工艺用水设计运行维护与验证

工艺用水设计、运行、维护与验证1

概述

工艺用水在药品生产中的重要性

工艺用水在药品生产中使用广泛，药品生产原料之一。工艺用水的质量是影响药品质量的重要因素之一。工艺用水的质量标准

药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水2

工艺用水质量标准

饮用水

饮用水（potablewater/citywater）——符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数<500CFU/ml。通常指自来水、井水或泉水，又称为源水、原水。是制备纯化水的水源。《中国药典》规定：

饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。工艺用水系统概述3

工艺用水质量标准

纯化水（PW）——符合饮用水的要求，又符合药典化学指标的要求。

比如：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数<100CFU/ml）。不控制内毒素、总有机碳。USP：内毒素不控制、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；EP：内毒素<0.25EU/ml、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；同时不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌。PW欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述4

工艺用水质量标准

注射用水（WFI）——符合纯化水的要求，微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数<10CFU/100ml）细菌内毒素<0.25EU/ml。

强调：美国USP、欧盟EP对于注射用水要求必须检验总有机碳（TOC）项目。总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。TOC从宏观上反映了水中污染的水平

WFI欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述5

工艺用水质量标准

灭菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射剂项下的有关规定。

用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。工艺用水系统概述6

工艺用水的选择使用

工艺用水的选用原则

工艺用水系统概述7

工艺用水的选择使用

工艺用水的应用

饮用水：生产原料药及设备清洁的最低要求纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化妆品。但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂则应使用注射用水。注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。

