5白细胞介素课件

Cytokine

Cytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity,inflammation,andhematopoiesis.Theyareproduceddenovo

inresponsetoanimmunestimulus.Cytokinesregulatetheintensityanddurationoftheimmuneresponsebystimulatingorinhibitingtheactivation,proliferation,and/ordifferentiationofvariouscellsandbyregulatingthesecretionofantibodiesorothercytokines.CytokineCytokinesaresmall15白细胞介素课件2白细胞介素

（Interleukin，IL）FTP地址：用户名：class密码：class端口：21北京大学分子免疫室

（人类疾病基因研究中心）黄晶白细胞介素

（Interleukin，IL）FTP地址：g3本次课程内容白细胞介素的命名白细胞介素的分类不同白细胞介素家族已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发现——研究路线CCDC134

基因的功能性研究本次课程内容白细胞介素的命名4白细胞介素(

Interleukin,IL)

1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核/巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素（interleukin，IL）。

Interleukin

来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。 目前已知许多IL是来自单核/巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞。已正式命名的有IL-1—IL-38。2013年9月27日，文章240421篇；综述18934篇。白细胞介素(Interleukin,IL)5白细胞介素的命名按照发现的先后顺序Don’tcountyourinterleukinsbeforethey’vehatched！

TRENDSinImmunologyVol.23No.7July2002根据生物学功能根据分子结构/染色体定位/结合受体白细胞介素的命名按照发现的先后顺序65白细胞介素课件7几种白细胞介素的结构示意图

A．IL-1β；B．IL-2；C．IL-4；D．IL-10。几种白细胞介素的结构示意图8白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17家族

IL-3(集落刺激因子)

IL-8（趋化因子）其它IL白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族9IL-1是一种单核因子1972年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyteactivatingfactor），内源性热原质（endogenouspyrogen）,

破骨细胞激活因子（osteoclast-activatingfactor）或

血细胞生成素（haemopoetin-1）等1979年统一命名为IL-1,包括IL-1α和IL-1βIL-1是一种单核因子10IL-1αIL-1βIL-1前体形式（ProIL-1）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分子。如ProIL-1β可被caspase-1或ICE（theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的IL-1β发挥功能。

IL-1αIL-1βIL-1前体形式（ProIL-1）需经11IL-1的分子结构和编码基因：定位于2号染色体IL-1氨基酸数目：IL-α

159个；IL-lβ

l53个IL-1分子质量(kDa)：17.5；17.3IL-1主要产生细胞：活化的单核/巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937IL-1的分子结构和编码基因：12IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)—（无胞内区，不传递信号）IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-13IL-1主要生物学活性IL-1主要生物学活性14白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类物质,即炎症前期细胞因子,可由多种细胞合成和分泌,众多的生物学效应使得IL-1超家族在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是15EleanorDunnetal.TRENDSinImmunology.2001.22(10)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)TheIL‑1family:regulatorsofimmunityEleanorDunnetal.TRENDSin16StuartM.etal.NatureReviewsImmunology2005.5:629-640IL-1家族及其受体IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)StuartM.etal.NatureReview17IL-1raIL-1受体拮抗物（interleukin1receptorantagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1receptorantagonistprotein,IRAP)。IL-1ra的产生：IL-1ra体外可由LPS刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生IL-1ra分子的结构和基因：IL-ra基因克隆1990年获得成功，定位于2号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为25kDa

IL-1ra的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制T细胞表面IL-1R与IL-1结合，但不抑制TNF或IL-2与相应受体的结合IL-1raIL-1受体拮抗物（interleukin118IL-18IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18kDa，含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列,称为IL-1特征样序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个数)。IL-18的空间结构是与IL-1相似的β-三叶草型。前体蛋白类似于IL-1β，由ICE或Caspase-1剪切IL-18的产生：由激活的巨噬细胞产生IL-18的生物学作用：诱导IFN-γ的产生，促进活化T细胞IL-2、IFN-γ和GM-CSF的产生，抑制其IL-10产生

1995年,Okamura等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和LPS导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-18IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18k19IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ20IL-37一种新的免疫抑制性细胞因子2000年被发现，称为IL-1F7，属于IL-1家族IL-37能减弱单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子的能力IL-37能保护LPS诱导的休克小鼠IL-37与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能MarcelFN.etal.NatureImmunology2010.11:1014-1024IL-37一种新的免疫抑制性细胞因子MarcelFN.e21IL-33Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（1990）Baekkevold等人发现NF-HEV是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（2003）Schmitz等人认为IL-33是白介素-1家族的细胞成员（2005）NLSHTHIL-1homologydomainNH2COOHIL-33Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上22

