生产管理培训oweroinresenai

GMP对物料及生产管理的要求北京市药品监督管理局张岩2006年12月一、范围与内容概述从认证检查的角度，主要对应《药品生产质量管理规范》（98年修订）第五章物料和第九章生产管理以及附录有关内容。一、范围与内容概述生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产品或服务的转换中所进行的组织、计划与控制。人员技术资本加工转换过程产品、服务设备材料信息一、范围与内容概述生产管理是企业一切管理的基础和关键，良好的生产作业管理系统和严密的控制系统，将成为企业在不断增强的经济竞争中得以生存的重要因素。生产管理的目标：稳定的产品质量、可靠的交货期、降低时间、空间、人力、资金等成本，具有良好的“柔性”生产能力。二、物料管理（一）物料的购入（二）物料的储存（三）物料的发放与使用（四）供应商审计（五）特殊管理药品（六）标签、说明书、印字包材管理（七）管理制度和记录（八）几点工作建议二、物料管理GMP中几个有关概念：

1、物料：原料、辅料、包材等(规范第八十五条)，与产品生产有关。包括中药材（饮片）、原料（生物、化学）、药用辅料（赋形剂、附加剂）、工艺用水、包材等。2、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。3、待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。（一）物料的购入物料购买是物流供应链上的源头，是制药企业对物流管理的一个非常重要的环节。采购物料的基本任务有以下几项：1、保证正常供应、支持生产经营活动2、持续改进采购过程和供应商管理过程3、控制、减少所有与采购相关的成本4、建立可靠、安全、优良的供应配套体系，采购尽量集中、降低费用，避免独家供应带来的垄断风险和局限（一）物料的购入5、利用供应商专业优势，积极参与产品开发6、维护企业形象7、管理、控制采购相关文件和信息8、建立供应商审核、认可、评估体系9、建立稳定、专业采购队伍10、共享采购资源（一）物料的购入主要有以下几个因素影响和决定物料购买：1、产品特性和物料质量2、生产计划3、库存情况4、供应商5、市场供应和价格等（一）物料的购入内审时注意检查以下几方面：1、选择、认可物料及其供应商时，重点对直接影响产品质量的物料进行审查。（1）按标准考察质量：原辅料的有效活性成分定性、定量检测，杂质（有害物质）、微生物限度、稳定性等是否与产品质量及生产工艺相适应直接接触药品包装材料是否无毒、清洁，影响药品质量，是否与生产操作相适应（一））物料料的购购入（2））对大大多数数上市市产品品来说说，尽尽量选选用已已有较较成熟熟质量量标准准的物物料，，包括括国际际标准准、国国家标标准、、行业业标准准、企企业标标准等等。进进口原原料药药、中中药材材、中中药饮饮片应应有口口岸药药检所所的检检验报报告。。（《《药品品管理理法》》第十十一条条规定定，生生产药药品所所需的的原料料、辅辅料，，必须须符合合药用用要求求。GMP中第第三十十九、、四十十条））（一））物料料的购购入（3））按照照企业业选择择、购购入物物料的的SMP、、SOP的的规定定和制制度，，对物物料购购入的的审核核批准准、入入库前前验收收、采采购登登记（（合同同）等等工作作的完完成情情况（4））采购购供应应部门门与质质量管管理部部门应应配合合做好好物料料供应应商审审计评评估工工作和和按批批取样样检验验工作作。（一））物料料的购购入2、制制定物物料质质量标标准的的原则则（1））质量量可控控（2））依据据或参参照药药品标标准、、包装装材料料标准准、生生物制制品规规程或或食品品卫生生等质质量标标准，，通过过验证证制定定企业业内控控标准准（检检验项项目、、方法法）。。