自由基与衰老-直击21世纪重大科学难题

复旦大学通识教育核心课程2009-2010学年第二学期期末考试试卷课程名称：生命中的化学元素课程代码：CHEM119006。01开课院系：复旦学院考试形式：课程论文学生姓名：邱丽丽学号：08300220061专业：化学题目123总分得分一、下列题目任选一题撰写一篇论文1。请以生命中的化学元素为主题，写一篇课程论文，具体题目根据自己写的内容自拟。二、具体要求1．正文字数在2000字以上（不包括注释和参考书目等）。2．严格遵循论文写作规范（引文必须注明出处）。3．必须提交A4纸打印的论文稿，并以此试卷作为论文封面，于左上方边角处装订。4．字体：加粗，小标题用宋体/五号字/加粗。段落：一律采用标准间距、1。5倍行距。5．论文写作格式：5。1包括答卷页眉、论文题目、正文、注脚、引用及参考书目（或“参考文献”）5。2答卷页眉包括学号、姓名、选课代码、选课名称，右对齐5。3一律使用脚注。需包括作者、篇名/书名/期刊名、页码、出版社和版次/期刊号。5。4文末须列“引用及参考书目”，需包括书名/期刊名、作者、出版社和版次/期刊号。6．如果所提交论文不合规范者，必须改写。如果两次改写后，仍不合规范者不予以评分。7．严禁抄袭，一旦发现按零分处理。8．5月1日前提交。自由基与衰老——直击21世纪重大科学难题我们时常能听见这样的说法：“女人想要抗衰老，就要及时清除体内的自由基”新华网《"自由基"让你老得快！11种食物清除自由基》/food/2014-01/04/c_125928390.htm。从维生素C、花青素直至灵芝、冬虫夏草，市面在售的大部分保健品都主打“抗氧化”、“清除自由基”、“延缓衰老”等功能。“自由基”新华网《"自由基"让你老得快！11种食物清除自由基》/food/2014-01/04/c_125928390.htm一、自由基的基本概述自由基(freeradical)，又称游离基，是指化合物的分子在光热等外界条件下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团。维基百科“自由基”：https：///wiki/%E8%87%AA%E7%94%B1%E5%9F%BA由于自由基最外层轨道含有单电子，而单电子有强烈的配对倾向，倾向于以各种方式与其他原子基团结合，形成更稳定的结构，因而自由基非常活泼，李云：《综述自由基对人体健康的影响及目前的预防措施》，载于《内蒙古石油化工》2011年第1期。李云：《综述自由基对人体健康的影响及目前的预防措施》，载于《内蒙古石油化工》2011年第1期。敖拉哈：《衰老与自由基》，载于《老年医学与保健》1999年第1卷第2期。不仅如此，被自由基夺去电子的物质又能变成新的自由基使这个反应不断地进行下去。因此，自由及反应具有连锁反应（chainreaction)的特点。人体中的自由基1.1种类自然界中，自由基的种类非常多，自由基的存在的空间也是无处不在。而在人体内，它是参与人体内氧化还原反应最重要最广泛的反应成分。人体中的自由基主要由两种：氧自由基和非氧自由基。其中，氧自由基占主导地位，大约占自由基总量的95%。氧自由基包括过氧化氢分子、羚自由基、烷过氧基、过氧亚硝酸盐、超氧阴离子O2-等，它们统称活性氧(activeoxygenspecies,ROS)，是人体内最为重要的自由基。李云：《综述自由基对人体健康的影响及目前的预防措施》，载于《内蒙古石油化工》2011年第1期。其中羟自由基(李云：《综述自由基对人体健康的影响及目前的预防措施》，载于《内蒙古石油化工》2011年第1期。1.2来源人体内自由基的来源主要有两个方面：内源性自由基和外源性自由基。在人体的细胞内线粒体、内质网、细胞核、细胞质、细胞膜和胞液中，都可产生自由基，而且其自由基代谢水平不同。自由基也可出现在胞浆及呼吸链中。在细胞的线粒体内膜上进行的有机物的氧化代谢是生命活动的基础，它为人的生命活动提供了能量，但同时也产生了大量的含氧自由基。“生命在氧化代谢的良性和恶性间，是在刀刃上保持平衡”。徐辉碧：《硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用徐辉碧：《硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用》，华中理工大学出版社，1994年，第78页。