EmmaLefrançaisetal.EuropeanCytokineNetwork.2012.23(4):120-127EmmaLefrançaisetal.Europe23IL-1家族参与固有免疫应答JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1家族参与固有免疫应答JohnE.Simsand24IL-1家族与临床IL-1家族与临床疾病IL-1多态性与疾病发热（IL-1）抗感染（IL-18,IL-33,IL-37）抗肿瘤作用(IL-1,

IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,

IL-18,IL-33)介导变态反应（IL-33）IL-1家族与临床治疗IL-1α和IL-1β用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病IL-1家族与临床IL-1家族与临床疾病25北京北医联合药业有限公司菲瞳（重组人白细胞介素-1受体拮抗剂）北京北医联合药业有限公司菲瞳（重组人白细胞介素-1受体拮抗26白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族白细胞介素的分类IL-1家族27IL-21965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（BlastogenicFactor，BF)1976年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子

（Tcellgrowthfactor，TCGF）1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin2，IL-2）IL-21965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性281983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血病

T细胞中克隆成功IL-2含有133aa，分子量为15.5kDaN端有糖基化修饰三个半胱氨酸：58、105、125位1983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血29IL-2主要产生细胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能产生T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)IL-2主要产生细胞：30高亲和力IL-2

受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2受体IL-2IL-2

受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γ)高亲和力IL-2受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等31IL-2主要生物学活性IL-2主要生物学活性32JohnJ.O.etal.NatureReviewsImmunology2002.2,37-45JohnJ.O.etal.NatureRevie33白细胞介素2超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptorγ‑chain(γc)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinesshareγc

(alsoknownasIL‑2RγandCD132)YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9：480-490白细胞介素2超家族:oneimportantfamil34γcfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiationγcfamilycytokinesonTcell35Bubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)Bubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)36YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9YrinaRochmanetal.NatureIm37IL-41982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1（Bcellgrowthfactor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4（interleukin4,IL-4)

IL-

4的分子结构：成熟人IL-4分子由129氨基酸残基组成，15kDa，有2个糖基化点，含有6个半胱氨酸

IL-

4的产生：在人类IL-4主要由活化T细胞Th2亚群产生。此外，肥大细胞、IL-2刺激小鼠T细胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及B细胞系CH12均能分泌IL-4

IL-

4的生物学活性：对于B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用

IL-41982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进38IL-7、9、15、21ChristianAJetal.CurrentBiology.2002.11(5)IL-71982年发现一种B细胞前体细胞的生长刺激因子IL-91988年发现的T细胞生长因子IL-151994年发现的刺激T细胞的活性因子IL-212000年从活化的人T细胞中直接克隆的IL-21基因IL-7、9、15、21ChristianAJetal39IL-21KrestenS.etal.NatureReviewsDrugDiscovery2008.

7,231-240IL-21KrestenS.etal.Nature40IL-2家族与临床重组人白介素-2治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液

IL-2白喉毒素融合蛋白治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病IL-4人源化抗体用于治疗哮喘；重组IL-4用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂IL-2家族与临床重组人白介素-2治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌41白细胞介素的分类IL-1家族IL-2

家族IL-6

家族白细胞介素的分类IL-1家族42IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能.根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子（hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF),B细胞分化因子（Bcelldifferentiationfactor,BCDF),B细胞刺激因子-2（Bcellstimulatoryfactor2,BSF-2),

溶细胞性T细胞分化因子（cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)和肝细胞刺激因子（hepatocytestimu-latingfactor,HSF)等。1986年统一命名白细胞介素6（interleukin6,IL-6)。

1980年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素（IFN-β2）。IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具43IL-6的分子结构和基因1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因与小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7号染色体。

人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6与G-CSF和IFN-β有较高同源性.

