腹腔外转移复发卵巢癌的处理课件

难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状

浙江大学医学院附属妇产科医院

谢幸难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状1

复发性上皮性卵巢癌概况◆上皮性卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤◆晚期卵巢癌5年生存15－20％左右◆初次治疗后70％～80％的患者能获得临床缓解60％～75％的患者复发，多数发生在初治后两年内◆复发的主要部位是在腹腔内，腹腔外复发也不断有报道◆复发病例的治疗并无成熟统一的模式复发性上皮性卵2复发性上皮性卵巢癌约60％复发性卵巢癌将再次复发，1/3第三次，11％第四次复发，并因此接受治疗许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期性的治疗为特征的慢性疾病随着每次复发，其无治疗间期将逐渐缩短Chanetal，ClinicalOncology,2007,19:129-134复发性上皮性卵巢癌约3复发性上皮性卵巢癌定义◆国内外对复发性卵巢癌没有统一的定义◆一般指：卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术和术后化疗后肿瘤未控或停药一段时间后肿瘤复发或转移者复发性上皮性卵巢癌4复发性上皮性卵巢癌定义◆广义：复发性卵巢癌分为复发和未控◆复发：是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤的证据◆未控：是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规的化疗，但肿瘤仍有进展、二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内发现复发证据者复发性上皮性卵5复发性上皮性卵巢癌分型按对初次治疗的反应和临床停药的时间间隔，美国妇科肿瘤学组（GOG）将广义的复发性卵巢癌分为四种◆铂类药物敏感型◆铂类药物耐药型◆持续性卵巢癌◆难治性卵巢癌复发性上皮性6复发性上皮性卵巢癌分型▲铂类敏感型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解，停止化疗6个月后复发者▲铂类耐药型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解，但在停止化疗后6个月内复发者复发性上皮7复发性上皮性卵巢癌分型▲持续性卵巢癌：对初期以铂类为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查有残余病灶，如二次探查术阳性▲难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展—对二线化疗的有效反应率最低临床上耐药型、持续性及难治型的治疗原则基本一致复发性上8复发性上皮性卵巢癌的诊断主要诊断依据

★体格检查发现肿块★肿瘤标志物(CA125)升高★出现胸、腹水★影像学检查发现肿块★发生不明原因的肠梗阻以上各项只要存在1项，即需考虑肿瘤复发出现2项及以上则肿瘤复发的可能性更大

确诊是病理学依据复发性上皮性卵巢癌的诊断9复发性上皮性卵巢癌的诊断卵巢癌复发的主要监测方法★盆腔检查★血清肿瘤标志物检测★超声检查★CT和MRI★正电子发射断层扫描技术（positronemissiontomography，PET）

这些方法均有一定的局限性复发性上皮性卵巢癌的诊断10复发性上皮性卵巢癌的诊断血清肿瘤标志物检测★CA125是最常用的标志物★70%~85%的复发性卵巢癌患者伴有血清CA125升高★通常为肿瘤标记物升高，平均约4个月后出现临床复发★连续检测血清CA125可以准确地预测卵巢癌的复发★诊断复发：敏感度85%~95%，特异度91.3%~95%阳性预测值95%~100%阴性预测值44%~77.8%

Bristow,etal.GynecolOncol,2003,90:519-528复发性上皮性卵巢癌的诊断11复发性上皮性卵巢癌的诊断超声★最常用的影像学检查，以彩色多普勒超声为首选★无创而廉价★对诊断盆、腹腔的复发具有重要的价值★缺点很难发现较小的病灶（＜2cm）复发性上皮性卵巢癌的诊断12复发性上皮性卵巢癌的诊断CT◆辅助诊断复发性卵巢癌的常用手段◆诊断复发：敏感度45%特异度85%阳性预测值80%阴性预测值50%◆可作为确认有无大病灶的初步检查方法◆对发生于肺、肝、脾等部位的病灶敏感◆难以发现腹膜、肠系膜、大网膜以及直径＜2cm病灶

Takekuma,etal.IntJClinOncol,2005,10:177-181复发性上皮性卵巢癌的诊断13肺转移（CT）肺转移（CT）14颅脑转移（CT）颅脑转移（CT）15肝转移（CT）肝转移（CT）16复发性上皮性卵巢癌的诊断MRI◆用于可疑有大病灶，但CT检查阴性的复发性卵巢癌◆单独应用敏感度78%增强MRI诊断敏感度91%特异度87%准确率90%联合血清CA125检测敏感度100%◆对微小病灶的检出仍不够理想

