走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究培训课件

走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究目录1CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素2FDA对降糖药物心血管安全性评价要求3SAVOR研究设计、基线、结果4SAVOR研究对临床实践的指导意义2走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究中国糖尿病人群巨大：患病率达11.6%

2013年9月4号JAMA研究发表的宁光教授牵头的中国糖尿病人群现状研究显示，中国成年人群的糖尿病总体发病率估计为11.6%，诊断率只有3.4%；男性发病率为12.1%，女性为11.0%，成年人的前期转化糖尿病发病率为50.1%：男性为52.1%，女性为48.1%。在所有的糖尿病患者中，只有25.8%接受了治疗，而接受治疗的患者中只有39.7%的人的血糖得到了适当的控制。PrevalenceandControlofDiabetesinChineseAdults.YuXu,etc.JAMA.2013Sep4;310(9):948-593走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究多项指南明确T2DM患者存在CV风险心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南，将T2DM列为MI同等的心血管疾病风险1美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南也认为糖尿病患者与既往CHD患者的心血管疾病风险相当2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南20104走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究CampbellPT,etal.DiabetesCare.

2012;35(9):1835-44.心血管疾病是2型糖尿病患者首要的死亡原因一项纳入1053831位成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者52655例。随访26年，评估糖尿病与其特定原因死亡率的关系。随访26年间，糖尿病死亡人数达38559例。死亡原因调查结果显示：心血管疾病导致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%，是糖尿病患者首要的死亡原因。5走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，

重视糖尿病患者的全面管理-注重CVD风险因素的控制血糖CVD风险因素(血压、血脂)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.6走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究2013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，

选择降糖治疗时需要考虑的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.选择降糖药物选择考虑的因素包括：低血糖风险体重增加风险使用方便性价格安全性(肾脏、心脏、肝脏疾病)AlanJ.Garber,MartinJ.Abrahamson,JoshuaI.Barzilay,etal.EndocrinePractice.2013;19(2):327-336.7走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究人类探索降糖药与心血管风险的探索从未停止脚步2004年ProACTIVE研究：吡咯列酮组vs安慰剂

无心血管获益；心衰发生率增加ADVANCE研究：强化治疗组(格列齐特缓释片为基础的降糖方案)

vs标准治疗组(无格列齐特缓释片的其他降糖方案)；大血管事件无明显获益；仅为血管事件获益（肾脏病变）ACCORD研究：强化治疗组vs标准治疗组心血管风险未减少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲双胍vs.传统治疗

(如,单独饮食控制)复合大血管事件，MI和全因死亡明显获益；卒中和周围血管疾病无明显获益二甲双胍vs.强化治疗(如,磺脲类和胰岛素)心血管事件无明显获益VADT研究：强化治疗组

vs标准治疗组大血管事件无差别2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰岛素组

vs标准治疗组Cv事件发生率没有明显差异SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545­59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.8走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究目录1CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素2FDA对降糖药物心血管安全性评价要求3SAVOR研究设计、基线、结果4SAVOR研究对临床实践的指导意义9走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究NissenSE.NEnglJMed.2007;356(24):2457-71.罗格列酮风波引发对降糖药物心血管安全性的关注2007年7月30日，FDA召开专家咨询委员会，确认罗格列酮可能会增加心肌梗死和心血管死亡风险？2010年9月23日，FDA声明应严格限制罗格列酮片的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者中同日，EMA建议停止罗格列酮及其复方制剂的销售2010年10月15日，SFDA和卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理与对照组相比，罗格列酮组事件发生率的比值比2013年11月25日，FDA顾问委员会重新评估罗格列酮心血管安全性，解除了对罗格列酮的使用限制小结：虽然FDA解除了对罗格列酮的使用限制，但罗格列酮风波引发了对降糖药物心血管安全性的关注，为此FDA也加强了对降糖药物心血管安全性的审查10走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究在2/3期试验建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件研究终点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急诊血运重建等其他终点