IL-6的分子结构和基因1985年Kishimoto等从人44IL-6主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL-6。

IL-6受体：由IL-6结合受体蛋白（IL-6bindingreceptorprotein，IL-6R）和称为信号转导蛋白（signal-transducingprotein）的gp130所组成。

sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系U266培养上清，PHA活化人PBMC也能分泌sIL-6RIL-6主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL-455白细胞介素课件46白细胞介素6超家族：其特点是共用gp130（CD130）受体亚单位；包括IL-6,IL-11,IL-27,IL-30,IL-31和非IL分子（CNTF,CT-1,CLC,LIF,OSM）。

gp130gp130IL-6RIL-11Rgp130IL-27Rgp130likereceptorTCCRIL-11αIL-6RIL-31ROSMRgp130IL-30RTCCR白细胞介素6超家族：其特点是共用gp130（CD130）受体47IL-272002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子,能促进T细胞增殖,并向Th1细胞方向分化产生IFN-γIL-27分子由p28(IL21-p35相关多肽,即IL-30)和EBI3(IL12-p40相关蛋白)组成异源二聚体EBI3是一种可溶性细胞因子受体,最初在EB病毒转化的B细胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白,属于造血因子受体家族成员,其前体蛋白由229个氨基酸残基组成,切除N端20个氨基酸残基构成的信号肽,形成成熟的EBI3p28（即IL-30）是Pflanz等在基因库中找到的一个与IL-6同源性很高的基因,p28位于人染色体16p11区,编码一个含243个氨基酸残基、为一个长链4螺旋多肽,并有O-糖基化IL-27R由WSX21/TCCR(T细胞因子受体)和gp130组成IL-272002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子,48IL-27的生物学效应IL-27的生物学效应492002年通过对IL-6家族成员进行序列分析时被发现IL-30，即IL-27的p28，由APC早期阶段产生，促进naive

T细胞增殖，与IL-12协同刺激T细胞的IFN-γ产生，促进早期Th1细胞的形成IL-30StefanPetal.Immunity.2002.16:779-7902002年通过对IL-6家族成员进行序列分析时被发现IL-350IL-312004年Dillon等从人的活化T细胞和小鼠睾丸cDNA文库中分别克隆出了人和小鼠一种cDNA,其编码产物称为白细胞介素-31

(Interleukin-31,IL-31)。其后学者又研究克隆出IL-31受体,是由GPL(gp130-likereceptor)与OSMR(OncostatinMreceptor)两个受体蛋白形成的异二聚体。人IL-31cDNA编码由164个氨基酸组成的前体,经过剪切后成为含有141个氨基酸的成熟IL-31,具有4个螺旋的二级结构,属于短链细胞因子成员。IL-31R是由IL-31Rα与OSMRβ(OncostatinMreceptorβ)组成的异二聚体IL-31主要是由CD4+Th2细胞产生IL-31的生物学活性：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因子、参与Ⅱ型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用IL-312004年Dillon等从人的活化T细胞和小鼠睾丸51IL-6家族和临床IL-6家族与临床疾病IL-6与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病RA、多发性骨髓瘤、MPC和银屑病等IL-11参与抗肿瘤IL-27在自身免疫性疾病EAE、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用IL-31参与皮肤疾病和炎症性肠病IL-6家族与临床治疗IL-6单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤IL-11用于治疗放化疗所致血小板减少症IL-6家族和临床IL-6家族与临床疾病52白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族白细胞介素的分类IL-1家族53IL-101989年,Fiorentino等首先发现活化的小鼠Th2细胞株D10.G4.1能分泌一种抑制

Th1细胞株细胞因子mRNA转录的因子,称为细胞因子合成抑制因子(CSIF),同年被称为白细胞介素10(IL-10)。IL-10的分子结构1991年,Vieira等首先克隆了人的IL-10cDNA,它含有编码178个氨基酸的开放阅读框,包括N端18个氨基酸信号肽和160个氨基酸的成熟肽,分子量为18.7kDa,无糖基化修饰，呈同源双聚体形式。IL-101989年,Fiorentino等首先发现活化的小54

IL-10的产生：

多种细胞,包括某些T亚群如Th2和Tc2细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和角质细胞等能产生IL-10。

IL-10的生物学功能：粒细胞肥大细胞树突状细胞B细胞调节性T细胞C.M.Hawrylowicz&A.O'Garra.NatureReviewsImmunology2005.