SessaC,etal.IntJGynecolOncol,2005,15:247-251

复发性上皮性卵巢癌的诊断17复发性上皮性卵巢癌的诊断PET◆利用肿瘤高糖代谢的特点对肿瘤进行功能成像◆检测小复发病灶的效果优于CT和MR可作为CT或MRI的补充，特别是对血清CA125水平升高而传统影像学检查阴性者◆敏感度95%特异度88%准确率93%诊断腹膜转移灶敏感度50%特异度95%准确率80%

GarcV,etal.EurJNuclMedMolImaging,2007,34:1396-1405复发性上皮性卵巢癌的诊断18

复发性上皮性卵巢癌的诊断PET-CT▲融合成像系统：集功能成像与解剖成像于一身，具有解剖定位准确等特点▲PET-CT的敏感度更高，能探测到直径0.5cm的病变

GarcV,etal.EurJNuclMedMolImaging,2007,34:1396-1405复发性上皮性卵巢癌的诊断19肝转移（PET）肝转移（PET）20肝转移（PET-CT）肝转移21复发性上皮性卵巢癌

影响卵巢癌复发的因素◆临床分期：晚期◆病理类型：浆液性癌、透明细胞癌◆肿瘤细胞分化：Ⅱ～Ⅲ级◆残留病灶大小：非理想手术，直径>2cm◆初次化疗：以非铂类为基础的化疗者◆患者身体状况：年龄较大或有其他合并症者易复发复发性上皮性卵巢癌22复发性卵巢癌的治疗原则姑息原则复发性卵巢癌是不可治愈的,是姑息性或补充性治疗（salvagetherapy)不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望个体化原则可否延长患者的生存期可否改善患者生存质量费效关系复发性卵巢癌的治疗原则姑息原则23

复发性卵巢癌的治疗治疗前评估◆疾病进展和病变部位、范围◆初次治疗方法和疗效◆确定初次治疗停药与复发之间的时间间隔◆患者的一般状况、重要脏器功能以及生存质量状况◆患者的意愿◆经济及社会支持状况复发性卵巢癌的治疗24

复发性卵巢癌的治疗治疗选择◆现有的治疗手段均非根治性，治疗前应与患者及其家属充分交流◆遵循个体化原则，依据病变涉及的部位、范围及患者的意愿、体力状况、经济状况等选择具体治疗手段复发性卵巢癌的治疗25复发性卵巢癌的治疗原则主要治疗方法◆以综合治疗为原则◆采用化疗、手术、放疗、生物学治疗等综合手段◆化疗和手术是复发性卵巢癌的主要治疗方法◆化疗是基础性的治疗手段复发性卵巢癌的治疗原则26复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择◆何时开始治疗尚无一致意见◆开始治疗的时机可分为

●血清CA125升高，无影像学及临床依据

●血清CA125升高及有影像学依据，但无临床症状

●有临床症状（腹水、肿块、梗阻）及有影像学依据，无论CA125是否上升复发性卵巢27复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择◆多数学者认为出现影像学可见病灶时启动治疗是合理的◆单纯出现CA125增高是否应该立即化疗有争议◆补救化疗是一种姑息性治疗，过早开始治疗是否改善预后尚无证据复发性28复发性卵巢癌的治疗

血清CA125升高处理策略:继续随访，直至病灶出现立即化疗单用TAM治疗NCCNPracticeGuidelinesforovarianCancer,2000复发性卵巢癌的治疗

29复发性卵巢癌的治疗

单纯血清CA125升高过早治疗过早接受细胞毒副反应影响生存质量过迟治疗影响疗效降低对治疗的耐受并无证据显示早期治疗有益于预后Harries,etal.LancetOncol2002;3:537复发性卵巢癌的治疗

单纯血30复发性卵巢癌的治疗—化疗◆化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段◆化疗方案的选择无统一标准◆补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性、无铂化疗间期（Platinum-freeinterval,PFI）、毒副作用以及费用等综合考虑◆治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解复发性卵巢癌的治疗—化疗31

复发性卵巢癌的治疗—化疗

铂敏感复发性卵巢癌药物选择◆铂类or非铂类?◆单药or联合化疗?复发性卵巢癌的治疗—化疗32

复发性卵巢癌的治疗----化疗铂敏感复发性卵巢癌◆化疗首选的药物仍为铂类，即“重用原则”◆再次使用铂类药物的敏感性为22％~59%◆PFI是影响再次化疗疗效的最重要独立因素PFI6－12个月有效率22％>12－24个月31％>24个月59％

Gore,etal.ASCO,2001

复发性卵巢癌的治疗----化疗33铂类敏感的复发性卵巢癌化疗

单药有效率–

累积总有效率（OR)DuBoisAetal.

