按按批生产指指令开具““限额领料料单”，由由各工序负负责人复核核、车间主主任审核、、签字后，，交仓库保保管员，保保管员复核核后按单备备送物料，，领发双方方核对无误误后办理交交接手续并并记录。12/29/202240生产过程管管理的基本本内容3、开工准准备：生产产前操作人人应确认3.1生产产现场卫生生符合要求求，清场合合格，有前前次“清场场合格证””（副本））。3.2设备备清洁完后后，有“已已清洁”和和“完好””标记。3.3计量量器具与称称量范围相相符，清洁洁完好，有有“检定合合格证”并并在检定有有效期内。。3.4所有有物料、半半成品均核核对正确12/29/202241生产过程程管理的的基本内内容4、称量量配料过过程：※严格格执行规规定的SOP及及“批配配料记录录”上的的各项指指令。※操操作人、、复核人人要独立立操作，，独立复复核，分分别签名名。12/29/202242生产过程管理理的基本内容容※

复核要要求：各种物料与““批配料记录录”一致无误误物料确经质量量保证部检验验合格称量的数量（（包括折算的的量）与“批批配料记录””一致及时记录称量量数据容器标记齐全全，内容完整整，准确无误误12/29/202243生产过程管理理的基本内容容5、生产操作作：※严格执行行批生产（包包装）指令、、批记录及SOP，不得得随意变更。。※

QA、各各工序班组长长要随时监控控，确保各项项指令一丝不不苟地执行（（有监控记录录）。※

批生产产记录应及时时随产品流转转。12/29/202244生产过过程管管理的的基本本内容容6、工工序管管理宜宜采取取有效效的措措施防防止混混淆和和差错错，防防止交交叉污污染及及微生生物污污染。。※不不同同品种种、规规格的的制剂剂生产产和包包装不不得在在同一一室内内同时时进行行。※品品种、、规格格相同同而批批号不不同的的产品品在同同一室室内进进行包包装时时，必必须采采取有有效的的隔离离措施施。12/29/202245生产过过程管管理的的基本本内容容做好状状态标标记（（各工工序、、各设设备、、物料料、半半成品品）严格执执行卫卫生管管理规规程和和清洁洁规程程。各工序序生产产操作作的衔衔接要要严格格执行行批生生产指指令、、批生生产记记录的的相关关要求求。如如有偏偏差，，要按按“生生产过过程偏偏差处处理管管理规规程””执行行。12/29/202246生产产过过程程管管理理的的基基本本内内容容7、、各各工工序序完完成成的的半半成成品品的的管管理理应应符符合合以以下下规规定定：：贮于于相相应应的的容容器器内内，，每每容容器器均均应应做做好好状状态态标标记记，，标标明明：：品品名名、、规规格格、、生生产产批批号号、、数数量量、、生生产产日日期期、、经经手手人人等等。。按批批堆堆放放或或上上架架贮贮存存，，摆摆放放整整齐齐、、牢牢固固，，禁禁止止直直接接接接触触地地面面。。在指指定定贮贮存存区区域域（（中中贮贮间间或或中中间间站站））贮贮存存，，色色标标正正确确。。12/29/202247生产产过过程程管管理理的的基基本本内内容容8、、中中间间站站（（中中储储间间））贮贮存存物物料料，，半半成成品品要要严严格格递递交交手手续续、、复复核核，，记记录录，，有有明明显显的的状状态态标标记记。。12/29/202248生产过程程管理的的基本内内容9、生产产过程、、半成品品都必须须在质量量保证部部QA检检查员的的严格监监控下，，无质量量保证部部QA检检查员发发放的各各种放行行凭证，，不得继继续操作作。12/29/202249生产过过程管管理的的基本本内容容10、、生产产过程程的各各关键键工序序要严严格进进行收收率计计算，，若超超出规规定范范围或或生产产中发发生异异常情情况，，要按按“生生产过过程偏偏差处处理管管理规规程””进行行分析析调查查，采采取的的措施施要经经质量量保证证部批批准、、在QA检检查员员的严严格控控制下下实施施。