一般般来讲讲，内内控标标准应应高于于国家家标准准。（3））可操操作性性（一））物料料的购购入3、物物料购购入时时的验验收（1））物料料购入入后进进入待待验状状态（（在待待验区区作入入库登登记，，标识识待验验，填填写请请验单单报QA））（2）QA或或QC的取样样员按取样管管理规程逐批批取样检验（（根据进货量量计算样本数数和取样量，，在取样间或或取样车使用用取样工具防防止对物料的的污染，贴取取样证，样品品在化验室登登记、检验））（一）物料的的购入（3）检验合合格的物料发发合格证、报报告书和放行行单，并根据据原料有效成成分含量等计计算实际生产产投料量及相相关工艺参数数（4）仓库保保管员将物料料移入合格区区，按生产指指令发给车间间等领用部门门注：难以精确确按批分开的的大批量、大大宗原料、溶溶媒等可根据据其对质量影影响的大小，，实行混批编编号法（二）物料的的储存库存控制是物物料购入的延延伸。保证企企业有一个合合理、安全和和经济的库存存量是一个极极其复杂而又又难以实现的的管理课题。。每个企业为为了降低资金金占用量，满满足客户对产产品的需求，，均投入了大大量的人力、、物力和财力力，特别是现现代企业追求求的“零库存存”，倡导准准时生产（JIT）。（二）物料的的储存对库存优、缺缺点的认识：优点：1、预防未来来不确定性的的需求2、保持生产产的连续性、、稳定性、增增强生产柔性性3、避免缺货货给企业和市市场带来的危危险（二）物料的的储存缺点：1、占用大量量流动资金2、、发发生生库库存存成成本本（（资资金金利利息息、、保保管管费费、、库库存存损损失失费费））3、、掩掩盖盖企企业业生生产产经经营营中中存存在在的的问问题题，，如如计计划划不不当当、、因因质质量量问问题题的的返返工工等等（二二））物物料料的的储储存存GMP对对物物料料储储存存的的要要求求主主要要涉涉及及避避免免物物料料相相互互发发生生混混淆淆与与污污染染、、质质量量发发生生不不良良变变化化、、流流向向追追溯溯性性和和特特殊殊管管理理药药品品安安全全性性等等方方面面。。（二二））物物料料的的储储存存储存存放放置置要要求求1、、分分库库存存放放：：根据据各各类类物物料料分分割割需需要要功功能能库库，，包包括括原原辅辅料料库库（（固固、、液液））、、原原药药材材库库（（净净药药材材库库））、、化化学学试试剂剂库库、、包包材材库库（（内内、、外外））、、标标签签专专库库或或柜柜、、成成品品库库、、不不合合格格品品库库、、易易燃燃易易爆爆危危险险品品库库、、麻麻醉醉、、精精神神药药品品、、毒毒性性药药品品（（药药材材））等等专专库库、、菌菌毒毒库库和和细细胞胞库库等等。。（二二））物物料料的的储储存存2、、分分区区存存放放：：合合格格品品区区、、待待验验区区、、退退货货区区不合合格格品品和和退退货货严严格格管管理理专专区区存存放放，，有有效效隔隔离离。。考虑虑某某些些企企业业留留样样空空间间有有限限的的实实际际情情况况，，可可在在条条件件适适宜宜库库房房设设置置留留样样专专区区（（柜柜）），，由由库库管管和和质质管管共共同同保保管管，，并并符符合合规规定定。。3、、按按品品种种、、规规格格、、批批好好分分开开存存放放4、立体体仓库与与计算机机程控管管理（二）物物料的储储存特殊要求求物料、、中间产产品和成成品所需需储存条条件应符符合国家家药品质质量标准准。