2000GeburtshFrauenheilk2000;60:41-58DurgPatientsOR%95%CI5-FU+/-亚叶酸769.24–18Treosulfan二羟马利兰8617.410–27吉西它滨8718.411–28Vinorelbine长春瑞滨4619.69–34Ifosfamide异环磷酰胺10022.014–31EtoposideVP1636722.318–27Epi-/doxorubicin表/阿霉素32822.918–28Irinotean依立体康5223.113–37六甲密胺17023.517–31Mitoxantrone米托蒽醌3925.613–42Topotecand1-5拓扑替康46128.424–33紫杉醇类似物1,31632.530–35铂类似物79834.531–38铂类敏感的复发性卵巢癌化疗

单药有效率–累积总34复发性卵巢癌的治疗—化疗

无铂治疗间隔延长的意义◆有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间隔延长，使再次应用铂类药物时对铂敏感复发性卵巢癌治疗作用改善

☆该观点是据于小样本的临床研究结果◆Odicino等收集37家研究中心的结果:复发后立即给予铂类化疗VS延迟给予铂类化疗生存期长于非铂类者延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机OdicinoFE,etal.IntJGynecolCancer,2006,16:601复发性卵巢癌的治疗—化35复发性卵巢癌的治疗—化疗Odicino等研究结果组别药物使用反应率(%)中位生存期(月)A第1次复发接受铂类化疗77.427.2B第1次复发接受非铂类药物44.626.1再次复发使用铂类药物57.4C第1次复发接受非铂类药物28.816.8以后未再接受铂类药物治疗

OdicinoFE,etal.IntJGynecolCancer,2006,16:601复发性卵巢癌的治疗—36复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌----联合化疗VS单药◆ICON4研究(RCT)：802例患者◆随机分为泰素＋铂类组VS铂类单药组◆经过42个月的随访◆结果：联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月中位无疾病进展时间延长3个月

联合化疗组优于单药ICON/AGOcollaborators.Lancet,2003;361:2099–106复发性卵巢癌的治疗—化疗37ICON4无进展生存率Proportionaliveandprogression-freePatientsatriskTaxol-platinumPlatinumYearsfromrandomization0.01.001234

Taxol-PlatinumPlatinumHazardratio=0.76

(95%CI0.66–0.89;p<0.001)Absolutedifferenceat1year=10%

(40–50%;95%CI4–15%)MedianPFS10vs.13months39241017915752452517177ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106ICON4Proportionaliveandpro38复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌----联合化疗VS单药◆临床试验AGO(RCT)：356例患者◆随机分为吉西他滨＋卡铂组VS单药卡铂组◆平均随访17个月结果：联合化疗组优于单药ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106复发性卵巢癌的治疗—化疗39AGO临床试验:Gem/Carbovs.Carbo

Progression-freesurvival(无进展生存)1.00.0Progression-freeprobability061218243036Months178

17882

12629471017554

120Cb

GCbPtsatriskHazardratio=0.72(95%CI0.58–0.90)Log-rank,p-value=0.0031Median=5.8m(5.2–7.1m)Median=8.6m(7.9–9.7m)Cb178ptsGCb178pts4210ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106AGO临床试验:Gem/Carbovs.40对铂类敏感的复发性卵巢癌

单药或联合化疗有效率–

累积总有效率（OR）DuBoisAetal.

2000GeburtshFrauenheilk2000;60:41-58PatientsOR%95%CI单药治疗铂类79834.531–38紫杉类1,31632.530–35联合治疗紫杉类为主或有铂类31548.947–55铂类为主91453.650–57紫杉类和铂类21155.648–62无紫杉类和铂类39922.819–27对铂类敏感的复发性卵巢癌

单药或联合化疗有效率–累积总有效41复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌◆化疗可仍然首选以铂类为基础的联合化疗◆患者对非铂类药物有显著的毒性，也可选用卡铂或顺铂单药化疗◆患者对铂类药物的毒性严重，则可选用其他二线药物：吉西他滨、脂质体阿霉素、泰素复发性卵巢癌的治疗—42复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌常用联合方案列举●泰素+卡铂泰素175mg/m2(3h)d1ivgtt卡铂AUC5–6d2ivgtt

疗程间隔21天

●吉西他宾+卡铂吉西他宾1000mg/m2d1+8ivgtt卡铂AUC4d1ivgtt

疗程间隔21天复发性卵巢癌的治疗—化疗43复发性卵巢癌的治疗—化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌◆对铂类药物基本无反应性，不宜继续使用◆对再次铂类药物的反应率仅为10％◆制订治疗方案时必须改选其他化疗药物◆尤应重视患者的生存质量复发性卵巢癌的治疗—化疗44复发性卵巢癌的治疗—化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌◆对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇◆可选单药或联合化疗,无明确证据说明联合化疗优于单药◆可选择的二线药物：拓扑替康脂质体多柔比星口服依托泊苷(VP-16)吉西他滨异环磷酰胺长春瑞滨多西他赛草酸铂长春瑞滨依立替康◆二线药物总有效率10～20％，持续时间一般不足8个月◆35%～50%的患者化疗期间出现病情进展