12/29/202250生产过过程管管理的的基本本内容容11、、产品品批号号的编编制执执行““批号号管理理规程程”，，批号号更换换时应应详细细记录录。12/29/202251生产过程管管理的基本本内容12、生产产记录要真真实、详细细、准确、、及时；管管理人员要要及时复核核、签字并并对发生的的异常和偏偏差作出调调查、解释释和处理，，详细记录录。12/29/202252生产过程管管理的基本本内容13、各工工序记录要要由车间主主任严格进进行批审计计。14、有毒毒、有害、、高活性、、易燃、易易爆等危险险岗位要严严格执行安安全操作规规程，并采采取有效的的防范措施施。12/29/202253生产产过过程程管管理理的的基基本本内内容容15、、生生产产过过程程中中的的不不合合格格品品要要严严格格执执行行““不不合合格格半半成成品品、、成成品品管管理理规规程程””的的有有关关规规定定，，不不得得擅擅自自处处理理。。12/29/202254生产产过过程程管管理理的的基基本本内内容容16、、每每工工序序每每批批产产品品生生产产结结束束，，要要严严格格执执行行““结结料料、、退退料料标标准准工工作作程程序序””，，各各岗岗位位不不应应存存有有多多余余的的物物料料。。17、、每每批批生生产产结结束束按按规规定定的的清清场场规规程程进进行行清清场场。。12/29/202255四、批生产记记录的主要内内容1、封面品名、规格、、批号、工艺规程（或或SOP）编编号生产日期、归归档日期、批批产量质量情况（质质量标准）生产主管审核核签字QA人员审核核签字12/29/202256批生产产记录录的主主要内内容2、目目录2.1记记录录2.2凭凭证证3、批批生产产指令令3.1产产品品品名名、规规格、、批号号、计计划批批量计划生生产日日期、、制订订人、、审批批人12/29/202257批生产产记录录的主主要内内容3.2处处方方（工工艺规规程））编号号物料清清单（（品名名、批批号、、处方方量、、纯度度、化化验单单号、、实际际量））计算算过程程12/29/202258批生产记录录的主要内内容4、具体操操作步骤及及记录4．1生产产前检查记记录清洁卫生、、设备状况况、文件、、清场合格格证、环境境参数记录录（温度、、湿度、压压差）4．2物物料核对对及称量复复核4．3设设备参参数及设置置核对12/29/202259批生产记录录的主要内内容4．4具具体操作过过程记录4．5过过程控制制及中间体体控制记录录4．6物物料平衡衡4．7清清场及及检查记录录4．8主主管人人员审核签签字12/29/202260批生产记记录的主主要内容容5、偏差差及异常常情况记记录及调调查处理理（包括括返工记记录）6、各种种化验单单据及状状态标志志凭证7、产品品释放审审查单12/29/202261批号管理1批批号号的定义在规定限度内内具有同一性性质和质量，，并在同一连连续生产周期期中生产出来来的一定数量量的药品为一一个生产批，，以一组数字字作为识别标标记，谓之““批号”。12/29/202262批号管理2批批号的用用途药品的每一生生产批都有指指定的永久批批号。药品的的批号一旦确确定，所有用用于生产的原原辅料、包装装材料、中间间体以及质量量保证部的检检验、放行，，仓库成品储储存及市场销销售都以此作作为主要鉴别别标志。根据据批号，应能能查明该批药药品的生产时时间及批记录录，进而追溯溯该批药品的的生产历史。。因此，批号号应明显标于于批记录的每每个部分，及及药品的标签签和包装物上上。12/29/202263批号管理3分分批原则3.1批批号的划划分必须具具有质量的的代表性，，以期质量量前后均匀匀一致。有有时有必要要将一个批批量的产品品分成好几几个小批次次生产，然然后把这些些小批次合合在一起最最后形成质质量前后相相一致的一一个批次。。需要注意意的是在分分装、灌封封一批成品品时，必需需确认所用用设备具有有同一性能能。