转引自涂国荣，张利兴，苏昆，王武尚：《自由基与皮肤衰老的关系及天然抗衰老植物在化妆品中的应用》，载于《日用化学品科学》，1999年第S1期。赵保路：《自由基、营养、天然抗氧化剂与衰老》，载于《生物物理学报》2010年第1期。外源性自由基的来源就更加广泛了。外来病菌、大气污染物质、香烟烟雾、毒品、电离辐射、各种药物、以镉、铅、水银为代表的微量元素、含有亚硝酸铵的食物、运动过量、不良情绪……这些都存在着或能使机体产生大量的自由基。敖拉哈：《衰老与自由基》。载于《老年医学与保健》1999年第5卷第2期。2、自由基对人体的影响自由基是体内代谢的必然产物，是生命活动所必需的物质。大量研究表明，自由基参与了许多重要的生命过程，与细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤的诱发与抑制、肌肉收缩、神经传导、细胞吸附、基因表达等有着密切的关系。张德莉，朱圣姬，罗光富，黄应平，袁丁，刘立明：《自由基与DNA氧化损伤的研究进展》，载于《三峡大学学报》2004年第6期。在正常生理条件下，人体内虽有自由基不断产生，又不断被体内的一套有效机制所清除。这两种相反的作用，使得体内自由基的浓度始终维持在一种有利无害的低水平平衡状态，此种动态平衡状态下，机体不受到损害而维持着健康。在自由基和活性氧的生成与清除处于动态平衡的情况下，适当的自由基和活性氧的存在对机体是必需的。正常水平的自由基和活性氧具有调节细胞间的信号传递与细胞生长以及抑制病毒和细菌的作用，能有效防止感染，促进神经递质代谢，维持血流畅通等。王新民：《人体抗氧化防御系统浅谈》，载于《卫生职业教育》2011年第14期。然而，人体很难保持自由及数量的平衡状态。一方面，机体随着年龄的增长其清除能力下降，不能及时而有效地清除机体正常代谢所生成的自由基和活性氧。另一方面，机体所接触的有害环境因素和有些生活方式与病理因素加速了自由基的生成。王新民王新民：《人体抗氧化防御系统浅谈》，载于《卫生职业教育》2011年第14期。人体的抗氧化防御系统生物体内的抗氧化防御系统是指机体自身体内存在能清除氧自由基的酶类或非酶类物质所组成的一个防御系统。此系统能使体内自由基的产生与清除处于一种低浓度的动态平衡中，属于内源性抗氧化防御系统。人体抗氧化防御系统包含了不同水平的防御功能：有预防性、阻断性和修复性水平层次。预防性的防御功能是指直接清除游离型自由基，防止其产生自由基反应；阻断性的防御功能是指中和还原，阻断活性氧的生成链式反应；修复性的防御功能是指对受损的蛋白质和DNA进行修复。王新民：《人体抗氧化防御系统浅谈》，载于《卫生职业教育》2011年第14期。其内源性抗氧化剂大致分为两大类：第一类是抗氧化酶，主要包括超氧化物歧化酶（SOD)、过氧化氢酶（CAT)以及谷肤甘肤过氧化物酶<GSH-PX)等。第二类是非酶类抗氧化剂，包括VC、VE、β-胡萝卜素、谷肤甘肤等。它们通过抑制自由基生成来防止自由基破坏细胞。氧化剂在体内构成了一个完整的防御系统，分别对从氧化过程开始到最后生成过氧化氢的自由基这一连锁反应的不同环节起作用，使体内自由基生成和消除处于一种动态平衡中。张丽芬、郭玉萍、周军、茹凯、赵波、孙晓姣：《运动对人体自由基代谢的影响》，载于《现代生物医学进展》2012年第17期。图1.CAT抗氧化作用公式人体的衰老定义衰老是一种连续性的、普遍存在的、进行性的、内在的，且具有破坏性的生理过程。赵保路：《自由基、营养、天然抗氧化剂与衰老》，载于《生物物理学报》2010年第1期。衰老是一个持续的变化过程，对于人类而言，它是指在中年以后，随着年龄的不断增加机体的新陈代谢逐步走向衰退，各器官功能开始下降而逐渐进入老化状态。王正平：《向自由基宣战》，载于《食品工业科技》王正平：《向自由基宣战》，载于《食品工业科技》2008年第2期。细胞凋亡是多细胞有机体为保持自身组织稳定、调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡、由基因控制的细胞主动性死亡过程务。