MarkmanM,etal.GynecolOncol,2006,101:436-400复发性卵巢癌的治疗—化疗45复发性卵巢癌化疗主要药物(铂耐药﹑单药)

药物剂量、途径疗程间隔CR+PR（%）topotecanTopotecan

(weekly)1.5mg/m2/d,ivgtt,d1～d５3.75mg/m2/d,ivgtt,d1﹑8﹑1521天13%～16.3%20.3%gemcitabine800～1200mg/m2,ivgtt,d1、d828天19％～22％etoposide50mg/m2,oral,d1～d2128天6%～26%liposomaldoxorubicin50mg/m2ivgtt,d121～28天20%～26%FadiA,etal.GynecolOncol.2008,108:53-57复发性卵巢癌化疗主要药物(铂耐药﹑单药)药物46复发性卵巢癌的治疗—化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌▲这两类患者没有首选的药物，根据患者的具体情况如化疗毒性反应、经济状况、病情及生活状态综合考虑，鼓励患者参与临床试验▲NCCN建议：如患者连续对两个单药无效，建议转入最佳支持治疗或参与临床试验复发性卵巢癌的治疗—化疗47复发性卵巢癌的治疗—手术二次肿瘤细胞减灭术：迄今是一个争议的话题复发性卵巢癌表现为更大的异质性手术治疗价值尚未得到一致肯定手术的指征和时机尚存有争议潜在在手术病率对未达到理想减灭者不能带来益处BermanML,etal.GynecolOncol,2003,90:33-38Schorge,etal,IntJGynecolObstet,2010;108:123-7复发性卵巢癌的治疗—手术48复发性卵巢癌的治疗—手术二次肿瘤细胞减灭术：目的：切除或减灭病灶解除症状依据：▲切除大部分肿瘤组织，提高化疗的敏感性

▲使血供较好残留小病灶，对化疗敏感性增强

▲改善机体的免疫力

复发性卵巢癌的治疗—手术49复发性卵巢癌的治疗—手术二次肿瘤细胞减灭术适应证：▲铂敏感患者，首次化疗停药至少6个月▲单一复发病灶或多发病灶估计可切净者▲无不可切除的腹腔外或肝转移病灶▲全身状况良好，可耐受手术▲患者及家属充分知情并同意，患者从二次肿瘤细胞减灭术恢复后，愿意继续接受化疗或放疗▲无手术禁忌证

SalaniR,etal.Cancer,2007,109:685-691复发性卵巢癌的治疗—手术50复发性卵巢癌的治疗—手术二次肿瘤细胞减灭术禁忌证：▲肝实质内有多发大块转移灶▲肝门部位有大块病灶▲腹主动脉旁肿大淋巴结紧包肾动脉▲肠系膜根部和周围的多发转移▲大块的横膈转移灶(>5cm)

HarterP,etal.CurrOpinOncol,2005,117:505-514复发性卵巢癌的治疗—手术51

复发性卵巢癌的治疗—手术影响二次肿瘤细胞减灭术预后的相关因素：★初次化疗后的无疾病间期（<6个月预后极差）★初次肿瘤细胞减灭术的理想程度★二次肿瘤细胞减灭术的理想程度：最重要的生存相关因素★二次肿瘤细胞减灭术前后是否行补救化疗

TebesSJ,etal.GynecolOncol,2007,106:482-487复发性卵巢癌的治疗—手术52复发性卵巢癌的治疗—手术

有两项前瞻性随机对照研究正在进行中EORTC36963GOG213复发性卵巢癌的治疗—手术

有两项前瞻性随机对照研究正在进行中53

复发性卵巢癌的治疗—手术复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术病例数理想减灭理想减灭理想减灭者不理想减灭者定义(cm)比例(%)中位生存期(月)中位生存期(月)Morris30<2601813.3Janick30<2879均8个月内死亡Munkarah25<27256.925.1Tay46<17214.511Zang117<1622620Munkarah.GynecolOncol2004;95:273-80复发性卵巢癌的治疗—手术54复发性卵巢癌的治疗—手术最近回顾性报道，40例复发性卵巢癌性二次细胞减灭术32例（80％）达到理想减灭（<5mm)9例（23％）出现手术并发症理想减灭和复发灶数目是独立预后因素理想VS不理想OS63VS11个月病灶＜5个VS≥5个63VS22个月Schorge,etal,IntJGynecolObstet,2010;108:123-7复发性卵巢癌的治疗—手术最近回顾性报道，40例复发性卵巢癌性55复发性卵巢癌的治疗—手术理想手术复发灶数目Schorge,etal,IntJGynecolObstet,2010;108:123-7复发性卵巢癌的治疗—手术理想手术复发灶数目Schorge,56复发性卵巢癌的治疗－放疗★放疗有一定的敏感性★可用于复发性卵巢癌的姑息治疗★主要应用于：