工艺用水系统概述8

工艺用水系统的设计

工艺用水制备系统的设计

工艺用水制备的基本方法

9工艺用水水制备系系统设计计纯化水的的制备离子交换换、电渗渗析、超超滤、反反渗透、、蒸馏法法等等。。纯化水制制备单元元设计原水贮罐罐原水泵药箱计量量泵机械过滤滤器活性碳过过滤器软化工艺用水水系统的的设计10工艺用水水制备系系统设计计纯化水制制备单元元设计精滤高压泵反渗透主主机一级纯化化水箱一级纯化化水泵二级纯化化水箱二级纯化化水泵紫外线杀杀菌器巴斯德灭灭菌器工艺用水水系统的的设计11工艺用水水制备系系统设计计纯化水系系统制备备的特殊殊要求微生物控控制防止污染染定期消毒毒工艺用水水系统的的设计12工艺用水水制备系系统设计计注射用水水的制备备新版GMP检查查评定标标准中，，对水系系统的要要求（关键项目）：：3401:纯纯化水的制备备、储存和分分配应能防止止微生物的滋滋生和污染；；3402:注注射用水的制制备、储存和和分配应能防防止微生物的的滋生和污染染，储罐的通气口口应安装不脱脱落纤维的疏疏水性除菌滤滤器，储存应应采用80℃以以上保温、、65℃℃以上保温温循环或4℃以下下保温循环环。生物制品生生产用注射射用水应在在制备后6小时内使使用；制备备后4小时内灭菌72小时内内使用。总之，可归归纳为两个个重点：如何使水质质符合药典典及生产工工艺要求？？如何在储存存、输送及及使用中使使水质不变变质？工艺用水系系统的设计计13工艺用水制制备系统设设计注射用水的的制备美国FDA对注射用用水系统的的几个原则则：-注射用水系系统微生物物不得超过过警示限量量10CFU/100ml；；-建议注射用用水取样量量为100-300ml，不不得小于100ml；-必须关注水水的预处理理，定期监监测原水质质量。工艺用水系系统的设计计14工艺用水制制备系统设设计注射用水制制备单元设设计多效式蒸馏馏水机蒸汽压缩式式蒸馏水机机多效式蒸馏馏水机与蒸蒸汽压缩式式蒸馏水机机的相同点点：-蒸馏方式-水质符合质质量标准-有效去除内内毒素、TOC-材料相似工艺用水系系统的设计计15工艺用水制制备系统设设计多效式蒸馏馏水机工作原理流程图工艺用水系系统的设计计16工艺用水贮贮存与分配配系统设计计总体要求正确设计贮贮水和水分分配系统是是非常关键键的。将水质保持持在可接受受限度内以所需的流流速和温度度将水送到到使用点成本和操作作费用最低低工艺用水系系统的设计计17工艺用水贮贮存与分配配系统设计计关键项目和和参数设计计流速1m/s管道倾斜度度0.5%以以上表面抛光小于粗糙度度0.76um贮存温度80℃以上保温/70℃以上保温循循环保持正压清洗消毒无裂缝臭氧消毒工艺用水系系统的设计计18工艺用水贮贮存与分配配系统设计计关键项目和和参数设计计符合现行标标准CP/EP/USP呼吸口过滤滤器0.5%以以上排出系统空气隔断装装置工艺用水系系统的设计计19工艺艺用用水水贮贮存存与与分分配配系系统统设设计计典型型的的纯纯化化水水贮贮存存及及分分配配方方式式热循循环环贮贮存存系系统统热贮贮存存，，并并在在冷冷的的环环路路系系统统中中循循环环的的系系统统臭氧氧和和紫紫外外灯灯配配合合使使用用消消毒毒的的冷冷循循环环系系统统工艺艺用用水水系系统统的的设设计计20工艺用用水贮贮存与与分配配系统统设计计热循环环贮存存系统统纯化水水持续续保持持在70℃以上贮贮存和和循环环分配配各工艺艺使用用点为为低温温的位位置安安装热热交换换器需要安安装可可将温温度控控制在在80-95℃之间的的热消消毒装装置工艺用用水系系统的的设计计21工艺用用水贮贮存与与分配配系统统设计计热贮存存，并并在冷冷的环环路系系统中中循环环的系系统通过验验证或或趋势势分析析的数数据，，对系系统进进行定定期热热水（80-95℃之间间）消毒毒纯化水贮贮存在大大于70℃的环境里里，在小小于25℃℃的环境下循环纯化水经经加热到到70℃后再回到到贮罐中中贮存工艺用水水系统的的设计22工艺用水水贮存与与分配系系统设计计臭氧和紫紫外灯配配合使用用消毒的的冷循环环系统纯化水贮贮存和分分配在不不大于25℃的环境境中贮罐上或或循环系系统中安安装臭氧氧消毒装装置，长长期运行行在输送泵泵后用紫紫外灯去去除臭氧氧残留。。通过验验证数据据确定，，定期用臭臭氧对环环路进行行消毒工艺用水水系统的的设计23工艺用水水贮存与与分配系系统设计计注射用用水贮贮存及及分配配的基基本型型式热循环环（70-80℃）热热贮存和和热循循环分分配冷循环环（（4-10℃）冷贮存存冷分分配工艺用用水系系统的的设计计24工艺用用水贮贮存与与分配配系统统设计计注射用用水系系统设设置的的其他他要求求需要有有效控控制微微生物物生长长须维持持70℃以上，，按80℃以上要要求来来设计计该系统统始终终处于于热处处理状状态工艺用用水系系统的的设计计25工艺用用水系系统内内各单单元的的设计计工艺用用水系系统内内各单单元的的设计计包括括：工艺用用水贮贮罐容量/类型型/位位置/污染染控制制/呼呼吸器器工艺用水管管道