5,271-283IL-10的产生：IL-10的生物学功能：C.M.H55IL-10超家族： 一般由170～210个氨基酸残基组成,均由各自的前体加工而来。这些分子在一级结构上具有一定的保守性,含有一个疏水氨基酸构成的一个核心和两对链内二硫键,使得这些分子具有相似的空间构象,因而能够与II型细胞因子受体结合。包括IL-10,IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26,IL-28A/B,IL-29.IL-10超家族：565白细胞介素课件575白细胞介素课件58IL-19、20、22、24、26IL-19、20、22、24、2659IL28、IL292003年1月,Sheppard等报道了一组新型的白细胞介素IL-28(IL-28A和IL-28B)和IL-29。此类白细胞介素是由一些病毒或双链RNA(dsRNA)活化多种细胞,如PMBC、DC和HeLa细胞等产生的细胞因子。其基因结构与IL-10相似,但其氨基酸水平与干扰素(IFN)

更接近。所以Kotenko等也将它们相应地称为IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28A)和IFN-λ3(IL-28B).产生：一些病毒(如肉瘤病毒、心肌炎病毒等)感染PBMC和DC或肿瘤细胞后能诱导IL-28/29的基因表达IL28、IL292003年1月,Sheppard等报道了一60IL-28/29的受体：一种异二聚体型Ⅱ类细胞因子受体,由IL-10受体β亚基和一种Ⅱ类孤儿受体链(即IL-28Rα或称为IFN-λR1)组成

IL-28/29的生物学活性：

抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达抗细胞增殖活性免疫调节活性：增强靶细胞MHCⅠ类分子表达IL-28/29的受体：IL-28/29的生物学活性：61IL-10家族和临床IL-10家族与临床疾病IL-10具有抗炎和免疫抑制作用,它有可能用于治疗几种与Th1细胞因子有关的免疫性疾病,如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官移植等IL-20

与银屑病相关IL-24

抗多种肿瘤的效应IL-24/MDA7腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤IL-10家族和临床IL-10家族与临床疾病62白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族

IL-12

家族白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族63IL-121982年Wagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在一种不同于IL-2的细胞因子，这种细胞因子在体外能与IL-2协同促进小鼠CTL应答。1986年在人MLC或PHA活化的PBMC培养上清中也发现了与此类似的因子，称为CTL成熟因子(cytotoxiclymphocytematurationfactor,CLMF;或TcmaturationfactorTcMF)。1991年Gubler等将CLMFcDNA克隆并表达成功，表明是一种新的细胞因子，遂将CLMF命名为白细胞介素12(interleukin12,IL-12)。

IL-121982年Wagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细64IL-12受体：由IL-12R-β1和IL-12R-β2组成的异源双聚体IL-12的生物学功能：与IL-2协同诱导CTL的分化刺激T细胞增殖协同IL-2诱导NK细胞增殖以及LAK细胞产生促进B细胞Ig产生和Ig类型转换

IL-12的分子结构：由p35和p40两个亚单位组成的异源双聚体

IL-12的产生：主要由DC、单核-巨噬细胞和抗原刺激的B淋巴母细胞系NC-37产生NatureReviews/ImmunologyIL-12受体：由IL-12R-β1和IL-12R-β2组成65IL-12超家族：均由两个亚单位组成的异源双聚体，各亚单位具有结构同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35.CDarioAAVignali&VijayKKuchroo.NatureImmunology.2012.13(8)IL-12超家族：均由两个亚单位组成的异源双聚体，各亚单位具66LaurenW.C.ImmunologicalReviews.2008.2262000年，Oppmann等将IL12-p40与p19蛋白偶联,产生了IL-23；2002年，Devergne等发现IL-27；1997年，Devergne等发现EBI3-p35异二聚体；2007年两个研究小组(Niedbala等和Collison等)分别在《EuropeanJournalof

Immunology和《Nature》报道IL-35的重要生物学功能。LaurenW.C.ImmunologicalRev67IL-35天然IL-35的产生：主要由调节性T细胞(Treg细胞,表型为CD4+CD25+CD45RBlo)组成型产生。γδT细胞和CD8+T细胞也可表达IL-35.IL-35的生物学功能IL-35