在化疗、手术的基础上，作为辅助治疗

局部未控或单个转移或复发病灶但不宜手术或化疗耐药者★放疗的方法：外照射、腔内照射以及两者联合照射

ChoanC,etal.GynecolOncol,2006,102:204-209复发性卵巢癌的治疗－放疗57复发性卵巢癌的治疗－放疗放疗禁忌证：◆腹腔广泛粘连◆既往有肠梗阻史◆腹腔严重炎症◆炎症性肠病等复发性卵巢癌的治疗－放疗58复发性卵巢癌的治疗－激素治疗■TAM属于选择性的雌激素受体调节剂，抗雌激素的作用治疗复发性卵巢癌总的反应率达13％其中完全反应率4％，部分反应率9％■孕激素治疗复发性卵巢癌的完全反应率为2.3％部分反应率为4.9％

GrungerC,etal.ReprodBiolEndocrinol,2003,1:61-65复发性卵巢癌的治疗－激素治疗59复发性卵巢癌的治疗－激素治疗●GnRH拟似物可能对复发性卵巢癌患者提供了一种中等有效的补救治疗亮丙瑞林（leuprolideacetate，）临床试验显示中位间期为6个月（范围3－21个月）

Perez-GraciaJL,etal.GynecolOncol,2002,84:201-209●GnRH拮抗剂西曲瑞克（cetrorelix）临床试验

18％部分缓解VerschraegenCF,etal.GynecolOncol,2003,90:552-559

复发性卵巢癌的治疗－激素治疗60复发性卵巢癌的治疗－生物治疗■是一种新的肿瘤治疗模式，利用生物工程的方法和生物制剂，调节机体的防御功能，抑制或消灭肿瘤细胞■治疗肿瘤的第四模式，有望达到完全消灭根治癌细胞的目的，并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的主要方向■分子靶向治疗代表了生物治疗的最新发展方向

NicodemusCF,etal.ExpertRevAnticancerTher,2006,5:87-96复发性卵巢癌的治疗－生物治疗61分子靶向治疗

细胞信号转导通路肿瘤血管生成细胞周期凋亡诱导剂

蛋白酶体抑制剂癌基因及抑癌基因细胞外基质

DNA修复酶等靶向治疗靶点主要分类针对特定分子靶点表观遗传修饰剂有丝分裂激酶抑制剂分子靶向治疗62Trastuzumab(Herceptin)－针对Her家族

GOGphaseIIStudy（2003）:837例复发性卵巢癌和腹膜癌的肿瘤标本中95例（11.4％）呈HER-2高表达41例HER-2高表达的曾行化疗的复发性癌患者接受了Trastuzumab单药治疗（起始剂量4mg/kg，以后2mg/kg/周）CR1/41，PR2/41，总体反应率为7.3％

结论：复发性卵巢癌HER-2表达率低，HER-2高表达的患者反应率亦低，单药Trastuzumab治疗疗效有限Trastuzumab(Herceptin)－针对H63针对Bcr-Abl、c-kit和PDGFR

出处 研究对象 研究方案 研究结果AHoosierOncology23例进展期铂耐药Imatinib600mg/dCR1/23GroupTrial卵巢癌+docetaxelPR4/23（2008）c-kit/PDGFR（+）30mg/m2/week*4周SD3/236周为一疗程SWOG0211,19例铂耐药Imatinib400mg/d总反应率为0phaseIIstudy复发性卵巢癌中位PFS：2月（2007）c-kit/PDGFR（+）中位OS：10月Robert.etal,16例铂或泰素Imatinib600mg/d12例可评价疗效phaseIIstudy耐药卵巢癌CR、PR0/12(2005)c-kit/PDGFR（+）SD4/12

Imatinib（Gleevec）口服

结论：Imatinib无论单药还是联合用药治疗复发性卵巢癌均未见明显疗效针对Bcr-Abl、c-kit和PDGFR

出处 64针对VEGF的单抗Bevacizumab（Avastin)