每一类产品品批号的划划分在1998年版版的GMP附录中已已详细列出出。12/29/202264批号管理4批批号的编制制方法如：“940128”即94年1月生生产的第28批产品品。生产部在下下达生产通通知单的同同时下达批批生产批号号，生产车车间各工序序应按照此此生产批号号组织每批批生产，并并应建立““批流转记记录”，详详细记录产产品在生产产过程中各各个步骤的的批号，随随半成品移移交下工序序，当发生生特殊情况况时，必须须详细记录录批号变化化及变化的的原因，纳纳入批生产产记录。12/29/202265批号管理如（1）从中中药原料到制制剂，再到包包装的生产过过程中可能出出现批号更换换的情况；（2）可能出出现批号后加加编副批号的的情况；（3）可能出出现混合批号号的情况；（4）可能出出现返工批号号的情况；等等。12/29/202266清场管管理1清清场场时间间*生生产结结束后后*更更换品品种、、规格格或批批号前前2清清场要要求2.1各工工序所所生产产的产产品应应移置置指定定贮存存区域域。2.2地地面面、门门窗、、室内内照明明灯、、风口口、墙墙面、、开关关箱等等设施施外壳壳等符符合相相应级级别的的清洁洁要求求，室室内不不得存存放与与生产产无关关的杂杂品。。12/29/202267清场管管理2.3使使用用的设设备、、工具具、容容器应应无异异物并并符合合相应应级别别的清清洁要要求。。2.4非非专专用设设备、、管道道、容容器、、工具具应按按规定定拆洗洗或灭灭菌。。2.5同同一一设备备连续续加工工同一一产品品时其其清洁洁周期期按规规定的的、经经过验验证的的清洁洁周期期进行行。2.6包包装装工序序更换换品种种及规规格或或批号号时，，多余余的标标签及及包装装材料料应全全部处处理，，不得得在生生产现现场留留有上上次生生产遗遗留的的标签签和包包装材材料。。12/29/202268清场场管管理理3清清场场后后由由清清场场者者认认真真填填写写““批批清清场场记记录录””，，由由班班组组长长检检查查清清场场对对象象及及记记录录后后签签署署检检查查情情况况并并签签字字，，最最后后经经工工序序负负责责人人或或QA检检查查员员确确认认并并发发放放““清清场场合合格格证证””。。““批批清清场场记记录录””和和““清清场场合合格格证证””（（正正本本））入入当当批批生生产产记记录录，，““清清场场合合格格证证””（（副副本本））入入下下批批次次生生产产记记录录。。12/29/202269领发料标标准工作作程序1领领料程程序车间管理理人员根根据批生生产指令令（包装装指令））、主配配方开具具“限额额领料单单”，交交车间主主任审核核签字。。工序负责责人根据据生产进进度，将将“限额额领料单单”交仓仓库保管管员。12/29/202270领发料标准工工作程序2备备料程程序2.1仓仓库保管员认认真核对“限限额领料单””无误后，按按照物料先进进先出的原则则，将所需物物料一一备齐齐，填写“实实发数量”、、和物料进厂厂编号。2.2须须拆零的物料料应根据其性性质在指定区区域拆包、称称重、转移，，在此过程中中应注意以下下几点：*物料转移移应在规定的的洁净区内进进行。12/29/202271领发发料料标标准准工工作作程程序序新容容器器要要求求清清洁洁，，取取样样器器具具应应清清洁洁、、专专用用，，避避免免交交叉叉污污染染。。*拆拆开开的的物物料料容容器器在在称称取取完完物物料料后后应应及及时时在在洁洁净净区区封封口口，，加加贴贴““封封签签””，，注注明明发发出出物物料料量量和和剩剩余余物物料料量量，，发发出出物物料料用用于于生生产产的的产产品品品品名名、、生生产产编编号号，，发发料料人人签签名名。。并并转转回回物物料料原原贮贮存存处处。。*物物料料转转移移到到新新容容器器后后，，应应及及时时将将新新容容器器封封口口，，贴贴签签并并注注明明：：品品名名、、进进厂厂编编号号、、重重量量；；物物料料用用于于生生产产的的品品名名、、生生产产批批号号；；发发料料人人签签名名、、日日期期。。