细胞凋亡参与机体的许多重要生理、病理过程，但目前人们对细胞凋亡与衰老的机制仍不十分清楚，在研究两者相关性时，其共同的观点是细胞凋亡通过破坏重要的不可替代的细胞对衰老起负而影响，提出细胞凋亡以两种形式对衰老起作用：①清除己经受损的和功能障碍的细胞(如肝细胞、成纤维细胞)；②清除不能再生的细胞(如神经元、心肌细胞)，导致病理改变。通过以上机制，细胞凋亡的结果使体细胞特别是具有重要功能的细胞如脑细胞数量减少，造成其所组成的重要器官如脑皮层的萎缩等老年性进行性病理过程。王新玲、李月彩、侯颖春：《自由基、细胞凋亡与衰老关系的研究进展》，载于《中国老年学杂志》1999年第4期。3、关于衰老机制的研究近年来，随着国际人口老龄化趋势的加快，探讨衰老机理及抗衰老研究已成为医学领域中的热门课题之一。比较完善的近代衰老理论有以下8种：①遗传学说；②体细胞突变学说；③蛋白质合成差错灾难学说；④脂褐素累积学说(即残渣学)；⑤内分泌功能减退学说；⑥免疫功能下降学说；⑦交联学说；⑧自由基学说。涂国荣，张利兴涂国荣，张利兴，苏昆，王武尚：《自由基与皮肤衰老的关系及天然抗衰老植物在化妆品中的应用》，载于《日用化学品科学》，1999年第S1期。赵保路：《自由基、营养、天然抗氧化剂与衰老》，载于《生物物理学报》2010年第1期。三、自由基与衰老的关系1、衰老的自由基理论1956年，Harman在分子生物学基础上首先提出了自由基学说，他认为机体的基础代谢和平均寿命的高低、线粒体的老化、免疫功能的降低及一些老年性疾病的发生都与自由基密切相关。支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理；体外实验主要包括对体外二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。百度百科：“自由基学说”/link?url=RR28jM0WpGkMe2XcgEQRjbQVOYr73kT0RS3kxpY3LPnlCX0eX3nTezwzZeEzKbDa1I8K0i77XPlX4ncbCnuLL_国内外大量研究已证实：老年动物及老年人血清脂质自由基(脂质过氧化物)水平增高，组织内(尤其脑，肝细胞内)脂褐素含量增多。组织内脂褐素含量多少可做为衰老的客观依据之一，其形成与脂质自由基有关。Harman指出，逃脱中和的自由基所积聚的毒性作用，可能是衰老的根本原因。百度百科：“自由基”/link?url=5iGKHTq6MxnvNs04-OgpYo4sz0gH0fYf1CDzU-0dLCsc_3cPgHt5ocHkFW0suP3z-TkayReYs9Svuh3Xmt_EcK#9_11.1自由基对细胞的破坏机制自由基由于其不稳定的特性，会从邻近的分子(包括脂肪、蛋白质和DNA等)上夺取电子，让自己处于稳定的状态。这样一来，邻近的分子又变成一个新的自由基，然后再去夺取电子……如此连锁反应的结果，让细胞的结构受到破坏，造成细胞功能丧失、基因突变、甚至死亡。图2和图3是一些研究者对衰老的自由及理论机制所做出的设想。图2.人体自由基作用机制图3.自由基与细胞凋亡关系的设想目前研究表明至少存在以下四种自由基致细胞损伤机制:①对脂类和细胞膜的破坏，从而导致细胞死亡；②对蛋白质、酶的损伤，从而导致蛋白质变性，功能丧失和酶失活；③对核酸和染色体的破坏，从而导致DNA链的断裂，染色体的畸变和断裂；④对细胞外基质的破坏，从而使细胞外基质变得疏松，弹性降低。高斌，高洪：《氧自由基与细胞损伤》，载于《动物医学进展》2002年第5期。1.1.1自由基对生物膜的损伤生物膜在细胞的新陈代谢中起着重要的作用，如细胞膜具有特殊的通透性，是细胞内外环境的屏障，是细胞生存的条件；线粒体膜是生物氧化的主要场所等。生物膜主要成分是脂质、蛋白质和糖类，脂质以磷脂为主，而磷脂则多由多聚不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)组成，PUFA有多弱键和不饱和键，自由基对其有很高的亲合力，因此生物膜易受自由基攻击而发生过氧化连锁反应，从而造成生物膜的脂质过氧化损伤。李勇，孔令青，高洪，严玉霖：《自由基与疾病研究进展》，载于《动物医学进展》2008年第4期。李勇，孔令青，高洪，严玉霖：《自由基与疾病研究进展》，载于《动物医学进展》2008年第4期。