易挥发、、易吸潮潮、易风风化、易易分解、、易氧化化、易生生虫、易易变质的的物料是是否按规规定采用用遮光、、密闭、、密封、、熔封或或严封、、阴凉处处、凉暗暗处、冷冷处、常常温等相相应包装装储存条条件；是是否采取取养护、、排风、、监控温温湿度等等措施（二）物物料的储储存色标管理理和专用用标识：1、合格格（绿））、待验验（黄））、不合合格（红红）上述三色色还可表表示退货货当时的的状态2、危险险品、易易燃易爆爆、剧毒毒等专用用标识（三）物物料的发发放和使使用内容概括括物料管理理系统是是GMP管理的的重要内内容，其其核心是是预防污污染和混混淆。管管理系统统应具很很强的可可追溯性性，以便便从发生生的质量量问题查查找到其其原因与与生产过过程的偏偏差是否否相关。。不使用用无标准准的物料料；遵循循“先进进先出””原则，，近效期期的物料料及时复复检，不不使用不不合格和和超效期期的物料料（三）物物料的发发放和使使用物料发放放、使用用流程质量部门验收检验库房入库登记产品生产部门领料生产按指令发放合格放行物料（三）物物料的发发放和使使用物料编号号：一般般包括以以下内容容1、代号号：对企企业的所所有原料料、辅料料、包材材、产品品（中间间产品））都应给给出一个个代号，，该代号号与质量量标准、、规格一一一对应应，保证证在管理理和控制制中代号号的唯一一性。2、进厂厂编号：：对购进进或自制制的原辅辅料、包包材等，，都给一一个进厂厂编号，，该编号号应能区区别年月月和流水水号。目目的是识识别物料料购进时时间，可可依据先先进先出出的原则则（三）物物料的发发放和使使用3、批号号：不同同药品有有不同““批”的的划分原原则，见见GMP附录。。分为：：无菌药品品、非无无菌药品品、原料料药、生生物制品品、放射射性药品品、中药药制剂、、中药饮饮片、医医用氧、、（药用用辅料））等4、货位位号（三）物物料的发发放和使使用记录：1、货位位卡：内内容包括括各项物物料编号号，品名名、规格格、生产产厂家、、供货商商、检验验单号、、入出库库时间、、数量（（包括退退库、取取样）、、结存数数、来源源、去向向、发货货人、领领料人等等2、分类类账：按按物料类类别或库库房分类类设置台台账，日日清月结结，盘亏亏盘盈。。3、做到到账、卡卡、物相相符（三）物物料的发发放和使使用其他相关关记录：：1、计算算机管理理系统：：设计合合理、与与实际发发生一致致。2、财务务账：3、在库库留存备备查：进进货票据据、原厂厂检验单单、入库库单、请请验单、、检验单单、放行行单、生生产指令令、限额额领料单单、出库库单、退退库单、、退货单单、发货货单、销销毁记录录等（三）物物料的发发放和使使用严格管理理物料，，防止差差错。1、退货货、不合合格物料料应有专专区存放放，有效效隔离，，审核批批准、检检验、领领发、处处理等记记录完整整。不合合格品不不得投入入生产。。2、物料料标示信信息准确确，注意意有效期期。近效效期时或或发生特特殊情况况可能影影响质量量时，应应对物料料进行复复验。复复验不合合格或超超过有效效期的物物料不得得使用。。（四）供供应商审审计搜索供应应商范围围（研发发、质量量、供应应）供应商审审核（供供应、质质量）供应商认认可（供供应、质质量、生生产、使使用）（四）供供应商审审计供应商审审核（重重点是关关键物料料的供应应商），，包括以以下几方方面：1、产品品质量2、工艺艺过程3、质量量保证4、公司司管理5、服务务（四）供供应商审审计审计内容容如下：：1、供应应商合法法的资质质审核，，包括《《药品生生产许可可证》或或《药品品经营许许可证》》等按规规定经批批准许可可的证明明文件，，对有效效期、范范围、证证号等内内容全面面审查。。