第十六章-免疫调节-课件

第十六章免疫调节ImmuneRegulation第十六章提要●不同免疫细胞和免疫分子之间相互作用，控制和调节免疫应答的强度。●固有免疫的炎症反应具有双时相反馈调节机制。●抗原、抗体以及抗体独特型网络对免疫应答均有调节作用。●T细胞和B细胞等免疫细胞之间相互作用，调节和控制免疫应答的强度和不同类型的平衡。●免疫细胞通过膜分子和细胞因子等调节免疫应答的强度和类型。●不同个体对抗原的免疫应答差异主要与MHC多态性和TCR/BCR多样性有关。●神经系统、内分泌系统与免疫系统之间有双向调节作用。提要内容概要固有免疫应答中的调控作用抗原抗体在免疫应答中的调控作用免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控免疫应答调控的分子机制免疫应答的遗传控制神经内分泌系统与免疫系统的相互调节作用内容概念免疫调节是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各免疫细胞亚群之间以及免疫细胞与各种体液因子之间，存在着刺激与抑制的相互作用，从而构成了一个相互制约的网络结构，并在遗传基因控制下，完成对抗原的识别和反应，使免疫应答维持在一个适合的强度。内调节和外调节概念免疫调节是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各免疫细第一节

固有免疫应答中的调控作用一、固有免疫应答中的吞噬细胞和炎症反应的调控作用病原微生物突破固有免疫的防御屏障时，首先遭遇吞噬细胞的捕获和吞噬处理，吞噬细胞的模式识别受体PRR（如TLR）与细菌等病原体表面的病原体相关分子模式（PAMP）的结合，激活吞噬细胞继而释放趋化性细胞因子，募集更多的吞噬细胞迁移到局部组织，这些细胞在吞噬入侵细菌的同时被激活并产生更多的炎症细胞因子，引起局部组织炎症反应，并逐渐增强。多数情况下，炎症反应会逐渐消退，以避免损害自身组织。PI3K，磷酸酰肌醇3激酶；NF-κB，核因子κB；MAPK，丝裂原激活蛋白酶；IRAK-M，IL-1受体相关激酶M；SOCS-1，细胞因子信号抑制蛋白1；ASK1，凋亡信号调节激酶1。固有免疫应答炎症反应的双时相调节作用第一节固有免疫应答中的调控作用一、固有免疫应答中的吞噬细二、补体反应中的调节作用1、早期：补体在细菌等病原体入侵机体早期即可通过替代途径或凝集素途径激活，并发挥其清除病原体的效应。正反馈：C3b-C3bBb-C3b放大环路，可加速和加强补体的活化。负反馈：C1INH和C4Bp等，抑制转化酶的形成；I因子、H因子，以及DAF（CD55）和MCP（CD46）等，促进补体的降解；S蛋白、C8Bp和MIRL（CD59）等，抑制膜攻击复合体的形成。2、后期：补体活化后产生的片段可与多种免疫细胞表面的补体受体结合，对免疫应答也有重要的调节作用。C3b、C4b和iC3b等与吞噬细胞的补体受体（CR1和CR3等）结合，发挥增强吞噬的调理作用；C3d、C3dg（或iC3b）与Ab-Ag形成复合物，C3d等与B细胞的BCR复合体中CD21结合，增强Ag与BCR结合后的激活信号，促进B细胞活化；滤泡树突状细胞表面的C3b受体，与C3b-Ag-Ab复合物中的C3b结合，捕获并长久滞留抗原，起着持续活化B细胞的作用；C3a、C4a和C5a等炎症介质片段，可趋化免疫细胞介导炎症反应，增强对病原体抗原的清除，通过降低抗原水平而下调免疫应答。二、补体反应中的调节作用第二节