试验的设计和实施应符合未来荟萃分析的要求纳入心血管风险较高的患者（包括疾病相对晚期、高龄、有一定程度肾功

能障碍的患者）对照试验的观察时间应超过通常的3-6个月，以获得远期心血管风险的数

据（例如最短观察2年）。降糖药物上市审批改进—2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究准备阶段11走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究研究结束阶段2009年FDA要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。利用2/3期试验数据进行Meta分析设计大型研究评估安全性RR的95%CI上限结论>1.8不能批准上市1.3-1.8需要进行上市后试验，证明<1.3<1.3可能没有必要进行上市后心血管试验降糖药物上市审批改进—

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf12走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.FDA对T2DM治疗药物进行心血管风险研究要求FDA2008年《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则》,要求T2DM治疗药物进行心血管风险审查，须具有良好的心血管安全性，审查研究须满足：比须以心血管事件作为独立的一级终点

必须是随机、双盲、安慰剂对照的大样本研究(RCT)

所有终点事件需要通过独立评审确认2008年FDA对降糖药物指导原则13走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究目录1CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素2FDA对降糖药物心血管安全性要求3SAVOR研究设计、基线、结果4SAVOR研究对临床实践的指导意义14走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂

对心血管终点继续探索*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.类别实验组对照组研究

(NCT编号)研究设计研究人群计划样本量预期结束DPP-4酶抑制剂沙格列汀安慰剂SAVOR-TIMI53优效性非劣效>40岁、2型糖尿病患者HbA1c≥6.5%.心血管疾病高风险-确定的心脑血管疾病或多重危险因素*16,4922013西格列汀OAD单药或联合治疗±胰岛素TECOS

非劣效＞50岁、2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD单药或联合治疗±胰岛素EXAMINE非劣效>18岁、2型糖尿病患者随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征54002013利格列汀格列美脲CAROLINA优效性血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，≥70岁或≥2个CV危险因素60002018GLP-1受体激动剂利拉鲁肽安慰剂LEADER优效性≥50岁；既往CV、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰竭、慢性心衰≥60岁、合并以上情况或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容积的安慰剂安慰剂EXSCEL优效性2型糖尿病患者9500201715走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR-TIMI53研究

前瞻性沙格列汀心血管事件研究长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验评估沙格列汀治疗伴心脑血管并发症高风险*的T2DM患者的有效性和安全性

*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR-TIMI53研究优势机构权威PI:ItamarRaz

HadassahMedicalOrganisationDeepakBhatt

TIMI人群广泛全球788个研究中心参加共纳入16492例2型糖尿病患者设计严谨纳入和排除标准研究终点16走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR-TIMI53:国际,多中心的,4期研究北美洲加拿大墨西哥波多黎各美国

太平洋澳大利亚非洲南非中东以色列

南美洲阿根廷巴西智利秘鲁

欧洲捷克法国德国匈牙利意大利荷兰波兰西班牙瑞典英国

亚洲中国香港台湾印度俄罗斯联邦泰国

总共26个国家和地区的788个研究中心1,21.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684;2.MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.2013;29:417-426.17走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR-TIMI53研究：机构权威Braunwald教授哈佛大学医学院布莱根妇女医院心内科主任TIMIStudyGroup全球心血管领域知名独立学术机构Braunwald教授领衔，糖尿病和心血管两大学科共同参与

SoricaBM,etal.AmHeartJ.2011;162818-82518走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究在糖尿病患者中评估沙格列汀

心血管终点研究（SAVOR）设计重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院沙格列汀2.5或5mg/日安慰剂每6个月随访访视

最后访视明确诊断为2型糖尿病N=16492主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中估计时间~5年

MRF-多重心脑血管危险因素*:3533人

CVD-确诊的心脑血管疾病*:12959人随访

至少3年随机化比例：1:1，双盲根据eGFR给药所有其他降糖处方由治疗医生决定*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.19走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究临床研究方案20随机分组(N=16,492)意向性治疗分析人群沙格列汀

(n=8,280)

从未服用研究药物

0.5%(n=40)

曾中断服药

18.4%(n=1,527)安慰剂

(n=8,212)从未服用研究药物0.5%(n=39)曾中断服药

20.8%(n=1,705)