刺激Treg细胞增殖IL-35

抑制Teff增殖IL-35

抑制Th17细胞的分化IL-35

治疗能缓解小鼠实验性关节炎IL-35

则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；因此,控制IL-35的水平就能控制免疫应答的升降。IL-35天然IL-35的产生：主要由调节性T细胞(Treg68CDarioAAVignali&VijayKKuchroo.NatureImmunology.2012.13(8)CDarioAAVignali&VijayKK69IL-12家族与临床IL-12家族与临床疾病IL-12与变态反应性疾病和自身免疫病如MS和局限性肠炎等相关IL-23与MS和严重炎症性疾病的发生IL-27在自身免疫性疾病MS、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用IL-35与炎症、肿瘤IL-12家族与临床治疗IL-12注射可治疗变态反应性疾病和哮喘IL-12家族与临床IL-12家族与临床疾病70白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17

家族白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族71IL-171993年Rouvier通过减数杂交方法克隆获得,当时命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-8(cytotoxicTlymphocyteantigen8,CTLA8),之后被命名为白细胞介素-17(Interleukin-17,又称IL-17A).是含有一个N端信号肽的155个氨基酸的糖蛋白它与单纯疱疹病毒的ORF基因13(HSVS13)编码的蛋白质有57%的同源性与小鼠的CTLA-8有63%的同源性IL-17A的产生:主要由活化的记忆性CD4+T淋巴细胞分泌IL-17A通过与受体特异性结合,发挥着促进炎症发展、免疫应答、造血等多种功能IL-171993年Rouvier通过减数杂交方法克隆获得,72SarahL.G.Nature.2009.9SarahL.G.Nature.2009.973IL-17家族IL-17家族74SarahL.G.Nature.2009.9SarahL.G.Nature.2009.975IL-17家族与临床IL-17A特异性抗体用于治疗牛皮癣IL-17家族与临床IL-17A特异性抗体用于治疗牛皮癣76白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17

家族

IL-3(集落刺激因子)白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族77IL-31981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞20-α-羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性率，命名为白细胞介素3（interleukin-3,IL-3)。之后，由于IL-3可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化，又称为多重集落刺激因子

(multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF)和造血细胞生长因子（hemopoieticcellgrowthfactor，HCGF）。

1986年杨育中成功克隆人IL-3基因组DNA。IL-31981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养785白细胞介素课件79

人IL-3定位于第5号染色体（5q23-31）这种在一定区域内连锁的现象可能与协同调节造血过程有关，并可能与MDS、ANLL、顽固性巨幼红细胞贫血等疾病的发病有关

IL-3的生物学功能人第5号染色体上某些生长因子、受体和CD抗原的基因人IL-3定位于第5号染色体（5q23-31）人第5号染色80白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6

家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17

家族

IL-3(集落刺激因子)

IL-8（趋化因子）白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族81IL-81986年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子。之后不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名，如NAP-1、MDNCF等。1988年其基因克隆成功，属于C-X-C亚族（α亚族）成员，又称为趋化因子CXCL8。目前文献中多采用名称是IL-8（interleukin-8)/NAP-1。

IL-8的分子结构

IL-8分子量8.3kDa，不成熟的IL-8为99个氨基酸，单核细胞产生的成熟IL-8分子主要形式为72个氨基酸，而内皮细胞产生的成熟IL-8分子主要为77个氨基酸。IL-81986年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产82Bratetal.:IL-8ingliomagenesisandangiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL-8的产生Bratetal.:IL-8ingliomagen83IL-8的结合受体及生物学活性Bratetal.:IL-8ingliomagenesisandangiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL-8的结合受体及生物学活性Bratetal.:IL84IL-8与临床IL-8的表达与临床疾病的关系牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中IL-8表达增高某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏(恩博克乳膏)治疗寻常型银屑病.

IL-8与临床IL-8的表达与临床疾病的关系85其它ILIL-32：2005年Kim等利用基因芯片技术研究IL-18诱导高表达基因时,发现的一种高表达细胞因子样基因,编码炎症性细胞因子。IL-32在炎症和发热方面有重要作用。IL-34:

2007年Lin等通过对分泌蛋白和跨膜蛋白高通量筛选时，发现一个能明显促进单核细胞活性的分子，并能与M-CSF受体结合。其它ILIL-32：2005年Kim等利用基因芯片技术研究I86白细胞介素的分类IL-1

家族IL-1α/β

·1Ra

·18

·33·36·37IL-2

家族IL-2

·4

·7

·9

·15

·21

(共用γ受体链)IL-6

家族IL-6

·11

·27

·30

·31

(共用gp130受体链)IL-10

家族IL-10

·19

·20

·22

·24

·26

·28A/B

·29

(结构相似)IL-12

家族

IL-12

·23

·27

·35

(均为异源二聚体结构)