抗原抗体在免疫应答中的调控作用一、抗原对免疫应答的调控作用随着吞噬细胞作用以及免疫应答产物如抗体的增加，抗原不断被清除而数量逐渐减少,则针对该抗原的免疫应答的强度也逐渐降低；如抗原不能被有效清除,则免疫应答可维持在较高水平。第二节抗原抗体在免疫应答中的调控作用一、抗原对免疫应答的机体感知抗体浓度变化并调节抗体产生水平二、抗体对免疫应答的调控作用抗体水平对免疫应答的自我反馈性调节；抗体对体液免疫应答的调节作用；免疫复合物对免疫应答的调节作用。机体感知抗体浓度变化并调节抗体产生水平二、抗体对免疫应答的调三、独特型抗独特型网络对免疫应答的调控抗体独特型-抗独特型网络学说独特型（idiotype,Id）：抗体与抗原表位结合的部位为互补决定区（CDR），其本身也具有抗原表位的特性，是具有B细胞克隆特异性的独特类型；抗独特型（Anti-idiotype,AId）抗体：Jerne提出的独特型-抗独特型网络学说认为，任何抗体分子上的Id，都能被体内另外一种抗体分子所识别。独特型-抗独特抗体的实际应用意义①根据Ab2β具有抗原内影像的特性诱导产生的Ab3能识别和结合外来抗原的原理，可以用Ab1在体外诱导产生大量Ab2β，作为抗独特型疫苗（anti-idiotypevaccine），具有安全性好、易于大量制备等优点，用于制备常规方法不易大量制备疫苗（如HIV和肿瘤抗原等）；②根据Ab2α有抑制Ab1的特性，可以用Ab1（如自身抗体）在体外诱导产生大量Ab2α，可用于治疗某些以自身抗体为主要损伤机制的自身免疫性疾病。三、独特型抗独特型网络对免疫应答的调控独特型网络学说示意图独特型网络学说示意图第三节

免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控一、T细胞亚群对免疫应答的调控作用1.Treg细胞2.Th1、Th2和Th17细胞二、其他免疫细胞亚群的免疫调节作用1.B细胞的免疫调节作用2.NK细胞的免疫调节作用三、免疫细胞凋亡对免疫应答的调节作用1.细胞凋亡的正向免疫调节作用2.细胞凋亡的负向免疫调节作用第三节免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控一、T细胞亚群细胞水平的免疫调节调节性T细胞（Treg）：CD4+T细胞中存在具有抑制其他免疫细胞活性的T细胞亚群。自然调节T细胞：CD4+CD25+T细胞，需双信号活化，依赖细胞间(T-T和T-APC)接触，一般无需细胞因子诱导性调节T细胞：发挥功能须CK1.CD4+Tr1细胞：分泌IL-10，调控自身免疫和诱导移植耐受2.CD4+Th3细胞：产生TGF-β，口服耐受和粘膜免疫细胞水平的免疫调节调节性T细胞（Treg）：CD4+T细自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周对CD28-B7的依赖性＋－对IL-2的依赖性＋＋CD25表达＋＋＋－～＋Ag特异性自身Ag(胸腺中)组织特异Ag和外来Ag发挥效应作用的机制细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，依赖细胞因子功能抑制自身反应性T细胞介导的局部应答抑制自身损伤性炎症，阻遏病原体和移植物引起的病理性应答举例CD4+CD25+T,NKT,γδTTh1,Th2,Tr1,Th3,CD8+T自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞细胞水平的免疫调节IL-12诱导形成Th1细胞，主要分泌IFN-γ，辅助T细胞免疫及促进相关炎症反应；IL-4诱导形成Th2细胞，主要分泌IL-4，辅助B细胞介导的体液免疫；IL-6和TGF-β诱导Th17细胞的分化，主要分泌IL-17，具有趋化或招募中性粒细胞、促进多种免疫细胞释放促炎症因子，与免疫应答的炎症反应，包括自身免疫病的炎症反应密切相关。1.IFN-γ对其有正反馈调节作用，但抑制Th2细胞有活性；2.IL-4对Th2细胞自身有增强的正反馈作用，但抑制Th1细胞活性；3.Th1细胞和Th2细胞形成相互拮抗或相互抑制的调节性T细胞；4.Treg细胞对Th17细胞有明显的抑制性调节作用。细胞水平的免疫调节IL-12诱导形成Th1细胞，主要分泌ITh1和Th2细胞特性比较Th1和Th2细胞特性比较细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用Th亚群之间的调节与平衡Th亚群之间的调节与平衡CTLA-4与CD28作用示意图CTLA-4与CD28作用示意图细胞水平的免疫调节B细胞的免疫调节作用1.正调节作用：具有专职性APC的功能，激活抗原特异性T细胞；