12/29/202272领发料标准工工作程序3发发料、收收料程序3.1仓仓库保管员按按“限额领料料单”批准的的物料及数量量发料，将物物料送至车间间物料收料区区门口，按物物料进入生产产车间的管理理规定进入车车间。12/29/202273领发料标准工工作程序3.2工工序负责人与与仓库保管员员当面按“限限额领料单””逐项清点物物料，检查核核对品名、进进厂编号、批批号、数量，，检验报告书书与“合格证证”。如发现现前述各项中中有与材料““限额领料单单”不符或无无合格证，工工序负责人应应拒收，并及及时通知车间间管理人员或或QA检查员员采取措施。。3.3确确认无误后，，由收、发料料人分别在““限额领料单单”上签字，，日期。12/29/202274领发料料标准准工作作程序序4整整理帐帐卡4.1工工序序负责责人应应及时时将收收到的的物料料码放放整齐齐，作作好状状态标标记，，注明明品名名、进进厂编编号、、数量量、规规格、、用于于生产产品种种及生生产批批号等等，应应有合合格标标记。。并及及时将将“限限额领领料单单”收收编，，做好好记录录。4.2仓库库保管管员发发、送送料完完毕需需马上上填写写台帐帐及货货位卡卡，填填写货货物去去向、、数量量及结结存情情况，，保证证帐、、卡、、物相相符，，并将将“限限额领领料单单”作作为发发货凭凭证妥妥善保保存。。12/29/202275配料标标准操操作程程序1配配料人人员至至少2人。。2详详细阅阅读生生产指指令和和主配配方。。3检检查计计量器器具：：清洁洁；计计量范范围；；周检检合格格证；；有效效期。。4配配料、、取料料的容容器具具：清清洁、、标记记情况况。5配配料间间的环环境情情况：：清场场合格格证与与生产产证12/29/202276配料标准操操作程序6按按主主配方对物物料进行逐逐一核对、、称量。核对物料的的品名、代代号、批号号、合格证证、物理外外观及是否否在效期内内；称量后，放放于规定的的容器内，，填写称量量单（注明明生产的品品名、批号号、批量、、规格及称称量的物料料品名、代代号、批号号、检验证证号、数量量），由称称量人签名名，注明日日期，贴于于容器外，，详细填写写批配料记记录。12/29/202277配料标准准操作程程序7复复核人复复核：对上述过过程进行行监督复复核；独立地确确认物料料经质量量保证部部检验合合格；物料的名名称、代代号、批批号、数数量与主主配方一一致无误误；容器外标标记准确确无误。。在外标记记上签字字，并复复核批配配料记录录，签字字。12/29/202278配料标准准操作程程序8经经质质量保证证部QA检查员员审核后后，在批批配料记记录上签签字。9注注意：（（1）称称量过程程所用器器具应每每料一个个，不得得混用，，避免交交叉污染染。（2）如如发现配配料数值值有差异异，必须须及时分分析、报报告，找找出原因因，做出出合理的的解释，，并在配配料记录录上记录录，参加加分析、、处理的的人员签签字。12/29/202279物料平衡管理理1

每个品种种各关键生产产工序的批生生产指令（批批包装指令））都必须明确确规定平衡率率和收率的计计算方法，以以及根据验证证结果确定的的平衡率和收收率合格范围围。2平平衡率率计算的基本本要求2.1平平衡率计算：：实际值平衡率=----------×100%理论值12/29/202280物料平衡管理理其中：理论值值为按照所用用的原料（包包装材料）量量，在生产中中无任何损失失或差错的情情况下得出产产品的最大数数量。实际值为生产产过程中实际际产出量，包包括：*本工序产产出量*能收集到到的废品量、、生产中抽取取的样品量（（检品）*丢弃的不不合格物料（（如：捕尘系系统、真空系系统中收集的的残余物）12/29/202281物料平平衡管管理2.2在在生生产过过程中中如有有跑料料现象象，操操作人人员应应及时时报告告，并并详细细记录录跑料料过程程及数数量。。