仿制药研发项目质量过程控制

仿制药研发项目

质量过程控制孟翔宇哈药集团制药总厂2015.12.16主要内容1、仿制药研发流程简介2、产品信息调研3、前期准备4、工艺摸索及参数确定5、质量研究6、稳定性研究7、药理毒理及资料撰写1、仿制药研发流程简介产品信息调研工艺摸索、参数确定稳定性研究质量研究药理毒理研究申报资料撰写整理临床研究申报现场核查前期准备申报生产PQA：ProcessQualityAssurance药物开发PQA：确保药品开发按照既定的流程进行，全流程统筹协调各功能领域的质量保证活动。临床研究工艺开发与控制质量研究及稳定性药理毒理立项调研申报与核查PQA2、产品信息调研文献资料查询原料、制剂相关专利RLD基本信息及说明书临床研究资料非临床研究资料API及杂质研究综述质量标准（各国药典）生产注册情况常见问题专利是否侵权？国内外医药市场动态是否变化？立题是否合理？剂型是否合理？规格是否合理？参比制剂选择是否合理？来源是否合法？注册分类是否准确？

目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”

关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms3、前期准备前期准备参比制剂购买原辅料采购色谱柱/对照品采购包材采购制剂小试模具采购《药品注册管理办法》申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。4、工艺艺摸索索及参参数确确定中试生产及工艺验证中试批量中试生产工艺验证中试生产及工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定原辅料及RLD检验辅料相容性试验关键工艺及参数确认初步验证工艺工艺摸索、参数确定原料及RLD检验小试工艺及参数摸索初步验证工艺处方筛选及工艺摸索4.1原料小试阶段工艺确定及参数优化小试放大设备原料采购杂质分析及归属特定杂质合成及鉴别晶形研究中试可行性分析原料的关键属性确定起始物料检验专利分析及合成路线设计走通工艺小试放大中试设备原料采购中间体检验及建立质量标准主要问问题是否有有效规规避专专利？？优选小小试工工艺路路线是是否合合理？？起始物物料进进厂质质量标标准是是否适适合成成品质质量要要求？？如何确确定关关键工工艺点点？如何确确定工工艺参参数范范围？？如何建建立中中间体体质量量标准准？杂质谱谱是否否与原原研药药进行行过对对比分分析？？可否否确定定杂质质来源源？晶形研研究是是否充充分？？晶形形及粒粒度是是否适适合制制剂要要求？？放大效效应是是否经经过充充分研研究？？中试试风险险是否否可控控？工艺开开发过过程是是否详详细合合理？？质控体体系建建立描描述是是否详详细合合理？？例：工工艺路路线筛筛选例：关关键步步骤确确定4.1原料中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试起始物料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主要问问题：：实际生生产线线设备备与现现有最最大批批量是是否匹匹配？？拟定生生产批批量与与现有有最大大批量量是否否一致致？如如不一一致，，放大大依据据是什什么？？据成品品三步步内的的起始始物料料是否否经详详细质质量研研究？？指控控标准准可否否保障障成品品质量量？关键起起始物物料是是否经经过供供应商商审计计？工艺参参数范范围是是否适适合拟拟定生生产质质控要要求？？中间体体质量量标准准能否否保障障拟定定生产产批量量产品品质量量？放大后后是否否产生生新的的超鉴鉴定限限杂质质？无菌原原料药药无菌菌验证证是否否详细细？