产生多种细胞因子，促进B细胞的分化和成熟。2.负调节作用：以产生IL-10为主要特征的B细胞亚群，称为B10细胞或调节性B细胞（Breg），可通过细胞接触和分泌的IL-10抑制其他B细胞和T细胞的功能；研究发现Breg细胞在自身免疫性疾病和肿瘤发生中可发挥负性调节作用。NK细胞的免疫调节作用1.正反馈调节作用：激活后产生的细胞因子如IL-2和IFN-γ等，可进一步增强NK细胞的功能；对T细胞也有正调节的增强作用。2.负性调节作用：对B细胞和造血细胞有负性调节作用，如抑制B细胞的分化和产生抗体等作用。细胞水平的免疫调节B细胞的免疫调节作用细胞凋亡的正向免疫调节作用

T细胞和NK细胞对靶细胞的杀伤机制之一可以直接导致细胞凋亡，DC也可诱导某些肿瘤细胞的凋亡。靶细胞凋亡后，可释放胞内抗原，有利于APC对肿瘤细胞的抗原的摄取和处理，有利于或者增强对靶细胞抗原的免疫应答，促进抗肿瘤免疫应答。细胞凋亡的负向免疫调节作用AICD调节T细胞活化1.Fas-FasL：活化诱导的细胞死亡(AICD)，三聚Fas-DD-FADD(DD，DED)-caspase82.Caspase：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，活化诱导的细胞死亡及其临床意义：使T细胞数量下降细胞水平的免疫调节细胞凋亡的正向免疫调节作用细胞水平的免疫调节FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡半胱天冬蛋白酶(caspase)引起细胞凋亡的两条途径半胱天冬蛋白酶(caspase)引起细胞凋亡的两条途径第四节

免疫应答调控的分子机制一、免疫细胞活化型和抑制型受体对免疫应答的调控机制1.免疫细胞膜受体分子的ITAM和ITIM的调控作用2.胞内信号蛋白酪氨酸激酶（PTK）与蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的作用方式3.NK细胞的活化性受体和抑制性受体对效应的调控作用二、细胞因子的免疫调控机制第四节免疫应答调控的分子机制一、免疫细胞活化型和抑制型受免疫细胞表面调节性膜分子免疫细胞表达两类功能相反的受体ITAM:招募PTK，启动活化信号ITIM:招募PTP，启动抑制信号1.激活性受体→带有ITAM→招募PTK→启动激活信号的转导2.抑制性受体→带有ITIM→招募PTP→抑制激活信号的转导免疫细胞表面调节性膜分子免疫细胞表达两类功能相反的受体各种免疫细胞的抑制性受体T细胞表面：1.CTLA-42.PD-1→PD-1LB细胞：Ag-Ab/抗抗体－FcγRII-BNK表面：KIR和CD94/NKG2A其它免疫细胞：1.肥大细胞的抑制性受体FcγRⅡ-B与FcεRⅠ交联发挥负调节作用；2.γδT细胞的抑制性受体CD94/NKG2→Vγ9δ2TCR各种免疫细胞的抑制性受体T细胞表面：抗BCR-Ab或Ag-Ab复合物对B细胞的抑制作用抗BCR-Ab或Ag-Ab复合物对B细胞的抑制作用抑制性受体FcγR-ⅡB的作用抑制性受体FcγR-ⅡB的作用免疫细胞的激活性受体与抑制性受体免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcγRⅡ-B,CD22,CD72T细胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1,KIRNK细胞NCR,CD16KIR,CD94/NKG2A肥大细胞FcεRⅠFcγRⅡ-B,gp49B1γδT细胞Vγ9δ2TCRCD94/NKG2A免疫细胞的激活性受体与抑制性受体免疫细胞激活性受体抑制性受体第五节