流速/坡度度/盲管/消毒灭菌菌方式/安安装形式循环泵对泵的要求求/选择换热器结构形式/压力/验验证工艺用水使使用点验证/防回回流/阀门门系统过程检检测与控制制电导率/水水位/温度度/压力/TOC/安全阀/流速工艺用水系系统的设计计26工艺艺用用水水系系统统材材料料与与安安装装方方法法工艺艺用用水水系系统统材材料料的的选选择择与与安安装装兼容容性性耐受受温温度度/消消毒毒无浸浸出出物物耐腐腐蚀蚀316L/PP/PFA管件件和和阀阀门门联联接接方方法法焊接接/法法兰兰管材材内内表表面面抛抛光光粗糙糙度度小小于于0.8um系统统清清洁洁与与钝钝化化平均均2.0-3.0nm的的铬铬氧氧化化膜膜工艺艺用用水水系系统统的的设设计计27工艺艺用用水水系系统统验验证证法规规要要求求中国国GMP新版版GMP检检查查评评定定标标准准，，5701：：““企企业业应应有有验验证证总总计计划划，，进进行行药药品品生生产产验验证证，，应应根根据据验验证证对对象象建建立立验验证证小小组组，，提提出出验验证证项项目目，，制制定定验验证证方方案案，，并并组组织织实实施施””28工艺用水系统统验证的目的的工艺用水系统统验证的目的的：在于使用数据据文件来证实实整个制药工工艺用水系统统能够按照设设计的要求进进行可靠的生生产操作，从从而为生产提提供稳定质量量的工艺用水水。考验该水处处理系统在在未来可能能发生的种种种情况下下，有能力力稳定地供供应规定数数量和质量量的合格用用水。工艺用水系统统的验证29工艺用水系统统验证主方案案（VMP）VMP的内容容概述政策方针及要要素组织和职责水系统验证活活动工艺参数及控控制标准VMP框架文档说明风险分析变更控制术语表附录工艺用水系统统的验证30VMP的内容容概述范围/内容/水系统种类类/位置/生生产相关信息息政策方针及及要素认识/类型型/内容要要求组织和职责责分工/职责责描述/审审批工艺参数及及控制标准准VMP/PW/WFI/VP/控制标准VMP框架架验证系统/分类文档说明文件名称、、编码、存存放位置等等风险分析风险分析的的要求变更控制变更控制执执行的政策策术语表确认/验证证所涉及的的定义附录图、表、咨咨询公司信信息等工艺用水系系统的验证证31风险分析分析工具基本风险管管理简明方方法非正式风险险管理危害分析和和关键控制制点（HACCP））危害操作分分析（HANOP））失败模式与与影响分析析（FMEA）失败模式、、影响及关关键分析（（FMECA）过失树状分分析（FTA）初步危害源源分析（PHA）风险分析和和筛选辅助的数理理统计工具具VMP---风险分析工艺用水系系统的验证证32工艺用水系系统的验证证风险分析：失败模式式与影响分分析工具（（FMEA）方法：设定定风险系数数值，对注注射用水系系统单元的的各部分进进行F、G、P三个因素的的风险系系数评估估：F：发生生不合格格的频率率，G：：不合格格的严重重性，P：察觉觉不合格格的可能能性F、G、、P系数数值：1—5标准：F、G、、P系数数允许值值：1——4，F*G*P的值值允许15以内内；任何何一个风险均不不应等于于或超过过4，总总风险不不得超过过15，，反之则则都应该该进行风险追追踪。风险分析析举例VMP---风险分析析33工艺用水水验证要要点工艺用水水系统的的验证设计确认认（DQ）的要点设计文件件确认主要组件件的确认认关键仪表表的确认认施工程序序的确认认系统功能能的确认认人员的确确认偏差报告告34工艺用水水验证要要点工艺用水水系统的的验证DQ需要的文文件URS、、设计说说明系统流程程图管道平面面布置图图设备清单单系统功能能的确认认仪表清单单35工艺用水水验证要要点工艺用水水系统的的验证安装确认认（IQ）的要点文件确认认系统流程程图和系系统布局局图的检检查系统组件件结构的的检查仪器仪表表校准的的检查材料和表表面抛光光的检查查死角和排排放能力力的确认认管道脱脱脂钝钝化公用设设施的的确认认控制系系统硬硬件组组件、、软件件配置置的检检查确确认人员的的确认认36工艺用用水验验证要要点工艺用用水系系统的的验证证运行确确认（（OQ）的要点验证仪器校校准的确认认人机界面的的确认运行的确认认报警和联锁锁检查生产参数的的确认用水高峰流流量的确认认系统消毒/灭菌的确确认人员的确认认37工艺用水验验证要点工艺用水系系统的验证证运行确认（（OQ）的重点目标标系统是否在在都允许的的范围内适适当运行停机报警功功能是否正正常出现故障后后，这个系系统是否自自动进入安安全模式这个系统是是否能正确确记录故障障情况这个系统是是否能在故故障后重新新动作最差状况停电/供水水异常/突突发故障等等等38工艺用水验验证要点工艺用水系系统的验证证性能确认（（PQ）的要点在IQ、OQ完成并并合格的前前提下进行行，PQ分分三个阶段段进行阶段Ⅰ2-4周每每点每天取取样阶段Ⅱ2-4周每点点每天取样样阶段Ⅲ一年每每点每周周取样大肠杆菌、、沙门氏菌菌、铜绿假假单孢菌必必须检39工艺用水系系统的验证证验证报告：：包括全部信信息的独立立文件。