IL-17家族

IL17A-F(包括IL-25）集落刺激因子

IL-3

·

1

·

5

·

6

·

11

IL-8（趋化因子）

其它ILIL-5

·13

·14

·16

·32

·34白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族87白细胞介素的研究策略传统生物学策略蛋白质（发现功能）---DNA反向生物学策略生物信息学分析---基因ORF克隆---功能研究（蛋白质）白细胞介素的研究策略传统生物学策略88传统生物学策略生物活性蛋白质基因细胞动物模型人体内功能及与疾病关联分离纯化cDNA克隆检测表型构建临床相关传统生物学策略生物活性蛋白质基因细胞动物模型人体内功能及与疾89反向生物学策略DNA蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联表达纯化检测表型构建临床相关疾病标本DNA致病基因或

易感基因分析反向生物学策略DNA蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联90细胞因子序列同源性分析和基因Cluster分析

[IL-19·20·23·27·30·33·35,IL-17B-F(包括IL-25)，

IL-1F10,IL-36,IL-37,IL-38]免疫细胞基因和蛋白表达谱分析

（IL-21·22·26·28A/B·29·31·32·34）免疫相关疾病的易感基因或致病基因分析(IL-24)利用免疫细胞筛选模型，开展基因表达文库或RNAi文库的功能筛选新的细胞因子的发现细胞因子序列同源性分析和基因Cluster分析

[IL-1991免疫细胞

筛选技术生物信息学基因芯片酵母双杂交蛋白质组学结构基因组学动物体内实验基因敲除转基因小鼠功能研究药物开发研究其它应用研究免疫细胞筛选技术在发现细胞分子研究的重要位置免疫细胞

筛选技术生物信息学基因芯片酵母双蛋白质结构基因动物92NucleicAcidsRes.2008,36:p793-7992008年1月人类转录组数据库H-InvitationalDatabase(H-InvDB)的统计:已注释34,057个人类编码蛋白,有文献支持功能研究的蛋白12,404个.NucleicAcidsRes.2008,36:p7993筛选潜在的细胞因子的策略未知蛋白的生物信息学分析：无功能性文章报道或无免疫相关的功能性报道具有潜在的信号肽或被证实为分泌蛋白蛋白氨基酸数目少于300个主要在免疫系统和造血系统中表达94获得的基因，ORF克隆连接在真核表达载体转染HEK293T细胞，检测其分泌表达筛选潜在的细胞因子的策略未知蛋白的生物信息学分析：94获得的94Th1Th2Th17TregCD4+CD45RA+naïveTcellsPBMCAnti-CD3,anti-CD28,IL-1b,IL-6,TNF-a,IL-23,anti-IFN-γ,anti-IL-4Anti-CD3,anti-CD28,IL-12,IL-2,anti-IL-4Anti-CD3,anti-CD28,IL-4,IL-2,anti-IFN-γ,anti-IL-10Anti-CD3,anti-CD28,IL-2,TGF-βIFN-γT-betIL4,IL-5,IL-13GATA-3IL-17A,IL-17F,IL-22,IL-26RORγtCD25FoxP3DifferentiationindexProliferationindexApoptosisindex[3H]Thymidineincorporationassay、BrdU、CFSEAnnexinVExpressionprofileofnovelgeneAddthesecretedprotein在免疫细胞中，检测其生物学功能CD8+TBanti-CD3anti-CD28LPSTh1Th2Th17TregCD4+CD45RA+naïve95白细胞介素的分类不同白细胞介素家族白细胞介素的命名已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发现——研究路线CCDC134

基因的功能性研究白细胞介素的分类96思考题白细胞介素的概念；举例说明不同白细胞介素家族成员的特点。举例说明发现新白细胞介素的技术路线。思考题白细胞介素的概念；举例说明不同白细胞介素家族成员的特点97Cytokine

Cytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity,inflammation,andhematopoiesis.Theyareproduceddenovo

inresponsetoanimmunestimulus.Cytokinesregulatetheintensityanddurationoftheimmuneresponsebystimulatingorinhibitingtheactivation,proliferation,and/ordifferentiationofvariouscellsandbyregulatingthesecretionofantibodiesorothercytokines.CytokineCytokinesaresmall985白细胞介素课件99白细胞介素