郑永裕：《自由基反应与衰老》，载于《漳州职业大学学报》2003年第2期。同时，体内的丙二醛能迅速地与磷脂酞醇胺交联生成黄色色素，再与蛋自质结合生成无生理活性的棕褐色的脂褐素。这些脂褐素颗粒多堆积在终生不分裂的神经细胞和心肌细胞等处。由于它的沉积，影响到这些细胞的正常功能，加速这些细胞的衰老过程。赵金星：《自由基与人的衰老》，载于《沈阳师范学院学报》1997年第4版。1.1.2自由基对蛋白质的损伤蛋白质以很高的浓度存在于细胞内外，因而有人认为蛋白质是自由基攻击的主要目标。自由基直接作用于蛋白质，或通过使脂类过氧化后的产物作用，而使蛋白(包括各种有生物活胜的蛋白质)的多肤链断裂，个别氨基酸发生化学变化或蛋白质交联而发生聚合作用，产生不溶性蛋自质。其结果使胶原坚硬缩短、失去膨胀弹力，肌肉收缩力减弱。表现在皮肤上，则产生皱纹、皮肤松弛。自由基对蛋白质的损害还表现在破坏酶的活性，酶是生物代谢的重要物质，组成酶的蛋白质由于自由基反应导致催化功能降低，无疑地造成细胞代谢功能的衰退甚至丧失。自由基直接作用于蛋白质可能有以下三种方式:修饰氨基酸残基，引起构象改变，肽键断裂、聚合或交联；改变蛋白质对水解酶的敏感性；变性蛋白质集聚。邵洪：《氧自由基与蛋白质代谢》，载于《国外医学》1990年第1期。1.1.3自由基对DNA的损伤在一定条件下，自由基可使DNA的碱基和脱氧核糖发生化学变化，引起碱基改变、破坏或脱落，脱氧核糖分解，磷酸二脂键断裂以及DNA核苷酸链的单链和双链断裂，DNA与附近蛋白质可能形成DNA-蛋白质交联，甚至DNA同一条链内和相邻两条链间核苷酸可能发生链内交联与链间交联。张德莉，朱圣姬，罗光富，黄应平，袁丁，刘立明：《自由基与DNA氧化损伤的研究进展》，载于《三峡大学学报》2004年第6期。在人体的DNA中，线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)因其组成、结构及功能均具特殊性，如外无组蛋白保护、位于内源性自由基产生的主要场所——呼吸链附近，很容易被自由基攻击而损伤；损伤后又因其缺乏损伤修复系统而不易被修复；且mtDNA又与体内能量代谢直接相关，故mtDNA损伤后后果严重:一方面可致有氧呼吸削弱,ATP合成减少，自由基生成增加；另一方面，可影响线粒体体的其它功能如转膜能力等；而这两方面都与细胞凋亡相关。曾昭惠、杜琼：《自由基氧化致线粒体DNA损伤与细胞凋亡》，载于《国外医学》1999年第4期。1.2清除自由基可延缓衰老随着对自由基研究的逐步深入，科学家们越来越清楚地认识到，清除多余自由基的措施有益于某些疾病的预防和治疗，对延缓人体的衰老也有一定的作用，而自由基清除剂的研究对人体健康的意义便显得更为重大。自由基清除剂可以分为合成抗氧化剂和天然抗氧化剂。合成抗氧化剂主要是模仿人体的内源性抗氧化剂。由于各种合成抗氧化剂存在着潜在毒性和致癌作用，科学家们把目光转向了天然抗氧化剂。因此，开发和利用高效无毒的天然抗氧化剂------自由基清除剂，已成为当今科学发展的趋势。严岩：《自由基清除剂结合亚低温治疗急性脑梗死临床分析》，载于《中国实用神经疾病杂志》2012年第7期

目前研究普遍认为抗氧化剂的作用机制包括间接清除自由基和直接清除自由基两条途径，前者指酚类抗氧化剂通过络合金属离子以降低Fenton反应(O2+H2O2→O2+·OH+0H_)的速率而减少羟基自由基的生成；后者指酚类抗氧化剂通过酚羟基的抽氢反应生成稳定的苯氧自由基从而中断链式反应，反应机理主要有两种(以过氧自由基为例):第一种机理是一步抽氢反应，即：R·OO+RXH→R·OOH+RX·；第二种机理是质子伴随的电子转移反应，即：R·OO+RXH→R·00—+RXH·+→R·00H+RX·在这里，X代表O，S，N，C等。郭维玲：《抗氧化剂清除自由基的作用机理及结构-活性关系研究》[D].山东师范大学，2007年。在自然界中，可以作用于自由基的抗氧化剂范围很广，种类极多。在开发和利用高效无毒的天然抗氧化剂这方面的研究中，中国的科学家们发现并证明了，中国一些特有的食用和药用植物中，含有大量的酚类物质，这些物质的特点是，有着很容易被自由基夺走的电子，而它们在失去电子后就会成为一种对人没有伤害的稳定物质。从研究来看，天然植物抗氧化剂绝大部分都是多酚类物质，其中应用得较多的有茶多酚、葡萄籽提取物、迷迭香提取物等。