完成研究

97.6% (n=8,078)

未完成研究

2.4% (n=202)失访

0.2% (n=15)退出

2.3% (n=187)完成研究

97.4% (n=7,998)未完成研究

2.6% (n=214)失访

0.2% (n=13)退出

2.4% (n=201)ITT:意向性治疗;d/c:中断服药SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.20走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究目的*主要终点使用FDA对于MACE的定义MI:心肌梗死;MACE:主要不良心血管事件;NI:非劣效性SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.评估在现有治疗的基础上增加沙格列汀，是否在CV死亡、非致死性MI，或致死性缺血性卒中复合终点方面不劣于安慰剂。(HR的95%CI上限<1.3)如果达到非劣效性，则进一步检验沙格列汀是否优于安慰剂21走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究试验组与对照组发生心血管事件的相对风险011.52对照组更好试验组更好0.51.31.81.0RR的95%CI上限结论>1.8不能批准上市1.3-1.8需要进行上市后试验，证明<1.3<1.3可能没有必要进行上市后心血管试验U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf22走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究随机化：按心血管疾病状况进行分层随机SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.确诊心血管疾病标准（二级预防）：

40岁确诊冠心病，脑血管疾病，周围血管系统病史多重心血管危险因素标准（一级预防）：

55岁（男性）或

60岁（女性）至少具备其一：血脂异常、高血压或正在吸烟保证试验组和对照组的均衡可比！23走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究随机化：根据肾功能水平分层随机为了评估沙格列汀在肾功能不全患者中治疗的长期安全性，本研究包括中度或重度肾功能不全的患者SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825eGFR(mL/min)肾功能a>50正常或轻度受损30–50中度受损<30重度受损>300例

患者>800例患者a肾脏病膳食改良试验公式eGFR,估算肾小球滤过率保证试验组和对照组的均衡可比！24走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR-TIMI53研究：设计严谨

入组标准SoricaBMetal.AmHeartJ.2011;162818-25确诊糖尿病HbA1c≥6.5%且≤12.0%有心血管病史，或无心血管病史，但合并心脑血管疾病多种危险因素aa伴有多种危险因素患者所占比例不超过总试验人数的25%，确保足够高风险的患者人群、以达到研究目的心血管疾病标准（二级预防）年龄≥40岁动脉粥样硬化病史，包括冠心病、脑血管病、周围血管系统

年龄≥55岁（男性）或60岁（女性）以下危险因素中至少存在一条：血脂异常、高血压或主动吸烟

多种危险因素标准心脑血管疾病标准入组标准25走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究各区域入组情况（N=16,492)由于操作模式的相似性，SAVOR研究者将澳大利亚、南非和以色列归入西欧。MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-2626走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究27不同地区的基线HbA1c(3,281)(8,784)(776)(369)(538)(744)(833)(797)(1,526)(2,523)(1,237)(2,722)(4,111)(206)(755)(922)(605)(1,623)患者%8.0%(1.4)8.4%(1.5)7.9%(1.4)8.0%(1.3)8.4%(1.7)7.7%(1.3)平均HbA1c%(SD)MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-26走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究不同地区的抗糖尿病药物使用(6,757)(2,264)(1,953)(858)(1,171)(511)(4,576)(1,364)(885)(937)(823)(567)(4,124)(1,227)(801)(1,152)(733)(211)(883)(361)(156)(189)(122)(55)患者比例，%饮食控制1个口服药2个口服药胰岛素+/-口服药MosenzonOetal.DiabetesMetabResRev.2013Jul;29(5):417-2628走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR-TIMI53研究基线数据

CV危险因素MosenzonO,etal.DiabetesMetabResRev.