（Interleukin，IL）FTP地址：用户名：class密码：class端口：21北京大学分子免疫室

（人类疾病基因研究中心）黄晶白细胞介素

（Interleukin，IL）FTP地址：g100本次课程内容白细胞介素的命名白细胞介素的分类不同白细胞介素家族已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发现——研究路线CCDC134

基因的功能性研究本次课程内容白细胞介素的命名101白细胞介素(

Interleukin,IL)

1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核/巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素（interleukin，IL）。

Interleukin

来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。 目前已知许多IL是来自单核/巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞。已正式命名的有IL-1—IL-38。2013年9月27日，文章240421篇；综述18934篇。白细胞介素(Interleukin,IL)102白细胞介素的命名按照发现的先后顺序Don’tcountyourinterleukinsbeforethey’vehatched！

TRENDSinImmunologyVol.23No.7July2002根据生物学功能根据分子结构/染色体定位/结合受体白细胞介素的命名按照发现的先后顺序1035白细胞介素课件104几种白细胞介素的结构示意图

A．IL-1β；B．IL-2；C．IL-4；D．IL-10。几种白细胞介素的结构示意图105白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族IL-6家族IL-10

家族

IL-12

家族

IL-17家族

IL-3(集落刺激因子)

IL-8（趋化因子）其它IL白细胞介素的分类IL-1家族IL-12家族106IL-1是一种单核因子1972年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyteactivatingfactor），内源性热原质（endogenouspyrogen）,

破骨细胞激活因子（osteoclast-activatingfactor）或

血细胞生成素（haemopoetin-1）等1979年统一命名为IL-1,包括IL-1α和IL-1βIL-1是一种单核因子107IL-1αIL-1βIL-1前体形式（ProIL-1）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分子。如ProIL-1β可被caspase-1或ICE（theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的IL-1β发挥功能。

IL-1αIL-1βIL-1前体形式（ProIL-1）需经108IL-1的分子结构和编码基因：定位于2号染色体IL-1氨基酸数目：IL-α

159个；IL-lβ

l53个IL-1分子质量(kDa)：17.5；17.3IL-1主要产生细胞：活化的单核/巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937IL-1的分子结构和编码基因：109IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)—（无胞内区，不传递信号）IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-110IL-1主要生物学活性IL-1主要生物学活性111白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类物质,即炎症前期细胞因子,可由多种细胞合成和分泌,众多的生物学效应使得IL-1超家族在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是112EleanorDunnetal.TRENDSinImmunology.2001.22(10)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)TheIL‑1family:regulatorsofimmunityEleanorDunnetal.TRENDSin113StuartM.etal.NatureReviewsImmunology2005.5:629-640IL-1家族及其受体IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)StuartM.etal.NatureReview114IL-1raIL-1受体拮抗物（interleukin1receptorantagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1receptorantagonistprotein,IRAP)。IL-1ra的产生：IL-1ra体外可由LPS刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生IL-1ra分子的结构和基因：IL-ra基因克隆1990年获得成功，定位于2号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为25kDa

IL-1ra的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制T细胞表面IL-1R与IL-1结合，但不抑制TNF或IL-2与相应受体的结合IL-1raIL-1受体拮抗物（interleukin1115IL-18IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18kDa，含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列,称为IL-1特征样序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个数)。IL-18的空间结构是与IL-1相似的β-三叶草型。前体蛋白类似于IL-1β，由ICE或Caspase-1剪切IL-18的产生：由激活的巨噬细胞产生IL-18的生物学作用：诱导IFN-γ的产生，促进活化T细胞IL-2、IFN-γ和GM-CSF的产生，抑制其IL-10产生

1995年,Okamura等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和LPS导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-18IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18k116IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ117IL-37一种新的免疫抑制性细胞因子2000年被发现，称为IL-1F7，属于IL-1家族IL-37能减弱单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子的能力IL-37能保护LPS诱导的休克小鼠IL-37与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能MarcelFN.etal.NatureImmunology2010.11:1014-1024IL-37一种新的免疫抑制性细胞因子MarcelFN.e118IL-33Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（1990）Baekkevold等人发现NF-HEV是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（2003）Schmitz等人认为IL-33是白介素-1家族的细胞成员（2005）NLSHTHIL-1homologydomainNH2COOHIL-33Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上119