出处研究对象研究方案研究结果MICHA.etal,APhaseIIstudy（2007）18例进展期卵巢癌的一线用药Bevacizumab15mg/kg+paclitaxel(175mg/m2),carboplatin(AUC5）6/18CR10/18PR1/18SDGOG170D,AphaseIIstudy（2007）62例复发性卵巢癌Bevacizumab15mg/kgEvery21days2/62CR11/62PR中位PFS：4.7月中位OS：17月GOG218,ICON7phaseIII(Ongoing)卵巢癌的一线用药（与化疗联合）或维持治疗Bevacizumab结果值得期待RR：80%

结论：Bevacizumab无论单药还是联合用药治疗卵巢癌均显示出一定疗效针对VEGF的单抗Bevacizumab（Avastin65复发性卵巢癌的治疗小结△复发性卵巢癌的治疗应根据循证医学的原则,对患者实施个体化综合治疗，化疗是基础治疗△对于铂敏感复发性卵巢癌再次治疗有较好的效果，应采取积极治疗，二次细胞减灭术部分患者带来益处△对于铂耐药和难治性卵巢癌则应更多地考虑到患者的生存质量和各种治疗的毒副作用△分子靶向治疗代表了最新方向复发性卵巢癌的治疗66

谢谢谢谢谢谢谢谢67难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状

浙江大学医学院附属妇产科医院

谢幸难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状68

复发性上皮性卵巢癌概况◆上皮性卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤◆晚期卵巢癌5年生存15－20％左右◆初次治疗后70％～80％的患者能获得临床缓解60％～75％的患者复发，多数发生在初治后两年内◆复发的主要部位是在腹腔内，腹腔外复发也不断有报道◆复发病例的治疗并无成熟统一的模式复发性上皮性卵69复发性上皮性卵巢癌约60％复发性卵巢癌将再次复发，1/3第三次，11％第四次复发，并因此接受治疗许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期性的治疗为特征的慢性疾病随着每次复发，其无治疗间期将逐渐缩短Chanetal，ClinicalOncology,2007,19:129-134复发性上皮性卵巢癌约70复发性上皮性卵巢癌定义◆国内外对复发性卵巢癌没有统一的定义◆一般指：卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术和术后化疗后肿瘤未控或停药一段时间后肿瘤复发或转移者复发性上皮性卵巢癌71复发性上皮性卵巢癌定义◆广义：复发性卵巢癌分为复发和未控◆复发：是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤的证据◆未控：是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规的化疗，但肿瘤仍有进展、二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内发现复发证据者复发性上皮性卵72复发性上皮性卵巢癌分型按对初次治疗的反应和临床停药的时间间隔，美国妇科肿瘤学组（GOG）将广义的复发性卵巢癌分为四种◆铂类药物敏感型◆铂类药物耐药型◆持续性卵巢癌◆难治性卵巢癌复发性上皮性73复发性上皮性卵巢癌分型▲铂类敏感型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解，停止化疗6个月后复发者▲铂类耐药型：卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解，但在停止化疗后6个月内复发者复发性上皮74复发性上皮性卵巢癌分型▲持续性卵巢癌：对初期以铂类为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查有残余病灶，如二次探查术阳性▲难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展—对二线化疗的有效反应率最低临床上耐药型、持续性及难治型的治疗原则基本一致复发性上75复发性上皮性卵巢癌的诊断主要诊断依据

★体格检查发现肿块★肿瘤标志物(CA125)升高★出现胸、腹水★影像学检查发现肿块★发生不明原因的肠梗阻以上各项只要存在1项，即需考虑肿瘤复发出现2项及以上则肿瘤复发的可能性更大

确诊是病理学依据复发性上皮性卵巢癌的诊断76复发性上皮性卵巢癌的诊断卵巢癌复发的主要监测方法★盆腔检查★血清肿瘤标志物检测★超声检查★CT和MRI★正电子发射断层扫描技术（positronemissiontomography，PET）

这些方法均有一定的局限性复发性上皮性卵巢癌的诊断77复发性上皮性卵巢癌的诊断血清肿瘤标志物检测★CA125是最常用的标志物★70%~85%的复发性卵巢癌患者伴有血清CA125升高★通常为肿瘤标记物升高，平均约4个月后出现临床复发★连续检测血清CA125可以准确地预测卵巢癌的复发★诊断复发：敏感度85%~95%，特异度91.3%~95%阳性预测值95%~100%阴性预测值44%~77.8%

Bristow,etal.GynecolOncol,2003,90:519-528复发性上皮性卵巢癌的诊断78复发性上皮性卵巢癌的诊断超声★最常用的影像学检查，以彩色多普勒超声为首选★无创而廉价★对诊断盆、腹腔的复发具有重要的价值★缺点很难发现较小的病灶（＜2cm）复发性上皮性卵巢癌的诊断79复发性上皮性卵巢癌的诊断CT◆辅助诊断复发性卵巢癌的常用手段◆诊断复发：敏感度45%特异度85%阳性预测值80%阴性预测值50%◆可作为确认有无大病灶的初步检查方法◆对发生于肺、肝、脾等部位的病灶敏感◆难以发现腹膜、肠系膜、大网膜以及直径＜2cm病灶