（四）供供应商审审计2、供应应商厂房房、设施施、设备备等生产产硬件：：建议现场场考核，，重点对对药品、、内包材材生产洁洁净环境境，设施施、设备备等3、质量量保证体体系：按按GMP、ISO等体体系认证证标准全全面要求求供应商商4、产品品质量检检验5、与相相关部门门共同参参与，综综合评价价并确认认，按程程序做好好审核批批准记录录（四））供应应商审审计根据以以上审审核、、认可可情况况，建建立完完整的的可实实时更更新的的供应应商档档案变更主主要物物料供供应商商，对对产品品影响响较大大的情情况，，要进进行必必要的的工艺艺验证证，经经质量量管理理部门门认可可（报报药品品注册册部门门批准准）。。（四））供应应商审审计与供应应商签签订采采购合合同，，保证证供货货质量量。包包括：：名称称、规规格/标准准、数数量、、包装装等药药品信信息（五））特殊殊管理理药品品麻醉药药品、、精神神药品品的采采购、、验收收、储储存、、保管管、发发放、、使用用、销销毁按按《麻麻醉药药品和和精神神药品品管理理条例例》（（国务务院第第442号号令））执行行。强强调安安全意意识，，杜绝绝非法法生产产、经经营活活动。。（（GMP4401*）毒性药药品（（药材材）管管理按按照《《医疗疗用毒毒性药药品管管理办办法》》（GMP4401*、、4410*））菌毒种种按规规定验验收、、储存存、保保管、、使用用、销销毁（（GMP4402*）（六））标签签、说说明书书、印印字包包材管管理药品标标签、、使用用说明明书与与药品品监督督管理理部门门批准准的内内容、、式样样、文文字相相一致致。印印有与与标签签内容容相同同的药药品包包装物物按标标签管管理。。（4601*）标签、使使用说明明书经质质量管理理部门校校对无误误后印制制、发放放、使用用。（六）标标签、说说明书、、印字包包材管理理主要注意意以下几几方面工工作：1、根据据药监部部门有关关规定和和批件，，建立标标签、说说明书、、印字包包材等标标准，式式样、实实样等存存档备查查（包括括文字内内容、颜颜色装饰饰性内容容、纸质质、规格格、核对对用编码码或计算算机条码码）（六）标签、、说明书、印印字包材管理理2、管理文件件中应规定印印刷版本的管管理和对印刷刷厂商的特殊殊要求，防止止或尽可能减减少印刷中发发生的混淆和和差错。3、起草、校校对、复核、、批准等手续续齐全4、入库后抽抽样检验（六）标签、、说明书、印印字包材管理理保管和领用：：防止流入非非法渠道1、标签、说说明书专人保保管，领用（（质量部、库库管、外包车车间）；2、分品种、、规格专柜（（库）存放；；3、凭批包装装指令发放，，按实际需要要量领取，记记数发放，退退库要记录；；4、印有批号号的残损或剩剩余标签专人人销毁，记录录（七）管理制制度和记录物料管理制度度应全面、具具体、操作性性强、批准程程序齐全、存存档规范。记录原始、真真实、准确、、完整、有可可追溯性。（八）几点工工作建议1、认真学习习贯彻国家有有关规定，了了解掌握政策策，做好培训训，便于做好好物料管理工工作；2、供应、仓仓库、质量、、生产等有关关管理部门相相互配合，理理清程序、分分清职责、衔衔接紧密，保保证物料管理理，降低成本本；3、、出出现现问问题题及及时时准准确确查查找找原原因因，，尽尽可可能能减减少少损损失失。。4、、新新版版GMP的的学学习习三、、生生产产管管理理制药药企企业业应应按按照照GMP要要求求对对生生产产全全过过程程进进行行监监控控，，以以杜杜绝绝差差错错和和混混淆淆，，防防止止杂杂质质和和微微生生物物的的污污染染。。检查核心心要求是是生产必必须严格格遵守SMP、、SOP规定，，以确保保所生产产药品的的质量。。三、生产产管理GMP要要求主要要内容：：（一）生生产工艺艺规程、、岗位操操作法和和标准操操作规程程（二）物物料平衡衡（三）批批生产记记录（四）批批次的划划分（五）生生产操作作采取措措施防止止污染和和混淆（六）选用用工艺用水水（七）批包包装记录（八）清场场（九）生产产设备管理理（十）无菌菌药品生产产的一些要要求（一）生产产工艺规程程、岗位操操作法和标标准操作规规程概念：生产工艺规规程：规定定为生产一一定数量成成品所需起起始原料和和包装材料料的数量，，以及工艺艺、加工说说明、注意意事项、包包括生产过过程中控制制的一个或或一套文件件。