免疫应答的遗传控制一、MHC分子对个体和群体的免疫应答的调控作用二、抗原识别受体对个体免疫应答的调控机制三、参与免疫应答过程的相关基因的调控作用第五节免疫应答的遗传控制一、MHC分子对个体和群体的免疫第六节

神经内分泌系统与免疫系统的相互调节作用一、神经和内分泌系统对免疫应答的调控作用二、免疫系统对神经内分泌系统的影响第六节神经内分泌系统与免疫系统的相互调节作用一、神经和内思考题1.补体的正反馈调节作用有哪些具体方式。2.Treg细胞的抑制活性，与Th1细胞和Th2细胞之间抑制活性各有什么特点。3.细胞因子通过哪些方面调节体液免疫和细胞免疫应答。4.健康人群中不同个体对病原体抗原的免疫应答的差异主要涉及哪些免疫相关基因。5.糖皮质激素的免疫抑制作用有哪些方面。思考题Thankyou!Thankyou!第十六章免疫调节ImmuneRegulation第十六章提要●不同免疫细胞和免疫分子之间相互作用，控制和调节免疫应答的强度。●固有免疫的炎症反应具有双时相反馈调节机制。●抗原、抗体以及抗体独特型网络对免疫应答均有调节作用。●T细胞和B细胞等免疫细胞之间相互作用，调节和控制免疫应答的强度和不同类型的平衡。●免疫细胞通过膜分子和细胞因子等调节免疫应答的强度和类型。●不同个体对抗原的免疫应答差异主要与MHC多态性和TCR/BCR多样性有关。●神经系统、内分泌系统与免疫系统之间有双向调节作用。提要内容概要固有免疫应答中的调控作用抗原抗体在免疫应答中的调控作用免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控免疫应答调控的分子机制免疫应答的遗传控制神经内分泌系统与免疫系统的相互调节作用内容概念免疫调节是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各免疫细胞亚群之间以及免疫细胞与各种体液因子之间，存在着刺激与抑制的相互作用，从而构成了一个相互制约的网络结构，并在遗传基因控制下，完成对抗原的识别和反应，使免疫应答维持在一个适合的强度。内调节和外调节概念免疫调节是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各免疫细第一节

固有免疫应答中的调控作用一、固有免疫应答中的吞噬细胞和炎症反应的调控作用病原微生物突破固有免疫的防御屏障时，首先遭遇吞噬细胞的捕获和吞噬处理，吞噬细胞的模式识别受体PRR（如TLR）与细菌等病原体表面的病原体相关分子模式（PAMP）的结合，激活吞噬细胞继而释放趋化性细胞因子，募集更多的吞噬细胞迁移到局部组织，这些细胞在吞噬入侵细菌的同时被激活并产生更多的炎症细胞因子，引起局部组织炎症反应，并逐渐增强。多数情况下，炎症反应会逐渐消退，以避免损害自身组织。PI3K，磷酸酰肌醇3激酶；NF-κB，核因子κB；MAPK，丝裂原激活蛋白酶；IRAK-M，IL-1受体相关激酶M；SOCS-1，细胞因子信号抑制蛋白1；ASK1，凋亡信号调节激酶1。固有免疫应答炎症反应的双时相调节作用第一节固有免疫应答中的调控作用一、固有免疫应答中的吞噬细二、补体反应中的调节作用1、早期：补体在细菌等病原体入侵机体早期即可通过替代途径或凝集素途径激活，并发挥其清除病原体的效应。正反馈：C3b-C3bBb-C3b放大环路，可加速和加强补体的活化。负反馈：C1INH和C4Bp等，抑制转化酶的形成；I因子、H因子，以及DAF（CD55）和MCP（CD46）等，促进补体的降解；S蛋白、C8Bp和MIRL（CD59）等，抑制膜攻击复合体的形成。2、后期：补体活化后产生的片段可与多种免疫细胞表面的补体受体结合，对免疫应答也有重要的调节作用。C3b、C4b和iC3b等与吞噬细胞的补体受体（CR1和CR3等）结合，发挥增强吞噬的调理作用；C3d、C3dg（或iC3b）与Ab-Ag形成复合物，C3d等与B细胞的BCR复合体中CD21结合，增强Ag与BCR结合后的激活信号，促进B细胞活化；滤泡树突状细胞表面的C3b受体，与C3b-Ag-Ab复合物中的C3b结合，捕获并长久滞留抗原，起着持续活化B细胞的作用；C3a、C4a和C5a等炎症介质片段，可趋化免疫细胞介导炎症反应，增强对病原体抗原的清除，通过降低抗原水平而下调免疫应答。二、补体反应中的调节作用第二节