2013Apr6.doi:10.1002/dmrr.2413CV危险因素病史既往CVD病史多重危险因素(MFR)高血压N(%)13,431(81.4)10425(80.6%)3006(84.1%)血脂异常N(%)11,688(70.8)9,249(71.5)2,439(68.3)吸烟N(%)2,218(13.4)1,659(12.8)559(15.6)CV病史既往MIN(%)6,233(37.8)6,188(47.9)45(1.3)冠状动脉导管检查显示冠状动脉狭窄50%>1处N(%)3,696(22.4)3,678(28.5)18(0.5)PCI显示>1根动脉N(%)4,399(26.7)支架：是N(%)

3,606(21.9)药物洗脱N(%)2,161(13.1)冠状动脉旁路移植术>1处N(%)3,930(23.8)既往缺血性卒中N(%)2,090(12.7)2,062(16.0)28(0.8)外周动脉性疾病N(%)1,962(11.9)1,922(14.9)40(1.1)涉及≥2血管床的疾病(CVD、CAD、PAD)N(%)1,459(8.8)1,445(11.2)14(0.4)心衰N(%)2,102(12.7)1,918(14.8)184(5.1)房颤N(%)1,196(7.2)1,008(7.8)188(5.3)29走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究同时在新英格兰杂志在线发表SAVOR研究2013年9月2号在ESC大会公布SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.30走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究终点：安立泽®具有良好的心血管安全性**2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:安立泽®天79838071776178367267731348554920851847安慰剂安立泽®

82128280达到终点的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点)安立泽®:7.3%*率/100人-年–3.7安慰剂:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，安立泽®在2年时不增加主要复合终点风险(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性检验;P=0.99优效性检验).安立泽®和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.31走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究主要复合终点:森林图对于糖尿病CV终点研究，FDA要求95%置信区间上限<1.30.20.512沙格列汀更好安慰剂更好HR1.00SAVORSupplementalAppendix.FDA.Guidanceforindustry.2008.非劣性0.891.12沙格列汀达到了主要安全性终点-非劣性沙格列汀未达到主要疗效终点-优效性1.395%置信区间上限越过1.095%置信区间上限<1.31.12为95%置信区间上限沙格列汀达到了主要安全性终点,证实了与安慰剂相比，在现有治疗方案（采用或未采用其他降糖药物治疗）中加入安立泽，不增加包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性缺血性卒中在内的主要复合终点的风险。与安慰剂相比，对于同一复合终点安立泽未达到优效性的主要的疗效终点。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.32走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究次要终点:CV死亡,心肌梗死,卒中,UA/HF/冠状动脉血运重建住院33走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究次要复合疗效终点各组分终点2-年事件发生率风险比(95%CI)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)CV死亡269(3.2%)260(2.9%)1.03(0.87-1.22)0.72心梗265(3.2%)278(3.4%)0.95(0.80-1.12)0.52缺血性卒中157(1.9%)141(1.7%)1.11(0.88-1.39)0.38心衰入院289(3.5%)228(2.8%)1.27(1.07-1.51)0.007冠脉血运重建入院423(5.2%)459(5.6%)0.91(0.80-1.04)0.18不稳定型心绞痛入院97(1.2%)81(1.0%)1.19(0.89-1.60)0.24SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.复合次要终点中的一项：心衰住院在沙格列汀组发生率高于安慰剂组心血管死亡中，心衰引起的死亡两组间无差异(沙格列汀44[0.5%]和安慰剂组40[0.5%])34走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究心血管死亡原因

沙格列汀

安慰剂

n(%)* n(%)* 类型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue任何心血管死亡

269(3.2) 260(2.9) 1.03(0.87-1.22) 0.72

心衰

44(0.5) 40(0.5)

急性心肌梗死

23(0.3) 19(0.2)

脑血管病

22(0.3) 35(0.4)

心脏性猝死

131(1.6) 109(1.3)

其他

14(0.2) 15(0.2)

推测的CV死亡

35(0.4) 42(0.4) *事件发生率2年后呈现SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.35走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究非心血管死亡原因

沙格列汀

安慰剂

n(%)* n(%)* 类型

(N=8,280) (N=8,212) HR(95%CI) Pvalue 非心血管死亡

151(1.7) 118(1.3) 1.27(1.00-1.62) 0.051

意外

11(0.1) 5(0.1)

胃肠道相关

1(0.02) 4(0.05)