其内容容包括：品品名、剂型型、处方，，生产工艺艺的操作要要求，物料料、中间产产品、成品品的质量标标准和技术术参数及贮贮存注意事事项，物料料平衡的计计算方法，，成品容器器、包装材材料的要求求等。（一）生产产工艺规程程、岗位操操作法和标标准操作规规程生产工艺是是由国家药药品监督管管理部门批批准的，企企业应按照照品种申报报和国家局局批件制定定生产工艺艺规程，工工艺规程的的修订应按按规定办理理审批手续续。它是企企业的“生生产大法””。根据验证制制订的操作作法和操作作SOP要要具体，可可操作性强强并符合生生产实际，，缩小规模模化生产和和试验、试试生产之间间的差距。。（二）物料料平衡概念：产品品或物料的的理论产量量或理论用用量与实际际产量或用用量之间的的比较，并并适当考虑虑可允许的的正常偏差差。（二）物料料平衡作用：在每每个关键工工序计算收收率并进行行物料平衡衡，不仅是是在计算生生产效能，，更是避免免或及时发发现差错与与混淆的最最有效方法法之一。当物料平衡衡的数值过高时，分析有有可能是有有上一批生生产的物料料混入本批批产品，该该批次产品品则不能继继续生产加加工或出厂厂，必须找找出原因予予以解决。。（二）物料料平衡当物料平衡衡过低时，，分析有可可能是本批批次物料存存在跑料损损失、混入入下批次产产品、丢失失等多方面面原因，同同样不能继继续加工或或出厂，也也必须分析析原因，予予以处理。。（二）物料料平衡影响物料平平衡有关问问题：1、工艺不不成熟，投投料、产量量不稳定，，偏差较大大2、验证工工作粗糙，，未对物料料平衡严格格考察分析析，限度标标准过大或或过小。3、通过中中间体检查查替代物料料平衡。4、个别物物料实际产产量难以称称量或计算算。（二）物料料平衡对物料平衡衡在正常范范围之外的的情况，要要认真调查查分析，得得出合理解解释、确认认无潜在质质量事故后后，方可按按正常产品品处理。超差原因应应清楚，解解释应合理理，经QA确认，产产品经全项项检验并符符合内控标标准，批准准放行。（三）批生生产记录概念：批生生产记录是是指一个批批次的待包包装品或成成品的所有有生产记录录。批生产产记录能提提供该批产产品的生产产历史，以以及与质量量有关的情情况。（三）批生生产记录生产流程：：计划指指令准准备备操操作结结束束根据生产工工艺和流程程制定批生生产记录，，体现：岗位生产记记录——各各生产岗位位或工序生生产记录制造生产记记录——待待包装品前前所有岗位位记录全过程生产产记录———前处理工工段、制造造工段、包包装工段、、所有岗位位生产记录录（三）批生生产记录对批生产记记录的几点点要求1、批生产产记录须经经生产、质质量管理部部门批准方方可使用。。2、批生产产记录内容容包括：产产品名称，，生产批号号，生产日日期，操作作者、复核核者的签名名，有关操操作与设备备，相关生生产阶段的的产品数量量，物料平平衡的计算算，生产过过程的控制制记录及特特殊问题记记录（三）批生生产记录3、批生产产记录应保保持整洁、、无撕毁和和任意涂改改现象。批批生产记录录填写错误误时，应按按规定更改改。批生产产记录应按按批号归档档，保存至至药品有效效期后一年年。4、批生产产记录应及及时填写、、字迹清晰晰、内容真真实、数据据完整，并并由操作人人及复核人人签字。5、按生产产流程和时时间排序装装订存档。。5、批生产记录录要及时、、具体，反反映全过程程生产操作作。（四）批次次的划分概念：在规规定限度内内具有同一一性质和质质量，并在在同一连续续生产周期期中生产出出来的一定定数量的药药品为一批批。