能收收集到到的跑跑料量量也应应计入入实际际值的的范围围之内内。12/29/202282物料料平平衡衡管管理理3物物料料平平衡衡时时需需进进行行平平衡衡率率和和收收率率计计算算的的主主要要工工序序及及计计算算单单位位3.1固固体体制制剂剂（（以以重重量量计计算算））①混混粉粉、、混混合合②②制制粒粒③③干干燥燥④④总总混混（（加加辅辅料料后后））⑤制制丸丸、、制制片片、、胶胶囊囊分分装装⑥⑥包包衣衣⑦⑦贴贴签签⑧⑧包包装装后后成成品品12/29/202283物料平衡管管理3.2液液体体制剂（包包装前以““体积”计计算，包装装后以“万万支”计算算）①配制②②过滤③③精滤④④灌装⑤⑤灯检检⑥包装装3.3前前处理、、提取（以以重量或体体积计算））①净料干燥燥②加工工③浓缩缩、清膏④④干燥、、干膏⑤⑤制粉⑥⑥炮制12/29/202284物料平衡管管理4数数据处理4.1凡凡平衡率率和收率在在合格范围围之内，经经QA检查查员检查签签发“流转转证”，可可以递交下下工序。4.2凡凡平衡率和和收率高于于或低于合合格范围，，应立即贴贴示“待查查”标志，，不能递交交下工序，，并由工序序负责人填填写“偏差差处理单””，通知车车间管理人人员及QA检查员按按“生产过过程偏差处处理”的规规定进行调调查、处理理，并记录录。12/29/202285物料料平平衡衡管管理理4.3应应由由质质量量保保证证部部定定期期对对各各工工序序收收率率及及产产品品的的总总体体的的物物料料平平衡衡进进行行回回顾顾性性验验证证，，为为工工艺艺改改进进、、技技术术革革新新及及技技术术标标准准文文件件的的修修订订提提供供参参考考。。5.各各规规定定工工序序进进行行物物料料平平衡衡计计算算后后，，认认真真填填写写““物物料料平平衡衡单单””，，并并入入批批记记录录。。12/29/202286结料料、、退退料料管管理理1结结料程序序1.1车车间每个个品种的每每个批次生生产结束后后都必须进进行物料平平衡，将所所用的物料料结算清楚楚，使用物物料与剩余余物料之和和要与领用用物料相等等。1.2物物料结结算发生偏偏差时，按按“生产过过程偏差处处理规程””进行调查查分析并及及时处理。。12/29/202287结料、退退料管理理2退退料程程序2.1每每个个产品的的每个批批次生产产结束及及物料平平衡结算算后，要要及时将将剩余物物料退回回中间站站或原辅辅料贮存存处。更更换产品品时剩余余物料必必须退回回仓库。。2.2工工序负责人根根据结余物料料及批记录填填写“退料单单”，注明所所退物料的品品名、编号（（批号）、检检验报告书号号、数量，退退库原因、日日期等。2.3QA检查员对对所退物料进进行复检，复复检内容如下下：12/29/202288结料、、退料料管理理*尚尚未未开包包的物物料是是否完完整，，封口口是否否严密密，数数量与与批记记录上上所示示领用用余量量是否否符合合。确确认所所余物物料无无污染染、数数量准准确，，即在在退料料单上上签署署物料料使用用意见见（继继续使使用、、在限限定时时间内内使用用、检检验后后使用用………），，并签签名。。12/29/202289结料料、、退退料料管管理理已经经开开封封的的零零散散包包件件的的物物料料，，其其开开封封、、取取料料、、结结料料是是否否在在与与生生产产洁洁净净级级别别要要求求相相适适应应的的洁洁净净区区操操作作，，数数量量与与所所示示领领用用余余量量是是否否相相符符。。确确认认所所余余物物料料无无污污染染、、无无混混杂杂、、数数量量准准确确，，即即在在退退料料单单上上签签署署物物料料使使用用意意见见（（继继续续使使用用、、在在限限定定时时间间内内使使用用、、检检验验后后使使用用…………））并并签签名名，，然然后后执执行行2.6项项。。12/29/202290结料、退料管管理2.4如如质量保证部部QA检查员员对剩余物料料的质量产生生怀疑时，由由该工序负责责人填写“请请验单”请质质量保证部QC检验员到到车间取样检检验。