Takekuma,etal.IntJClinOncol,2005,10:177-181复发性上皮性卵巢癌的诊断80肺转移（CT）肺转移（CT）81颅脑转移（CT）颅脑转移（CT）82肝转移（CT）肝转移（CT）83复发性上皮性卵巢癌的诊断MRI◆用于可疑有大病灶，但CT检查阴性的复发性卵巢癌◆单独应用敏感度78%增强MRI诊断敏感度91%特异度87%准确率90%联合血清CA125检测敏感度100%◆对微小病灶的检出仍不够理想

SessaC,etal.IntJGynecolOncol,2005,15:247-251

复发性上皮性卵巢癌的诊断84复发性上皮性卵巢癌的诊断PET◆利用肿瘤高糖代谢的特点对肿瘤进行功能成像◆检测小复发病灶的效果优于CT和MR可作为CT或MRI的补充，特别是对血清CA125水平升高而传统影像学检查阴性者◆敏感度95%特异度88%准确率93%诊断腹膜转移灶敏感度50%特异度95%准确率80%

GarcV,etal.EurJNuclMedMolImaging,2007,34:1396-1405复发性上皮性卵巢癌的诊断85

复发性上皮性卵巢癌的诊断PET-CT▲融合成像系统：集功能成像与解剖成像于一身，具有解剖定位准确等特点▲PET-CT的敏感度更高，能探测到直径0.5cm的病变

GarcV,etal.EurJNuclMedMolImaging,2007,34:1396-1405复发性上皮性卵巢癌的诊断86肝转移（PET）肝转移（PET）87肝转移（PET-CT）肝转移88复发性上皮性卵巢癌

影响卵巢癌复发的因素◆临床分期：晚期◆病理类型：浆液性癌、透明细胞癌◆肿瘤细胞分化：Ⅱ～Ⅲ级◆残留病灶大小：非理想手术，直径>2cm◆初次化疗：以非铂类为基础的化疗者◆患者身体状况：年龄较大或有其他合并症者易复发复发性上皮性卵巢癌89复发性卵巢癌的治疗原则姑息原则复发性卵巢癌是不可治愈的,是姑息性或补充性治疗（salvagetherapy)不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望个体化原则可否延长患者的生存期可否改善患者生存质量费效关系复发性卵巢癌的治疗原则姑息原则90

复发性卵巢癌的治疗治疗前评估◆疾病进展和病变部位、范围◆初次治疗方法和疗效◆确定初次治疗停药与复发之间的时间间隔◆患者的一般状况、重要脏器功能以及生存质量状况◆患者的意愿◆经济及社会支持状况复发性卵巢癌的治疗91

复发性卵巢癌的治疗治疗选择◆现有的治疗手段均非根治性，治疗前应与患者及其家属充分交流◆遵循个体化原则，依据病变涉及的部位、范围及患者的意愿、体力状况、经济状况等选择具体治疗手段复发性卵巢癌的治疗92复发性卵巢癌的治疗原则主要治疗方法◆以综合治疗为原则◆采用化疗、手术、放疗、生物学治疗等综合手段◆化疗和手术是复发性卵巢癌的主要治疗方法◆化疗是基础性的治疗手段复发性卵巢癌的治疗原则93复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择◆何时开始治疗尚无一致意见◆开始治疗的时机可分为

●血清CA125升高，无影像学及临床依据

●血清CA125升高及有影像学依据，但无临床症状

●有临床症状（腹水、肿块、梗阻）及有影像学依据，无论CA125是否上升复发性卵巢94复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择◆多数学者认为出现影像学可见病灶时启动治疗是合理的◆单纯出现CA125增高是否应该立即化疗有争议◆补救化疗是一种姑息性治疗，过早开始治疗是否改善预后尚无证据复发性95复发性卵巢癌的治疗

血清CA125升高处理策略:继续随访，直至病灶出现立即化疗单用TAM治疗NCCNPracticeGuidelinesforovarianCancer,2000复发性卵巢癌的治疗

96复发性卵巢癌的治疗

单纯血清CA125升高过早治疗过早接受细胞毒副反应影响生存质量过迟治疗影响疗效降低对治疗的耐受并无证据显示早期治疗有益于预后Harries,etal.LancetOncol2002;3:537复发性卵巢癌的治疗