每批药药品均应编编定生产批批号（GMP6901*）批号号：：不不同同药药品品有有不不同同““批批””的的划划分分原原则则，，见见GMP附附录录。。分分为为：：无菌菌药药品品、、非非无无菌菌药药品品、、原原料料药药、、生生物物制制品品、、放放射射性性药药品品、、中中药药制制剂剂、、中中药药饮饮片片、、医医用用氧氧、、（（药药用用辅辅料料））等等（四四））批批次次的的划划分分批号号编编制制和和““批批””的的划划分分应应制制订订标标准准操操作作规规程程（（SOP））确保保按按SOP同同一一批批号号不不会会重重复复出出现现批号号给给定定应应有有记记录录。。（五五））生生产产操操作作采采取取措措施施防防止止污污染染和和混混淆淆内容容如如下下：：1、、生生产产前前应应确确认认无无上上次次生生产产遗遗留留物物：：生产产前前检检查查生生产产现现场场，，按按规规定定清清洁洁。。2、、应应防防止止尘尘埃埃产产生生和和扩扩散散：：（1））在在隔隔离离区区生生产产药药品品（（如如青青霉霉素素、、活活性性疫疫苗苗、、活活菌菌制制剂剂等等））或或采采用用阶阶段段式式生生产产方方式式，，每每生生产产一一阶阶段段应应随随即即作作较较彻彻底底清清洁洁。。（五五））生生产产操操作作采采取取措措施施防防止止污污染染和和混混淆淆（2））有有适适当当的的缓缓冲冲间间、、压压差差（（记记录录））及及空空气气净净化化（3）设直排排风或减少循循环回风量（4）在易产产生交叉污染染的生产区穿穿防护服（5）采用有有效清洁和降降低污染的方方法（6）使用““全封闭式生生产系统”，，不暴露药品品（7）对残留留物进行监测测（厂房、设设施、设备等等清洁验证））（8）标明生生产区域、设设备、容器具具等的清洁状状态（五）生产操操作采取措施施防止污染和和混淆3、不同产品品品种、规格格的生产操作作不得在同一一操作间同时时进行。（换换品种应彻底底清洁并验证证）有数条包包装线同时进进行包装时，，应采用隔离离等设施有效效防止污染和和混淆。无菌药品生产产直接接触药药品的包装材材料不得回收收使用4、有防止物物料及产品所所产生的气体体、蒸汽、喷喷雾物或生物物体等引起交交叉污染的措措施（五）生产操操作采取措施施防止污染和和混淆5、生产操作作间、生产设设备、容器应应有所生产产产品或物料的的名称、批号号、数量等状状态标志。（（物料标志、、清洁标识、、设备状态标标识，可合理理简化）6、限定使用用时间：（1）无菌药药品生产直接接接触药品的的包材等清洗洗、干燥、灭灭菌到使用的的最长储存时时间。（要有有规定和状态态标示）（五）生产操操作采取措施施防止污染和和混淆（2）无菌药药品药液从配配制到灭菌或或除菌过滤的的时间间隔（3）非无菌菌液体制剂的的配制、过滤滤、灌封、灭灭菌等过程在在规定时间完完成（4）生产中中药提取物、、非无菌软膏膏剂、眼膏剂剂、栓剂的中中间产品储存存期限和条件件应规定（依依据稳定性考考察）（五）生产操操作采取措施施防止污染和和混淆7、其他：无无菌药品、原原料药、中药药等特性相关关要求注：以上是生生产过程控制制中的必要措措施（六）选用工工艺用水概念：工艺用用水是指药品品生产工艺中中使用的水，，包括：饮用用水、纯化水水、注射用水水（无菌注射射用水），符符合国家有关关标准（六）选用工工艺用水对工艺用水的的要求：1、对配制药药品或可能直直接接触药品品的工艺用水水相当于原料料；2、工艺用水水应符合质量量标准。（1）饮用水水标准（GB5749-85）（2）纯化水水、注射用水水标准符合《《药典》（六）选用工工艺用水3、根据水系系统验证结果果，规定检验验周期。例如：按规定定验证共进行行了21天，，结果合格，，则检验的周周期应为21天