2.5当当质量保证部部QA检查员员核对剩余生生产物料的数数量与批记录录上领用余量量不符时，应应检查批生产产（包装）记记录，查找差差错原因，填填写记录。12/29/202291结料、退料料管理2.6将将剩余物物料贴上标标签和封条条。标签上上应注明品品名、规格格、批号、、退料量；；封条上注注明封口人人与日期。。由工序负负责人将退退料送到仓仓库。2.7由由质量保保证部检验验的剩余物物料，如检检验结果合合格，则经经质量保证证部QA检检查员审核核，在退料料单上签署署物料使用用意见（继继续使用、、在限定时时间内使用用、检验后后使用………）并签名名后，重复复2.6项项程序。12/29/202292结料、退料料管理2.8由由质量保保证部检验验的剩余物物料，如检检验结果不不合格，则则经质量保保证部QA检查员审审核，在退退料单上签签署物料处处理意见并并签名后，，重复2.6项程序序。12/29/202293结料料、、退退料料管管理理3退退库库入入库库3.1仓仓库库保保管管员员根根据据““退退料料单单””仔仔细细核核对对退退料料标标签签及及封封条条，，并并在在物物料料包包装装上上贴贴上上退退料料标标记记。。核核对对无无误误后后在在““退退料料单单””上上签签字字。。12/29/202294结料料、、退退料料管管理理3.2仓仓库库保保管管员员根根据据退退料料的的状状态态标标志志，，放放置置在在规规定定区区域域，，挂挂上上““合合格格””或或““不不合合格格””标标牌牌，，合合格格品品注注明明复复验验日日期期，，以以保保证证下下次次出出库库时时先先出出退退料料。。3.3退退料料入入库库完完毕毕后后，，仓仓库库保保管管员员应应及及时时整整理理现现场场，，并并及及时时清清点点库库存存情情况况，，填填写写货货位位卡卡及及有有关关台台帐帐，，整整理理““退退料料单单””及及相相关关记记录录，，备备查查。。3.4特特殊殊车车间间(如如青青霉霉素素)退退料料应应专专库库存存放放。。12/29/202295生产过过程偏偏差处处理管管理1偏偏差差范围围1.1物物料料平衡衡超出出收率率的合合格范范围1.2生生产产过程程时间间控制制超出出工艺艺规定定范围围1.3生生产产过程程工艺艺条件件发生生偏移移、变变化。。12/29/202296生产过程程偏差处处理管理理1.4生生产过过程中设设备突发发异常，，可能影影响产品品质量。。1.5产产品品质量（（含量、、外观等等）发生生偏移。。1.6跑跑料料1.7标标签实实用数、、剩余数数与领用用数发生生差额。。1.8生生产中中的其它它异常。。12/29/202297生产过程程偏差处处理管理理2偏偏差差处理原原则确认经处处理不能能影响最最终产品品的质量量，符合合规格标标准，安安全、有有效。12/29/202298生产过程程偏差处处理管理理3.偏差差处理程程序3.1凡凡发发生偏差差时，必必须由生生产工序序负责人人填写““偏差通通知单””，写明明品名、、批号、、规格、、批量、、工序、、偏差的的内容、、发生的的过程及及原因、、地点、、日期，，填表人人签字。。将“偏偏差处理理单”（（一式两两联）交交给车间间主任，，并通知知质量保保证部QA检查查员和负负责人。。12/29/202299生产过程偏偏差处理管管理3.2车车间主任任及车间管管理人员会会同质量保保证部QA检查员等等有关人员员进行调查查，根据调调查结果提提出处理措措施。3.2.1确确认不影影响产品最最终质量的的情况下继继续加工。。3.2.2确确认不影影响产品质质量的情况况下进行返返工，或采采取补救措措施。3.2.3确确认不影影响产品质质量的情况况下采取再再回收、再再利用措施施。3.2.4确确认可能能影响产品品质量，应应报废或销销毁。