其他原原料药药的验验证方方案是是否与与实际际生产产的SOP一致？？不同批批次间间质量量是否否一致致？例：工工艺描描述以目前前生产产的最最大批批量为为例，，简述述各步步反应应的原原料、、试剂剂、溶溶剂和和产物物的名名称、、投料料量（（重量量、摩摩尔比比）、、反应应条件件（温温度、、时间间等））、各中间间体的的重量量与收收率，终产产物的的精制制方法法和粒粒度控控制等等。例：生生产设设备（3）生产产设备备：列列表提提供本本品的的实际际生产产线的的主要要生产产设备备的相相关信信息，，如型号、、材质质、操操作原原理、、正常常的批批量范范围、、生产产厂、、用于于的反反应步步骤等，并并说明明与现现有最最大批批量的的匹配配性。。如不不匹配配，应应提供供充分分的依依据。。例：拟拟定大大生产产批量量（4）大生生产的的拟定定批量量（××kg/批）：：说明明大生生产的的批量量及其其制定定依据据。如如拟定定的批批量超超出了了目前前生产产的最最大批批量所所用生生产设设备的的正常常批量量范围围，应应提供供放大大研究究的依依据。。例：物料料控制对于外购购的、离离终产品品仅三步步化学反反应以内内的起始始物料，，为避免免对原料料药的质质量引入入不可控控因素，，应提供供生产商商出具的的制备工工艺、内内控质量量标准、、质检报报告，并并根据其其对后续续工艺的的影响制制订原料料药厂的的内控标标准，说说明内控控标准（（尤其是是杂质限限度与含含量）的的制定依依据。简述关键键的起始始物料的的供应商商审计要要求。例：关键键步骤列出所有有关键工工艺步骤骤及其工工艺参数数的控制制范围，，明确关关键工艺艺步骤及及关键参参数的确确定依据据。提供各中中间体的的控制标标准，若若涉及异异构体的的反应，，应明确确异构体体控制的的标准，，并说明明确定的的依据。。无菌原料料药：简简述工艺艺验证报报告的主主要内容容：验证证的时间间、地点点、批次次、批量量、验证证的主要要内容（（关键工工艺参数数的验证证情况）），具体体的生产产线及主主要设备备，验证证的结论论。其他原料料药：简简述工艺艺验证方方案的主主要内容容：拟验验证的时时间、地地点、批批次、批批量、拟拟验证的的主要内内容（关关键工艺艺参数的的验证情情况），，具体的的生产线线及主要要设备，，验证的的可接受受标准。。以附件件形式提提供验证证承诺书书及空白白的批生生产记录录样稿（（应与今今后正常常生产本本品的SOP保持一致致）。4.2制剂小试阶段小试放大原辅料及模具采购小试放大处方及工艺参数摸索小试放大关键工艺及参数确定中试原辅料、包材及模具采购清洁验证方案小试及小试放大总结中试可行性分析制剂的关键属性原料药属性风险评估原辅料相容性研究处方工艺变量的风险评估处方筛选及工艺摸索小试关键工艺及参数确定主要问题题：目标药品品的质量量概况（（QTPP）是否涵涵盖全部部制剂关关键属性性？原料药关关键理化化性质是是否清晰晰？是否否存在影影响制剂剂质量的的风险？？原辅料相相容性数数据如何何？辅料料性质是是否影响响制剂质质量？处方及工工艺与原原研药是是否不同同？变更更的理由由是什么么？如何何控制质质量风险险？关键工艺艺参数确确定是否否合理？？放大效应应是否经经过充分分研究？？中试风风险是否否可控？？工艺开发发过程是是否详细细合理？？质控体系系建立描描述是否否详细合合理？例：QTPP的建立QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms项目分析临床参考列表药品(RLD)为商品名20mgAcetriptan片。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40mg(即一日两次，每次一片)。药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。