单纯血97复发性卵巢癌的治疗—化疗◆化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段◆化疗方案的选择无统一标准◆补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性、无铂化疗间期（Platinum-freeinterval,PFI）、毒副作用以及费用等综合考虑◆治疗时间可以至疾病进展，或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解复发性卵巢癌的治疗—化疗98

复发性卵巢癌的治疗—化疗

铂敏感复发性卵巢癌药物选择◆铂类or非铂类?◆单药or联合化疗?复发性卵巢癌的治疗—化疗99

复发性卵巢癌的治疗----化疗铂敏感复发性卵巢癌◆化疗首选的药物仍为铂类，即“重用原则”◆再次使用铂类药物的敏感性为22％~59%◆PFI是影响再次化疗疗效的最重要独立因素PFI6－12个月有效率22％>12－24个月31％>24个月59％

Gore,etal.ASCO,2001

复发性卵巢癌的治疗----化疗100铂类敏感的复发性卵巢癌化疗

单药有效率–

累积总有效率（OR)DuBoisAetal.

2000GeburtshFrauenheilk2000;60:41-58DurgPatientsOR%95%CI5-FU+/-亚叶酸769.24–18Treosulfan二羟马利兰8617.410–27吉西它滨8718.411–28Vinorelbine长春瑞滨4619.69–34Ifosfamide异环磷酰胺10022.014–31EtoposideVP1636722.318–27Epi-/doxorubicin表/阿霉素32822.918–28Irinotean依立体康5223.113–37六甲密胺17023.517–31Mitoxantrone米托蒽醌3925.613–42Topotecand1-5拓扑替康46128.424–33紫杉醇类似物1,31632.530–35铂类似物79834.531–38铂类敏感的复发性卵巢癌化疗

单药有效率–累积总101复发性卵巢癌的治疗—化疗

无铂治疗间隔延长的意义◆有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间隔延长，使再次应用铂类药物时对铂敏感复发性卵巢癌治疗作用改善

☆该观点是据于小样本的临床研究结果◆Odicino等收集37家研究中心的结果:复发后立即给予铂类化疗VS延迟给予铂类化疗生存期长于非铂类者延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机OdicinoFE,etal.IntJGynecolCancer,2006,16:601复发性卵巢癌的治疗—化102复发性卵巢癌的治疗—化疗Odicino等研究结果组别药物使用反应率(%)中位生存期(月)A第1次复发接受铂类化疗77.427.2B第1次复发接受非铂类药物44.626.1再次复发使用铂类药物57.4C第1次复发接受非铂类药物28.816.8以后未再接受铂类药物治疗

OdicinoFE,etal.IntJGynecolCancer,2006,16:601复发性卵巢癌的治疗—103复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌----联合化疗VS单药◆ICON4研究(RCT)：802例患者◆随机分为泰素＋铂类组VS铂类单药组◆经过42个月的随访◆结果：联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月中位无疾病进展时间延长3个月

联合化疗组优于单药ICON/AGOcollaborators.Lancet,2003;361:2099–106复发性卵巢癌的治疗—化疗104ICON4无进展生存率Proportionaliveandprogression-freePatientsatriskTaxol-platinumPlatinumYearsfromrandomization0.01.001234

Taxol-PlatinumPlatinumHazardratio=0.76

(95%CI0.66–0.89;p<0.001)Absolutedifferenceat1year=10%

(40–50%;95%CI4–15%)MedianPFS10vs.13months39241017915752452517177ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106ICON4Proportionaliveandpro105复发性卵巢癌的治疗—化疗铂敏感复发性卵巢癌----联合化疗VS单药◆临床试验AGO(RCT)：356例患者◆随机分为吉西他滨＋卡铂组VS单药卡铂组◆平均随访17个月结果：联合化疗组优于单药ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106复发性卵巢癌的治疗—化疗106AGO临床试验:Gem/Carbovs.Carbo

Progression-freesurvival(无进展生存)1.00.0Progression-freeprobability061218243036Months178

17882

12629471017554

120Cb

GCbPtsatriskHazardratio=0.72(95%CI0.58–0.90)Log-rank,p-value=0.0031Median=5.8m(5.2–7.1m)Median=8.6m(7.9–9.7m)Cb178ptsGCb178pts4210ICON/AGOcollaborators.Lancet2003;361:2099–106AGO临床试验:Gem/Carbovs.107对铂类敏感的复发性卵巢癌

单药或联合化疗有效率–

累积总有效率（OR）DuBoisAetal.

2000GeburtshFrauenheilk2000;60:41-58PatientsOR%95%CI单药治疗铂类79834.531–38紫杉类1,31632.530–35联合治疗紫杉类为主或有铂类31548.947–55铂类为主91453.650