新药发现的策略与方法课件

新药发现的策略与方法新药发现的策略与方法一、新药发现的历史沿革

1、史前阶段药物是精神的附属品

2、本草阶段确立了药物的物质属性

(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。

一、新药发现的历史沿革1、史前阶段药物是精神《盖仑方剂》与放血疗法《盖仑方剂》与放血疗法（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。

神农尝百草（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔新药发现的策略与方法课件一、新药发现的历史沿革

3、近代药学阶段分离天然药物的化学成分

一、新药发现的历史沿革3、近代药学阶段分离天然药一、新药发现的历史沿革4、现代药学阶段生命科学主宰药学

AntonieVanLeuwenhoek发现细菌巴士德灭菌法科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发现606

磺胺类抗菌药问世弗来明偶然发现青霉素生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角从清末到今日，中医中药的是是非非一、新药发现的历史沿革4、现代药学阶段生命科学主宰药学列文虎克发现细菌列文虎克发现细菌巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业科赫发现致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌科赫发现致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌艾立希提出化学受体概念，发现606艾立希提出化学受体概念，发现606

先导物-百浪多息

1932年Domagk发现了百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。先导物-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息发现-基本结构

推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用发现-基本结构推断Prontosil在体内代谢成Sul发现-基本结构而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺发现-基本结构而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用发现-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体体内外均有抑菌活性发现-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体弗莱明发现青霉素弗莱明发现青霉素班廷发现胰岛素班廷发现胰岛素基因药物与基因工程药物基因药物与基因工程药物中药的是是非非中药的是是非非二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关1898肾提取物有加压物质1956分离出血管紧张素II1957合成出血管紧张素II1971发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂1972发现肽类ACE抑制剂1975发现卡托普利1988发现氯沙坦二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关二、药物靶标与新药发现

1947～1967NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。

1968～1974美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。

1972～1974证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。

1976发现美伐他汀。二、药物靶标与新药发现1947～1967NIH关于冠心1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划1962：ArthurS.Barclay

采集太平洋红豆杉树枝、叶、皮1967：MonroeE.Wall

分离出活性成分1971：公开其化学结构，命名为紫杉醇二、药物靶标与新药发现1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划二、药物三、新药发现的主要途径

1、意外发现

60年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。铂配合物cisplatin三、新药发现的主要途径1、意外发现铂配合物cispl三、新药发现的主要途径

1、意外发现

80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。联苯双酯三、新药发现的主要途径1、意外发现联苯双酯三、新药发现的主要途径

2、药物筛选（1）原始时期的筛选神农尝百草（2）传统药物筛选由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。百浪多息prontosil三、新药发现的主要途径2、药物筛选百浪多息三、新药发现的主要途径

2、药物筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库的建立和样品制备技术自动化操作技术实验结果的检测筛选数据的获得数据处理结果分析和先导化合物或候选药物的确定三、新药发现的主要途径2、药物筛选三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（1）从已知药理作用的植物中分离有效成分吗啡morphine镇痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘吗啡镇痛新哌替啶三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物组胺histamine西咪替丁ximetidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘组胺西咪替丁三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物5-羟色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新药发现的主要途径3、定向发掘5-羟色胺吲哚美辛in三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能三、新药发现的主要途径4、药物设计天冬氨酸蛋白水解酶水三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效三、新药发现的主要途径4、药物设计天冬氨酸蛋白水解酶药效团三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构

三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法三、新药发现的主要途径4、药物设计三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构H1受体阻滞药的三维药效基团苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine三、新药发现的主要途径4、药物设计H1受体阻滞药的三维药效三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构

活性类似物法药效基团模型法假想受体点阵法分子形状法比较分子场法三、新药发现的主要途径4、药物设计三、新药发现的主要途径

4、药物设计（3）从代谢物中发现先导化合物保泰松代谢产物1代谢产物2磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）代谢产物1抗炎作用强代谢产物2促进尿酸排泄三、新药发现的主要途径4、药物设计保泰松代谢产物1代谢产物三、新药发现的主要途径

4、药物设计（4）从药物的副作用中寻找先导化合物磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齐特gliclazide三、新药发现的主要途径4、药物设计磺胺异丙嗪二唑，在临床使三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（1）天然化合物简化

吗啡吗啡喃类苯并吗啡烷类哌替定三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化吗三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（2）合成类似物日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308

美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化新药发现的策略与方法课件LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kgLeadcompoundEXP6155IC50=1三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（3）连接两个药物或药效基团瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（4）定量构效关系QSAR

日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。4－喹诺酮－3－羧酸诺氟沙星norfloxaxin三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化4－喹诺酮－3－羧三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（5）三维定量构效关系3D－QSAR

三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化三、新药发现的主要途径6、生物药物（1)生化药物（2)基因工程药物（3)基因药物（4)抗体及疫苗（5)诊断试剂三、新药发现的主要途径6、生物药物四、创新药物的类型1、改变药物应用形式的创新药物（1）新剂型，（2）新复方制剂

2、部分创新药物（1）作用机制相同而化学结构不同如：硝苯吡啶和地尔硫唑（2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似如：青霉素和半合成青霉素,络沙坦的发现（3）药物的新作用如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病四、创新药物的类型1、改变药物应用形式的创新药物四、创新药物的类型