药物释放生物药学分类系统(BCS)II类化合物，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD片剂的溶出。使用FDA推荐的方法，RLD片剂显示出快速溶出，对介质pH值不敏感。理化性质RLD片的理化性质概述在下表中组分基于RLD标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20mgAcetriptan片的组分。2.3.P.2.1产品开发发目标结合原研研药或者者被仿制制药的概概况，简简要说明明产品开开发目标标，包括括剂型、、规格的的选择依依据。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出例：溶出出方法开开发Acetriptan在整个生生理pH值范围内内显示出出水溶性差差(低于0.015mg/mL)，为BCSII类化合物物。目标为速速释产品品，因此预期在胃胃内的溶溶出和在在小肠上上部内的的吸收，建议使使用具有有低pH值的溶出出介质。。该产品品的开发发以FDA推荐的质质量控制制溶出方方法开始始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介介质，用用USP装置2，75rpm转速。初初始开发发的处方方(批次1～11)显示出快快速溶出出(30分钟(min)内溶出度度不低于于NLT90%)，与RLD类似。产品开发发选择的的溶出方方法使用用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的装备桨桨(转速75rpm)的溶出装装置，温温度维持持在37°C，然后是是波长为为282nm的UV分光光度度仪。在在1.0%w/vSLS中的溶出出对介质pH值不敏感感。此外，，该方法法能检测测出通过过故意改改变药物物(DS)粒度分布布(PSD)而引起的的药品的的溶出变变化。例：原料料药属性性风险评评估原料药的的哪些性性质或物物理化学学特性会会影响制制剂的研研发、生生产或性性能？原料药属性制剂CQAs依据粒度分布(PSD)含量小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情况下，流动性差可引起含量不合格。该风险为中。含量均匀度粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。由于原料药研磨的事实，该风险为高。溶出原料药为BCSII类化合物；因此，PSD可影响溶出。该风险为高。降解物粒径降低对原料药稳定性的影响已由DMF持有人评估。研磨的原料药显示与未研磨原料药相似的稳定性。该风险为低。化学稳定性含量原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。含量均匀度片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与原料药化学稳定性无关。该风险为低。溶出片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出与原料药化学稳定性无关。该风险为低。降解物原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。例：处方方开发MCC：微晶纤纤维素CCS：交联羧羧甲基纤纤维素钠钠粒度选择与优化粒度分布、MCC/乳糖比、崩解剂浓度优化硬脂酸镁、滑石粉浓度优化简述处方方研究的的主要内内容。包包括处方方开发的的基本思思路，试试验设计计，考察察指标和和方法，，试验结结果，与与原研药药的比较较研究情情况，处处方的放放大和调调整等。。4.2制剂中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试原辅料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主要问题题：最终产品品的成分分及组成成是什么么？每一一种辅料料的作用用是什么么？处方与原原研药之之间的差差异是什什么？是是否影响响制剂质质量？放大后制制剂质量量属性是是否符合合设定的的QTPP？不同批批次间质质量是否否一致？？实际生产产线设备备与现有有最大批批量是否否匹配？？拟定生产产批量与与现有最最大批量量是否一一致？如如不一致致，放大大依据是是什么？？工艺参数数范围是是否适合合拟定生生产质控控要求？？中间体质质量标准准能否保保障拟定定生产批批量产品品质量？？放大后是是否产生生新的超超鉴定限限杂质？？是否对包包材相容容性进行行研究？？例：生产产工艺变变化5、质量研研究小试阶段配合供应商审计配合小试工艺研究杂质分析起始物料中间体质量研究配合杂质合成检测包材筛选标定API及杂质对照品起始物料、试剂、试药质量标准，SOP中间体质量标准、SOP杂质对照品质量标准、结构确证成品质量标准、SOPRLD质量对比中试前人员培训中试阶段批检记录及COA影响因素及引湿性长期加速留样微检、无菌送样跟踪中试工艺验证配合完成工艺验证方案及报告中试检测清洁验证检测重点问题题主成分及及杂质对对照品结结构确证证结果是是否准确确？杂质谱归归属是否否准确？？质控策策略可否否保证成成品质量量？是否开展展多国药药典对比比？分析方法法的选择择与优化化是否合合理？杂质分析析方法是是否采用用杂质对对照品进进行验证证？是否提供供与原研研药的对对比数据据？质量标准准确定依依据是否否充分合合理？分析方法法是否经经过合理理验证？？数据是否否真实可可溯源？？对照品来来源是否否合法？？鉴别、、标化是是否符合合规定？？例：杂质质分析结合起始始原料可可能引入入的杂质质、原料料药的制制备工艺艺（中间间体、副副产物））、降解解产物等等，对可可能存在在的杂质质进行全全面的分分析和研研究，包包括有机机杂质，，无机杂杂质，残残留溶剂剂和金属属杂质等等，分析析杂质的的来源（（合成原原料引入入的，生生产过程程中产生生的副产产物，贮贮藏、使使用过程程降解产产生的，，或者其其他途径径引入的的，如，，水、空空气、设设备等））和类别别（有机机杂质，，无机杂杂质，残残留溶剂剂和金属属杂质等等），明明确杂质质的性质质（一般般毒性杂杂质或者者是特殊殊毒性杂杂质），，说明杂杂质的去去向，如如何控制制。例：质量标标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度BPUSP等外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他…含量按下表方式式提供质量量标准，如如放行标准准和货架期期标准的方方法、限度度不同，应应分别进行行说明。并并与其他药药典标准（（如，CP、BP、USP、EP等）进行比比较。例：质量研研究可参考文献献6、稳定性稳定性研究影响因素试验包材相容性试验加速、长期试验稳定性结果评价主要问题：：稳定性研究究是否支持有效期期以及储存存条件？影响因素试试验提示出出药物稳定定性如何？？敏感因素素是什么？？适合的包装装材料是什什么？降解杂质的的来源是什什么？限度度如何确定定？7、药理毒理理及资料撰撰写药理毒理研究申报资料撰写整理资料归纳总结委托试验综述资料药学研究资料药理毒理资料临床试验资料主要问题：：脂质体、微微球等特殊殊制剂需要开展药药代动力学学研究；是否需要开开展局部耐耐受性试验验？其他毒理数数据是否总总结全面？？申报资料是是否符合CTD要求？申报资料逻逻辑是否一一致？国家或地区【药理毒理】可能涉及的相关部分美国5WARNINGSANDPRECAUTIONS

Specialtoxicity,suchasFetalToxicity/Embryo-fetalToxicity

8USEINSPECIFICPOPULATIONS

SuchasPregnancyandNursingMothers

12CLINICALPHARMACOLOGY

12.1MechanismofAction

13NONCLINICALTOXICOLOGY

13.1Carcinogenesis,Mutagenesis,ImpairmentofFe