人体只要进行正常的呼吸代谢，就会产生自由基。但当身体体力透支、遭受疾病创伤、精神压力、郁闷、焦躁和因运动造成组织缺血缺氧时，自由基的产生增多且反应增强。张丽芬、郭玉萍、周军、茹凯、赵波、孙晓姣张丽芬、郭玉萍、周军、茹凯、赵波、孙晓姣：《运动对人体自由基代谢的影响》，载于《现代生物医学进展》2012年第17期。2、理论缺陷与其他声音值得注意的是，自由基学说是一个比较年轻的学说，人体的衰老又是一个极其复杂的过程。因此，衰老的自由及理论机制也有一定的理论缺陷，在科学界也有许多不同的声音。2.1理论缺陷由于实验技术的局限，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降。这一学说更大的缺陷在于，氧自由基到底是机体损伤的因还是果无法证实。衰老的自由及理论认为，自由基对人体伤害的积累是造成衰老的根本原因。但是，在绝大部分疾病的过程中，自由基的产生并不是造成疾病产生的初始原因。相反，活性氧自由基在体内的产生，却无疑是由这些疾病导致的机体应激所造成的必然后果之一。印大中、刘希彬：《衰老的自由及理论的严重缺陷》，载于《中国老年学杂志》2003年第2期。2.2情况恰好相反？2014年5月8日，一篇与自由基损伤衰老机制完全对立的论文在《Cell》上发表。麦吉尔大学的研究人员以秀丽隐杆线虫为模型，发现在衰老过程中自由基生成增多，是因为自由基对抗衰老发现。当受到自由基的适当刺激之时，在脊椎动物中，mtROS通过内在的诱导凋亡通路，以保护严重受损的细胞,相同的机制实际上增强了细胞的防御，延长了其寿命。CallistaYee，WenYang，SiegfriedHekimi.TheIntrinsicApoptosisPathwayMediatesthePro-LongevityResponsetoMitochondrialROSinC.Elegans.Cell.2014.897-909.是不是打脸啊是不是打脸啊四、结语1、对衰老的自由基学说的评价随着基因研究和分子生物学的兴起，衰老理论的研究进入到分子时代，衰老的自由基理论就是从分子层面研究人体的衰老，虽然仍存争议，但无疑有了划时代的进步。生物衰老理论的验证不同于其他门类技术科学理论的验证，实验验证周期十分漫长，因此理论研究显得更加重要。一方面，衰老的自由基理论是一个解释力比较强的学说，它能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状。另一方面，衰老是一个极为复杂的过程，自由基学说只能解释其部分现象却不能很好的解释引起衰老的根本原因及衰老过程的本质。但是，自由基伤害衰老学说有重要的生物医学学术价值,可以用来指导人类的养生和抗衰老实践。印大中：《印大中：《自由基伤害衰老学说的辩证认识》，载于《中国临床康复》2005年19期。2、正视衰老衰老的自由基学还说给了我关于生命和衰老的启示。随着年龄的增长，人体的抗氧化清除自由基的功能的降低，自由基损伤的积累、衰老是必然的。生命的生、老、病、死是不可抗拒的自然法则，人们不可能改变生命过程的方向祈求长生不老。但是人们在认识到衰老的机制原理之后，可以发挥主观能动性，寻找到延缓衰老的积极方法延缓衰老，达到自然界为人类生命周期所设计的极限是完全可能的。参考文献：1.新华网《"自由基"让你老得快！11种食物清除自由基》/food/2014-01/04/c_125928390.htm2.维基百科“自由基”：https：///wiki/%E8%87%AA%E7%94%B1%E5%9F%BA3.李云：《综述自由基对人体健康的影响及目前的预防措施》，载于《内蒙古石油化工》2011年第1期。4.敖拉哈：《衰老与自由基》，载于《老年医学与保健》1999年第1卷第2期。5.徐辉碧：《硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用》，华中理工大学出版社，1994年，第78页。转引自涂国荣，张利兴，苏昆，王武尚：《自由基与皮肤衰老的关系及天然抗衰老植物在化妆品中的应用》，载于《日用化学品科学》，1999年第S1期。6.赵保路：《自由基、营养、天然抗氧化剂与衰老》，载于《生物物理学报》2010