出血

8(0.09) 3(0.04)

肝病

3(0.04) 4(0.04)

感染

46(0.5)28(0.3)

恶性肿瘤53(0.6)58(0.6)

肺功能衰竭13(0.2) 8(0.1)

肾衰10(0.1) 5(0.1)

自杀

1(0.01) 2(0.2)

其他

5(0.07) 1(0.01)

*事件发生率2年后呈现SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.36走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究中的血糖控制在同时应用其它降糖药并进行剂量滴定时，两组的血糖控制均良好

两组人群都要求调整剂量进行血糖控制，避免因为血糖差异过大带来的心血管获益与安慰剂相比，沙格列汀治疗2年HbA1c自基线的持续下降更显著（沙格列汀vs安慰剂：-0.5%vs-0.2%;P<0.001*）

SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa130768437走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究HbA1c随治疗时间的变化HbA1c(%)P<0.001P<0.001采用探索性分析方法评估结果,与安慰剂相比，沙格列汀组持续2年HbA1c自基线（8.0%）显著降低(-0.5%vs-0.2%)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.38走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究治疗结束时达标率：HbA1c<7%患者比例

(%)P<0.001沙格列汀安慰剂采用探索性分析方法评估结果,与安慰剂组相比，治疗终点时沙格列汀组有更多患者达到HbA1c<7%SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.39走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究药物剂量上调或新降糖药物的添加沙格列汀组更少患者需要加药或者上调药物剂量,或者需要起始胰岛素治疗大于3个月医疗人员基于当地治疗指南对其他2型糖尿病或心血管疾病治疗药物的使用有自主决定权

(包括加药，停药，或调整其他降糖药的剂量).。DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂

是唯一不能伴随使用的药物患者

比例(%)加药/剂量上调起始胰岛素治疗大于3个月P<0.001P<0.001SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684.40走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究安全性终点：

胰腺炎和胰腺癌SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684终点患者比例

(%)P值沙格列汀(n=8,280)安慰剂(n=8,212)任何胰腺炎*0.3%0.3%0.77急性

(确诊或可疑)0.3%0.2%0.42急性

(确诊)0.2%0.1%0.17急性(可疑)0.1%0.1%0.79慢性<0.1%0.1%0.18胰腺癌5120.095胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异(两组0.3%;P=0.77).沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率(5例)与安慰剂组(12例;）相似（P=0.095).*患者可能有多种事件发生41走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究预先设定的安全性终点:

低血糖SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa1307684低血糖发生率沙格列汀（n=8280）安慰剂（n=8212）P值任何低血糖*15.3%13.4%<0.001轻度†14.2%12.5%0.002重度‡2.1%1.7%0.047因低血糖住院0.6%0.5%0.33基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素(41.4%)和磺脲类(40.2%)研究过程中持续伴随药物的使用沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件因低血糖入院的情况少见，且两组无差异*患者可能有多种事件发生†重度低血糖：需在第三方协助下干预‡轻度低血糖：患者有症状，但在摄入碳水化合物30分钟内可自行恢复，或血糖水平<54mg/dL，不论症状42走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究小结1:主要和次要复合终点主要复合终点(疗效及安全性)与安慰剂相比，沙格列汀在2年时不增加包括非致死性心肌梗死、非致死性缺血性脑卒中或心血管死亡的主要复合终点的风险(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性检验;P=0.99优效性检验)次要复合终点(疗效)与安慰剂相比，沙格列汀在2年时不增加次要复合终点—MACE+住院*—的风险(12.8%vs12.4%;P=0.66)次要复合终点的一个组分，心衰住院，在沙格列汀组发生率高于安慰剂组在心血管死亡中,心衰死亡率无组间差异(沙格列汀组44[0.5%]，安慰剂组40[0.5%])*MACE(主要冠脉不良事件)加住院定义为:心梗,缺血性卒中,或心血管死亡加以下任一原因住院的情况：心衰,冠脉血运重建,不稳定型心绞痛.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa130768444走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究终点小结2:安全性终点次要安全性终点:预设不良事件胰腺炎案例均独立裁定，沙格列汀和安慰剂组无差异(两组0.3%;P=0.77)恶性肿瘤总体发生率无组间差异,沙格列汀组观察到的胰腺癌发生率低于安慰剂组其它预设的安全性终点(血小板减少症,淋巴细胞减少症,感染,癌症,过敏或皮肤反应,骨折,或肝功能异常)发生率无组间差异沙格列汀组肾功能异常发生率高于安慰剂组(分别为5.8%vs5.1%,P=0.04)判定的肾脏事件发生率无组间差异(肌酐倍增,开始透析治疗,肾移植,或肌酐>6.0mg/dL[沙格列汀vs安慰剂：2.2vs2.0%;P=0.46]).其他安全性终点沙格列汀组有更多患者报告至少发生一次的低血糖事件基线时许多患者已经使用已知可导致低血糖的药物,包括胰岛素(41.4%)和磺脲类(40.2%)研究过程中持续伴随药物的使用SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;doi:10.1056/NEJMoa130768445走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究总结SAVOR-TIMI53研究显示，沙格列汀与安慰剂相比：不增加CV死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险显著改善血糖控制胰腺炎和胰腺癌的发生率与安慰剂相似增加低血糖风险,但不增加低血糖住院风险46走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究SAVOR研究启示这是迄今最大样本量的，设计执行良好的研究来证实肠促胰素药物的心血管安全性和总体的安全性（包括特别关注的不良反应）SAVOR研究证实了安立泽安立泽®在病程长，A1c水平广泛，各种降糖药物联用，合并心血管疾病和其他合并疾病患者中的总体安全性.满足了FDA/EMA对降糖药物CVD安全性的要求在IIb/III期临床研究资料的基础上，是一个迄今为止最大样本量的Ⅳ期RCT试验，证据等级级别高47走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究目录1CV风险评估是评价T2DM降糖药物的重要因素2FDA对降糖药物心血管安全性要求3SAVOR研究设计、基线、结果4SAVOR研究对临床实践的指导意义48走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究第一个人胰岛素合成并应用于临床第一个磺脲类药物——磺胺丁脲应用于临床第一个α—糖苷酶抑制剂上市第一个GLP—1类似物上市研制出第一个口服降糖药物——癸烷双胍第一个双胍类药物——苯乙双胍应用于临床第一个格列酮类药物——曲格列酮上市第一个DPP-4抑制剂上市1922年1955年1959年1926年1990s2005年1997年2007年二十世纪二十一世纪糖尿病治疗药物在不断进步49走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究循证医学引起指南的制定和更新EDIC：早期强化降糖明显获益2003CDS指南强调强化降糖ADA指南：强化降糖，个体化降糖199319982000200220042006200820102012DECODE：餐后血糖的意义DECODA餐后血糖的意义IDF：餐后血糖指南NICESugar强化降糖的风险ADA与EASD共识：强化降糖，个体化降糖ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FOLLOWUPDCCT/UKPDS/KUMAMOTO:强化降糖减少血管并发症IDF、CDS：血糖控制范围放宽2005ADA指南、IDF指南强调强化降糖AACE2013SAVOR……CVD安全性50走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究

ADA艾塞那肽体重减轻，昂贵，经验很少2006200920122013ADA由于临床数据有限DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择ADA/EASD共识GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择IDF餐后高血糖指南

新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011IDF的T2DM指南DDP-4i为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择AACE指南：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物；绿色标识——副作用很少或可能有益肠促胰素在指南地位的历史变迁51走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究2010《CDS指南》将DPP4药物列为二线备选2010《中国2型糖尿病防治指南》52走近SAVORTIMI二型糖尿病药物心血管终点研究*所列药物顺序为建议的使用顺序**基于3期临床试验数据

图例

=很少不良反应或

可能获益慎用如果治疗3个月还没达到目标，则采用3药治疗如果治疗3个月还没达到目标，或采取强化胰岛素治疗如果连续3个月A1c>6.5%则加另1种药物（双药治疗）记录A1c<7.5