抗原抗体在免疫应答中的调控作用一、抗原对免疫应答的调控作用随着吞噬细胞作用以及免疫应答产物如抗体的增加，抗原不断被清除而数量逐渐减少,则针对该抗原的免疫应答的强度也逐渐降低；如抗原不能被有效清除,则免疫应答可维持在较高水平。第二节抗原抗体在免疫应答中的调控作用一、抗原对免疫应答的机体感知抗体浓度变化并调节抗体产生水平二、抗体对免疫应答的调控作用抗体水平对免疫应答的自我反馈性调节；抗体对体液免疫应答的调节作用；免疫复合物对免疫应答的调节作用。机体感知抗体浓度变化并调节抗体产生水平二、抗体对免疫应答的调三、独特型抗独特型网络对免疫应答的调控抗体独特型-抗独特型网络学说独特型（idiotype,Id）：抗体与抗原表位结合的部位为互补决定区（CDR），其本身也具有抗原表位的特性，是具有B细胞克隆特异性的独特类型；抗独特型（Anti-idiotype,AId）抗体：Jerne提出的独特型-抗独特型网络学说认为，任何抗体分子上的Id，都能被体内另外一种抗体分子所识别。独特型-抗独特抗体的实际应用意义①根据Ab2β具有抗原内影像的特性诱导产生的Ab3能识别和结合外来抗原的原理，可以用Ab1在体外诱导产生大量Ab2β，作为抗独特型疫苗（anti-idiotypevaccine），具有安全性好、易于大量制备等优点，用于制备常规方法不易大量制备疫苗（如HIV和肿瘤抗原等）；②根据Ab2α有抑制Ab1的特性，可以用Ab1（如自身抗体）在体外诱导产生大量Ab2α，可用于治疗某些以自身抗体为主要损伤机制的自身免疫性疾病。三、独特型抗独特型网络对免疫应答的调控独特型网络学说示意图独特型网络学说示意图第三节