3、完全创新药物（1）独特的适应症可治疗缺乏有效治疗药物的疾病（2）独特的作用机理比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理（3）新的作用靶点人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现（4）新化学结构如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素（5）其他如代谢方式不同的药物四、创新药物的类型3、完全创新药物五、发现药物靶标的主要方法

1、分子流行病学调查

2、人类遗传学研究

3、人类功能基因组学

4、蛋白组学

5、生物信息学

6、药理学（最重要的途径）

7、模式动物五、发现药物靶标的主要方法1、分子流行病学调查六、创新药物研发的基本过程

1、疾病分子靶标的发现

2、药物靶标的选择

3、筛选模型的构建

4、活性筛选、发现先导化合物

5、确定候选药物

6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺）

7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学）

8、临床评价（I~IV期临床试验）六、创新药物研发的基本过程1、疾病分子靶标的发现Thanks!Thanks!新药发现的策略与方法新药发现的策略与方法一、新药发现的历史沿革

1、史前阶段药物是精神的附属品

2、本草阶段确立了药物的物质属性

(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。

一、新药发现的历史沿革1、史前阶段药物是精神《盖仑方剂》与放血疗法《盖仑方剂》与放血疗法（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。

神农尝百草（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔新药发现的策略与方法课件一、新药发现的历史沿革

3、近代药学阶段分离天然药物的化学成分

一、新药发现的历史沿革3、近代药学阶段分离天然药一、新药发现的历史沿革4、现代药学阶段生命科学主宰药学

AntonieVanLeuwenhoek发现细菌巴士德灭菌法科赫发现致病菌（1906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发现606

磺胺类抗菌药问世弗来明偶然发现青霉素生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角从清末到今日，中医中药的是是非非一、新药发现的历史沿革4、现代药学阶段生命科学主宰药学列文虎克发现细菌列文虎克发现细菌巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业科赫发现致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌科赫发现致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌艾立希提出化学受体概念，发现606艾立希提出化学受体概念，发现606

先导物-百浪多息

1932年Domagk发现了百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。先导物-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息发现-基本结构

推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用发现-基本结构推断Prontosil在体内代谢成Sul发现-基本结构而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺发现-基本结构而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用发现-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体体内外均有抑菌活性发现-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体弗莱明发现青霉素弗莱明发现青霉素班廷发现胰岛素班廷发现胰岛素基因药物与基因工程药物基因药物与基因工程药物中药的是是非非中药的是是非非二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关1898肾提取物有加压物质1956分离出血管紧张素II1957合成出血管紧张素II1971发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂1972发现肽类ACE抑制剂1975发现卡托普利1988发现氯沙坦二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关二、药物靶标与新药发现

1947～1967NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。

1968～1974美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。

1972～1974证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。

1976发现美伐他汀。二、药物靶标与新药发现1947～1967NIH关于冠心1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划1962：ArthurS.Barclay

采集太平洋红豆杉树枝、叶、皮1967：MonroeE.Wall

分离出活性成分1971：公开其化学结构，命名为紫杉醇二、药物靶标与新药发现1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划二、药物三、新药发现的主要途径

1、意外发现

60年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。铂配合物cisplatin三、新药发现的主要途径1、意外发现铂配合物cispl三、新药发现的主要途径

1、意外发现

80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。联苯双酯三、新药发现的主要途径1、意外发现联苯双酯三、新药发现的主要途径

2、药物筛选（1）原始时期的筛选神农尝百草（2）传统药物筛选由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。百浪多息prontosil三、新药发现的主要途径2、药物筛选百浪多息三、新药发现的主要途径

2、药物筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库的建立和样品制备技术自动化操作技术实验结果的检测筛选数据的获得数据处理结果分析和先导化合物或候选药物的确定三、新药发现的主要途径2、药物筛选三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（1）从已知药理作用的植物中分离有效成分吗啡morphine镇痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘吗啡镇痛新哌替啶三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物组胺histamine西咪替丁ximetidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘组胺西咪替丁三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物5-羟色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新药发现的主要途径3、定向发掘5-羟色胺吲哚美辛in三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能三、新药发现的主要途径4、药物设计天冬氨酸蛋白水解酶水三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效三、新药发现的主要途径4、药物设计天冬氨酸蛋白水解酶药效团三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构

三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法三、新药发现的主要途径4、药物设计三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构H1受体阻滞药的三维药效基团苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine三、新药发现的主要途径4、药物设计H1受体阻滞药的三维药效三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构

活性类似物法药效基团模型法假想受体点阵法分子形状法比较分子场法三、新药发现的主要途径4、药物设计三、新药发现的主要途径

4、药物设计（3）从代谢物中发现先导化合物保泰松代谢产物1代谢产物2磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）代谢产物1抗炎作用强代谢产物2促进尿酸排泄三、新药发现的主要途径4、药物设计保泰松代谢产物1代谢产物三、新药发现的主要途径

4、药物设计（4）从药物的副作用中寻找先导化合物磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齐特gliclazide三、新药发现的主要途径4、药物设计磺胺异丙嗪二唑，在临床使三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（1）天然化合物简化

吗啡吗啡喃类苯并吗啡烷类哌替定三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化吗三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（2）合成类似物日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308

美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化新药发现的策略与方法课件LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kgLeadcompoundEXP6155IC50=1三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（3）连接两个药物或药效基团瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成三、新药发现的主要途径5、先导化合物优化三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（4）定量构效关系QSAR

日本人古贺弘等以4－