12/29/2022100生产过程偏偏差处理管管理3.3车车间管理理人员将调调查结果（（必要时应应检验）及及需采取的的措施（详详细叙述，，必要时应应经过验证证），写出出书面报告告，一式两两份，经车车间主任签签字后附上上“偏差通通知单”之之后，报质质量保证部部。经质量量保证部QA审核员员审核、负负责人批准准、签字，，一份留质质量保证部部，一份送送回车间。。12/29/2022101生产过程偏差差处理管理3.4车车间按批准的的措施组织实实施。措施实实施过程要在在车间管理人人员和质量保保证部QA检检查员的控制制下进行，并并详细记入批批记录，同时时将“偏差通通知单”及调调查报告和处处理措施报告告附于批记录录之后。12/29/2022102生产过过程偏偏差处处理管管理4相相关关事宜宜若调查查发现现有可可能与与本批批次前前后生生产批批次的的产品品有关关连，，则必必须立立即通通知质质量保保证部部负责责人，，采取取措施施停止止相关关批次次的放放行，，直至至调查查确认认与之之无关关方可可放行行。12/29/2022103产品的的包装装和贴贴签过过程*与与《生生产过过程的的管理理》基基本相相同，，增加加的几几项如如下：：1待待包包装品品、包包装材材料的的领用用、保保管。。*包包装装工序序物料料员按按批包包装指指令从从上工工序领领取待待包装装品（（有““流转转证””）验验收待待包装装品的的品名名、批批号（（编号号）、、规格格、重重量（（数量量）、、容器器数后后，办办理交交接手手续，，交接接双方方分别别在批批记录录上签签字。。12/29/2022104产品品的的包包装装和和贴贴签签过过程程车间间对对于于领领用用的的标标签签、、使使用用说说明明书书，，印印有有品品名名、、商商标标等等标标记记的的包包装装材材料料宜宜专专人人专专柜柜上上锁锁保保管管，，根根据据包包装装指指令令限限额额发发放放，，并并填填写写““标标识识包包装装材材料料使使用用记记录录””、、双双方方签签字字。。12/29/2022105产品品的的包包装装和和贴贴签签过过程程2工工序序管管理理要要求求*内内包包装装材材料料进进入入内内包包装装操操作作场场所所前前，，应应先先去去除除外外包包装装，，对对于于不不能能去去除除外外包包装装的的物物料料应应除除去去表表面面尘尘埃埃，，擦擦拭拭干干净净后后再再通通过过传传递递窗窗进进入入。。其其进进入入方方式式不不应应影影响响内内包包装装操操作作场场所所的的洁洁净净级级别别。。12/29/2022106产品的包包装和贴贴签过程程*内包包装结束束后转入入外包装装时，物物料应通通过传递递窗运出出。操作作及运输输方式不不应影响响内包装装环境的的洁净级级别。打印批号号的第一一张标签签或包装装应由工工序负责责人和QA人员员核对并并签名，，可能时时应将该该标签或或包装留留样纳入入批生产产记录。。12/29/2022107包装材料退库库或销毁1每个品种种每一批次的的包装操作全全部完成后，，应将未用完完的印有品名名、商标的标标签等包装材材料整理好，，不允许有遗遗漏。2将已打印印批号的标签签等包装材料料与剩余的未未打批号的标标签等包装材材料分类清点点，分别置于于适宜的容器器中。12/29/2022108包装材料退库库或销毁3将未打批批号的剩余的的包装材料数数量填入批包包装记录“结结存量”项下下，已打印批批号的剩余的的包装材料和和包装过程中中残损的同一一包装材料数数量合计于““损耗量”项项下。由质量量保证部QA检查员进行行复核、签名名。4未打印批批号的包装材材料由各工序序负责人填写写“退料单””，按“结料料、退料标准准工作程序””执行。12/29/2022109包装材料退退库或销毁毁5仓库保保管员对退退库包装材材料及“退退料单”进进行复核：：退库物料料与“退料料单”、退退库标签等等无误后，，在“退料料单”上签签名，办理理交接手续续并详细填填写记录。。执行“结结料、退料料标准工作作程序”，，按规定程程序入库。。12/29/2022110包装装材材料料退退库库或或销销毁毁