免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控一、T细胞亚群对免疫应答的调控作用1.Treg细胞2.Th1、Th2和Th17细胞二、其他免疫细胞亚群的免疫调节作用1.B细胞的免疫调节作用2.NK细胞的免疫调节作用三、免疫细胞凋亡对免疫应答的调节作用1.细胞凋亡的正向免疫调节作用2.细胞凋亡的负向免疫调节作用第三节免疫细胞亚群相互作用对免疫应答的调控一、T细胞亚群细胞水平的免疫调节调节性T细胞（Treg）：CD4+T细胞中存在具有抑制其他免疫细胞活性的T细胞亚群。自然调节T细胞：CD4+CD25+T细胞，需双信号活化，依赖细胞间(T-T和T-APC)接触，一般无需细胞因子诱导性调节T细胞：发挥功能须CK1.CD4+Tr1细胞：分泌IL-10，调控自身免疫和诱导移植耐受2.CD4+Th3细胞：产生TGF-β，口服耐受和粘膜免疫细胞水平的免疫调节调节性T细胞（Treg）：CD4+T细自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周对CD28-B7的依赖性＋－对IL-2的依赖性＋＋CD25表达＋＋＋－～＋Ag特异性自身Ag(胸腺中)组织特异Ag和外来Ag发挥效应作用的机制细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，依赖细胞因子功能抑制自身反应性T细胞介导的局部应答抑制自身损伤性炎症，阻遏病原体和移植物引起的病理性应答举例CD4+CD25+T,NKT,γδTTh1,Th2,Tr1,Th3,CD8+T自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞细胞水平的免疫调节IL-12诱导形成Th1细胞，主要分泌IFN-γ，辅助T细胞免疫及促进相关炎症反应；IL-4诱导形成Th2细胞，主要分泌IL-4，辅助B细胞介导的体液免疫；IL-6和TGF-β诱导Th17细胞的分化，主要分泌IL-17，具有趋化或招募中性粒细胞、促进多种免疫细胞释放促炎症因子，与免疫应答的炎症反应，包括自身免疫病的炎症反应密切相关。1.IFN-γ对其有正反馈调节作用，但抑制Th2细胞有活性；2.IL-4对Th2细胞自身有增强的正反馈作用，但抑制Th1细胞活性；3.Th1细胞和Th2细胞形成相互拮抗或相互抑制的调节性T细胞；4.Treg细胞对Th17细胞有明显的抑制性调节作用。细胞水平的免疫调节IL-12诱导形成Th1细胞，主要分泌ITh1和Th2细胞特性比较Th1和Th2细胞特性比较细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用Th亚群之间的调节与平衡Th亚群之间的调节与平衡CTLA-4与CD28作用示意图CTLA-4与CD28作用示意图细胞水平的免疫调节B细胞的免疫调节作用1.正调节作用：具有专职性APC的功能，激活抗原特异性T细胞；

产生多种细胞因子，促进B细胞的分化和成熟。2.负调节作用：以产生IL-10为主要特征的B细胞亚群，称为B10细胞或调节性B细胞（Breg），可通过细胞接触和分泌的IL-10抑制其他B细胞和T细胞的功能；研究发现Breg细胞在自身免疫性疾病和肿瘤发生中可发挥负性调节作用。NK细胞的免疫调节作用1.正反馈调节作用：激活后产生的细胞因子如IL-2和IFN-γ等，可进一步增强NK细胞的功能；对T细胞也有正调节的增强作用。2.负性调节作用：对B细胞和造血细胞有负性调节作用，如抑制B细胞的分化和产生抗体等作用。细胞水平的免疫调节B细胞的免疫调节作用细胞凋亡的正向免疫调节作用

T细胞和NK细胞对靶细胞的杀伤机制之一可以直接导致细胞凋亡，DC也可诱导某些肿瘤细胞的凋亡。靶细胞凋亡后，可释放胞内抗原，有利于APC对肿瘤细胞的抗原的摄取和处理，有利于或者增强对靶细胞抗原的免疫应答，促进抗肿瘤免疫应答。细胞凋亡的负向免疫调节作用AICD调节T细胞活化1.Fas-FasL：活化诱导的细胞死亡(AICD)，三聚Fas-DD-FADD(DD，DED)-caspase82.Caspase：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，活化诱导的细胞死亡及其临床意义：使T细胞数量下降细胞水平的免疫调节细胞凋亡的正向免疫调节作用细胞水平的免疫调节FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡半胱天冬蛋白酶(caspase)引起细胞凋亡的两条途径半胱天冬蛋白酶(caspase)引起细胞凋亡的两条途径第四节

免疫应答调控的分子机制一、免疫细胞活化型和抑制型受体对免疫应答的调控机制1.免疫细胞膜受体分子的ITAM和ITIM的调控作用2.胞内信号蛋白酪氨酸激酶（PTK）与蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）