EmmaLefrançaisetal.EuropeanCytokineNetwork.2012.23(4):120-127EmmaLefrançaisetal.Europe120IL-1家族参与固有免疫应答JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1家族参与固有免疫应答JohnE.Simsand121IL-1家族与临床IL-1家族与临床疾病IL-1多态性与疾病发热（IL-1）抗感染（IL-18,IL-33,IL-37）抗肿瘤作用(IL-1,

IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,

IL-18,IL-33)介导变态反应（IL-33）IL-1家族与临床治疗IL-1α和IL-1β用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病IL-1家族与临床IL-1家族与临床疾病122北京北医联合药业有限公司菲瞳（重组人白细胞介素-1受体拮抗剂）北京北医联合药业有限公司菲瞳（重组人白细胞介素-1受体拮抗123白细胞介素的分类IL-1

家族IL-2

家族白细胞介素的分类IL-1家族124IL-21965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（BlastogenicFactor，BF)1976年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子

（Tcellgrowthfactor，TCGF）1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin2，IL-2）IL-21965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性1251983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血病

T细胞中克隆成功IL-2含有133aa，分子量为15.5kDaN端有糖基化修饰三个半胱氨酸：58、105、125位1983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血126IL-2主要产生细胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能产生T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)IL-2主要产生细胞：127高亲和力IL-2

受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2受体IL-2IL-2

受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γ)高亲和力IL-2受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等128IL-2主要生物学活性IL-2主要生物学活性129JohnJ.O.etal.NatureReviewsImmunology2002.2,37-45JohnJ.O.etal.NatureRevie130白细胞介素2超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptorγ‑chain(γc)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinesshareγc

(alsoknownasIL‑2RγandCD132)YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9：480-490白细胞介素2超家族:oneimportantfamil131γcfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiationγcfamilycytokinesonTcell132Bubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)Bubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)133YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9YrinaRochmanetal.NatureIm134IL-41982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1（Bcellgrowthfactor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4（interleukin4,IL-4)

IL-

4的分子结构：成熟人IL-4分子由129氨基酸残基组成，15kDa，有2个糖基化点，含有6个半胱氨酸

IL-

4的产生：在人类IL-4主要由活化T细胞Th2亚群产生。此外，肥大细胞、IL-2刺激小鼠T细胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及B细胞系CH12均能分泌IL-4

IL-

4的生物学活性：对于B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用

IL-41982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进135IL-7、9、15、21ChristianAJetal.CurrentBiology.2002.11(5)IL-71982年发现一种B细胞前体细胞的生长刺激因子IL-91988年发现的T细胞生长因子IL-151994年发现的刺激T细胞的活性因子IL-212000年从活化的人T细胞中直接克隆的IL-21基因IL-7、9、15、21ChristianAJetal136IL-21KrestenS.etal.NatureReviewsDrugDiscovery2008.

7,231-240IL-21KrestenS.etal.Nature137IL-2家族与临床重组人白介素-2治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液

IL-2白喉毒素融合蛋白治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病IL-4人源化抗体用于治疗哮喘；重组IL-4用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂IL-2家族与临床重组人白介素-2治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌138白细胞介素的分类IL-1家族IL-2

家族IL-6

家族白细胞介素的分类IL-1家族139IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能.根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子（hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF),B细胞分化因子（Bcelldifferentiationfactor,BCDF),B细胞刺激因子-2（Bcellstimulatoryfactor2,BSF-2),

溶细胞性T细胞分化因子（cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)和肝细胞刺激因子（hepatocytestimu-latingfactor,HSF)等。1986年统一命名白细胞介素6（interleukin6,IL-6)。

1980年发现成纤维细胞经PolyI-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素（IFN-β2）。IL-6以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具140IL-6的分子结构和基因1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因与小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7号染色体。

人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6与G-CSF和IFN-β有较高同源性.

IL-6的分子结构和基因1985年Kishimoto等从人141IL-6主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL-6。

IL-6受体：由IL-6结合受体蛋白（IL-6bindingreceptorprotein，IL-6R）和称为信号转导蛋白（signal-transducingprotein）的gp130所组成。

sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系U266培养上清，PHA活化人PBMC也能分泌sIL-6RIL-6主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL-1425白细胞介素课件143白细胞介素6超家族：其特点是共用gp130（CD130）受体亚单位；包括IL-6,IL-11,IL-27,IL-30,IL-31和非