包括：阶段性报告告每一阶段的的分析数据分析、、缺陷分析析、偏差分分析变更控制附录技术文件/校正方案案/报告/维护方案案/设备日日志/培训训记录/相关照片/系统或系统统某个部分可可能必须附加加的验证计划划再验证工艺用水验证证要点40工艺用水系统统的日常检测测管理水系统的操作作规程操作规程/维维护规程/维维护计划/纠纠正措施日常检测管理理的重点-检测项目目-原水的质质量-定期质量量评价工艺用水系统统的日常运行行及维护保养养41工艺用水取样样与检测取样的基本要要求-编号-样品标签签-SOP-模拟实际际的使用情况况冲洗时间/软软管-避免取样样时二次污染染工具/样品瓶瓶/-样品保留留时间工艺用水系统统的运行及维维护保养工艺用水系统统的运行及维维护保养42工艺用水检测测中重视微生生物的检测不同水质微生生物警戒限和和纠偏限参考考示例工艺用水系统统的运行及维维护保养水的类型警戒限纠偏限备注饮用水>50cfu/ml>80cfu/ml国标准规定为100cfu/ml，及不检出大肠杆菌。同一取样点3个样品的结果连续超过警戒限时，应调查处理。有一个取样点超过纠偏限时，也应调查处理。特定工艺用水>30cfu/ml>50cfu/ml按注册批准的技术标准纯化水>30cfu/ml>50cfu/ml其它参照饮用水备注注射用水>5cfu/100ml>10cfu/100ml,在万级洁净区WFI热循环系统，水样检测的结果通常为“不检出”，但在储罐的非控制区取样存在污染的风险，有可能检出微生物。注意在WFI热交换器冷注射用水的出水点取样。工艺用水系统统的运行及维维护保养43工艺用水系统统的维护保养养预防性的设备备维护维护计划/维维护SOP机械系统和操操作条件的变变化控制变更程序/图图纸/参数/手册维护保养规程程维护频率/作作业SOP/备件/指令令/记录工艺用水系统统的运行及维维护保养工艺用水系统统的运行及维维护保养44Thanks！459、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。13:08:5713:08:5713:0812/29/20221:08:57PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。12月-2213:08:5713:08Dec-2229-Dec-2212、故人江海海别，几度度隔山川。。。13:08:5713:08:5713:08Thursday,December29,202213、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。12月月-2212月月-2213:08:5713:08:57December29,202214、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。29十十二月20221:08:57下午午13:08:5712月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月221:08下下午午12月月-2213:08December29,202216、行动动出成成果，，工作作出财财富。。。2022/12/2913:08:5713:08:5729December202217、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。1:08:57下下午1:08下下午13:08:5712月-229、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、很多事情情努力了未未必有结果果，但是不不努力却什什么改变也也没有。。。13:08:5713:08:5713:0812/29/20221:08:57PM11、成成功功就就是是日日复复一一日日那那一一点点点点小小小小努努力力的的积积累累。。。。12月月-2213:08:5713:08Dec-2229-Dec-2212、世世间间成成事事，，不不求求其其绝绝对对圆圆满满，，留留一一份份不不足足，，可可得得无无限限完完美美。。。。13:08:5713:08:5713:08Thursday,December29,202213、不知知香积积寺，，数里里入云云峰。。。12月月-2212月月-2213:08:5713:08:57December29,202214、意志志坚强强的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥块一一样任任意揉揉捏。。29十十二二月20221:08:57下下午13:08:5712月月-2215、楚塞三三湘接，，荆门九九派通。。。。十二月221:08下午午12月-2213:08December29,202216、少年年十五五二十十时，，步行行夺得得胡马马骑。。。2022/12/2913:08: