研究偏倚评价-rct

RCT研究的偏倚评价常德市第一人民医院孙文琴评价临床研究证据的重要性结论的可信度取决于纳入研究的数据和结果是否有效(valid)Meta分析有句名言：garbagein,garbageout。研究有效性(validity)的评价至关重要。研究有效性的维度研究是否提出恰当的(appropriate)科学问题

外在效度(externalvalidity)，指代表性，普遍性。

通过研究被纳入的目的来评价研究是否正确地(correctly)回答了这一科学问题，也就是inamannerfreefrombias.内在效度(internalvalidity)通过研究方法学的质量(methodologicalquality)来评价偏倚偏倚bias结果或结论中一种系统误差(systematicerror)或规律性误差或与真相的偏离(deviationfromthetruth)系统误差是与分析过程中某些固定的原因引起的一类误差，它具有重复性、单向性、可测性。随机误差(randomerror)又称偶然误差和不定误差，大小和方向都不固定，随着测定次数的增加，误差趋于0.不精确(imprecision)就是一种随机误差。偏倚风险偏倚风险riskofbias偏倚对研究结果的偏离方向(低估或高估)不一，而且对结果的影响程度不知。虽然有时候我们发现研究方法的缺陷，但实际上研究结果并无偏倚。偏倚风险用来解释meta分析中研究结果的变异，也就是分析结果的异质性。偏倚风险用来评估纳入meta分析的研究的结果和有效性与预期值的变异度。选择性偏倚selectionbias发生在选择和分配研究对象时，因随机方法不完善造成的组间基线资料不可比，可夸大或缩小干预措施的疗效。

避免发生选择性偏倚的关键在于随机化randomization涉及以下两个环节：干预分配的随机——序列产生

sequencegeneration随机分配的实施——分配隐藏allocationconcealment偏倚来源——选择性偏倚

偏倚来源——实施偏倚实施偏倚

performancebias发生在干预措施的实施过程中，除外比较的因素试验组和对照组其他的暴露因素或临床措施不一样。避免实施偏倚的措施：对受试者和研究者实施盲法blinding以及标准化治疗方案但有时无法做到盲法失访偏倚attritionbias试验随访过程中，试验组或对照组因退出、失访或违背治疗方案的人数或情况不一样造成的系统差异。退出研究导致结局资料的不完整，数据缺失有两种情况：没有结局数据的失访，有结局数据但被研究者排除。处理：尽可能获得失访者信息和对失访数据采用恰当的统计学方法处理，如意向治疗分析(ITT)偏倚来源——失访偏倚意向治疗分析意向治疗分析intentiontotreatanalysis指在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的受试者，不管是否最终接受所分配的治疗优点：可防止预后差的受试者在最后分析中被剔除，可以保留随机分配的优点，即两组的可比性，使结果更可靠。缺点：如果有较多受试者未遵循给定的随机分组，则两组间的差异将减小，导致阴性结果的可能性增加。意向治疗分析意向治疗分析包括所有入选人数计算疗效，如果以治愈率计算，试验组失访者计无效，对照组失访者计有效，重新进行比较。随机分组随访人数失访人数治愈人数治愈率意向治疗分析法试验组1009558080/100=80%80/95=84.2%对照组100901075(75+10)/100=85%75/90=83.3%偏倚来源——测量偏倚测量偏倚detectionbias试验组和对照组结果测量的方法不一致导致的系统差异，特别是主观判断研究结果时。降低偏倚的措施：对研究结果评价者施盲以及采用统一标准化测量方法。对主观性结果的评价尤为重要，如术后疼痛程度。报告偏倚reportingbias文章中报告的结果与已测量但未报告的结果之间存在的系统差异组间有统计学差异(阳性结果)的文献被发表的可能性大于无统计学差异(阴性结果)的文献选择性报告偏倚或发表偏倚可能是影响单个研究结论最重要的偏倚。偏倚来源——报告偏倚特殊情况下其他来源的偏倚特殊研究设计，比如交叉研究中的残留(carry-overincross-overtrials)，群体随机试验中的招募偏倚(recruitmentbiasincluster-randomizedtrials).试验组和对照组的混淆(mixed),比如受试者弄混了干预药物(pool

theirdrugs)偏倚来源——其他偏倚偏倚来源分类表偏倚类型具体描述偏倚风险的评价指标选择性偏倚基线特征的组间系统差异序列产生，分配隐藏实施偏倚除外干预的暴露及处置的组间系统差异受试者和研究者的盲法测量偏倚结果如何产生的组间系统差异研究结果评价者的盲法失访偏倚研究中病例剔除的组间系统差异结局资料的不完整性报告偏倚报告与未报告结果之间的系统差异选择性结果报告偏倚风险工具——随机化随机序列产生低风险使用随机数字表，计算机产生随机数字，抛硬币，抽签，掷骰子，最小化等高风险按照患者生日、住院日或住院号等末尾数字的奇偶产生序列；交替分配；根据医生、患者、实验结果或干预措施的可获得性分配入组。不清楚文中信息不详，难以判断风险偏倚风险工具——分配隐藏分配隐藏方案低风险中心分配包括网络、电话和药房控制随机；连续编号的相同容器或密封不透明的信封给药高风险公开随机分配序列如列出随机数字；未密封、透光或非顺序编号的信封；交替或循环分配；根据受试者住院号、生日等末尾数字的奇偶分配。不清楚未提及分配隐藏；文中信息难以判断低风险或高风险。偏倚风险工具——盲法盲法低风险没有采用盲法但结局不受影响；施盲且不会被打破；对结果测量采用盲法，但受试者和研究者未施盲，但不会导致偏倚。高风险未施盲或施盲不完善，结果判断或测量受影响；施盲但盲法可能被打破；对受试者和研究者未施盲，可能导致偏倚。不清楚文中未提及盲法；文中信息不全难以判断低风险或高风险。偏倚风险工具——完整性结果数据完整性低风险无缺失数据；缺失数据与结局不相关；组间缺失的数目和原因相似；缺失数据不足以对效应值产生影响，缺失数据被恰当估算。高风险组间缺失的数目和原因不平衡；缺失数据对效应值产生重要影响；缺失数据被不恰当的简单估算。不清楚文中未提及数据完整性问题；信息不全难以判断数据是否完整。偏倚风险工具——选择性报告选择性报告研究结果低风险有研究方案，且预定的结果指标均有报告；没有研究方案，但预先期望的结果指标均有报道。高风险未报告预定的主要结局指标；报告的一个或多个主要指标未预先指定或采用预先未指定的测量和分析方法；期望的一个或多个主要结局指标报道不完善。不清楚信息不全难以判断是否选择性报告研究结果。偏倚风险工具——其他来源其他偏倚来源低风险纳入研究无其他来源的偏倚。高风险特殊研究设计相关偏倚(整群随机的招募，交叉试验中的滞留)；提前终止研究；未施盲试验的区组随机；基线不平衡；有欺骗行为。不清楚发现的问题是否导致偏倚依据不足；文中信息不全难以判断。偏倚风险图偏倚风险摘要图偏倚风险工具软件实现Revman软件可免费下载

界面友好，操作简单RCT研究结局的GRADE评价

推荐、评估、发展和评价分级(Gradingofmendations,Assessment,DevelopmentandEvaluation)——GRADE标准2000年成立由指南制定者、系统评价作者和临床流行病学家组成的GRADE工作组。2004年正式推出GRADE证据质量分级和推荐意见评级系统，成为证据发展史上里程碑事件，现已被WHO、Cochrane协作网等58个组织和协会采用。GRADE是基于e来评估，是循证医学的精华,是循证医学从理论走向实践的桥梁。什么是GRADE？GRADE系统评价分两部分：第一部分：证据质量评估可支持决策疗效的可信度第二部分：推荐强度强或弱推荐GRADE系统评价GRADE证据质量分级首先按基础研究设计方法划分：随机试验质量等级最高，为高；观察性研究（包括队列研究、病例-对照研究、病例-历史对照研究）质量等级低，为低；病例报告、病例分析等其他研究质量等级非常低，为极低。其次有5条降级因素和3条升级因素可上升或下降级别。GRADE证据质量分级定量标准可能降低证据质量的因素5个：研究的局限性Limitationsinstudydesignorexecution(riskofbias)研究结果的不一致Inconsistencyofresults数据的不精确性Imprecision证据的间接性Indirectnessofevidence发表偏倚PublicationbiasGRADE证据降级RCT研究的局限性分配隐藏不充分盲法缺失不完整报告患者和结局事件选择性结果报告偏倚其他局限性：因获益提前终止试验，采用非有效的结果测量方法，交叉试验中的延滞效应，整群随机试验中的招募偏倚GRADE证据降级之一-研究的局限性风险偏倚和GRADE证据质量评价对照偏倚风险各研究之间说明考虑GRADE评价低风险研究大部分资料偏倚风险低可能的偏倚并不严重影响结果没有明显的局限性无严重局限，不降级不清楚研究大部分资料偏倚风险低或不清楚可能的偏倚会增加结果的可疑度潜在的局限性不太可能降低疗效评估的可信度无严重局限，不降级潜在的局限性可能降低疗效评估的可信度严重局限，降1个级别高风险研究部分资料偏倚风险高并足以影响结果判读可能的偏倚严重降低结果的可信度一个关键局限或多个一般局限并足以降低疗效评估的可信度严重局限，降1个级别一个以上关键局限非常严重，降2个级别不一致性(inconsistency)指无法解释的结果异质性，主要有以下4个评价标准：点估计值的相似性：在不同研究间变异很大可信区间的重叠程度：各研究的可信区间很窄或无重叠异质性检验：P值很小(p<0.05)I2

值：很大I2>50%(substantial)

I2>75%(considerable)GRADE证据降级之二-不一致性间接性(indirectness)的产生有4种方式：人群差异differencesinPopulation干预措施差异differencesinInterventions间接比较indirectComparisons结果测量差异differencesinesmeasuresGRADE证据降级之三-间接性研究人群中的差异根据差异程度可不降级，也可降1级或2级人群的间接性：比如高质量RCT研究已经证实抗病毒治疗季节性流感的疗效，但该证据推广到治疗禽流感时，由于人群差异大，应降2级(高级降为低级证据)。有时涉及动物研究，一般来说降2级，但有些实验研究可提供高质量证据，可不降级。非人群研究：细菌对抗生素耐药的实验室的高质量证据用于临床可不降级。GRADE证据降级之三-间接性：人群差异研究中的干预措施为间接时证据质量下降，虽然有时干预措施一致但背景不同：既往已经证实青霉素治疗淋球菌感染的有效性，那么根据当地体外药敏试验而选择其他抗生素治疗，可认为干预措施的间接性不降低证据质量。研究证实辛伐他汀降低心血管死亡率，那么改变服用时间点比如早上服用改为晚上服用，可不降级。GRADE证据降级之三-间接性：干预差异没有干预A与B的直接比较，但有A与C和B与C的比较，那么这种间接A与B比较与直接A与B头对头比较的差异。不同剂量的间接比较：Meta分析比较小剂量和中等剂量阿司匹林预防冠脉搭桥术后桥血管闭塞的效果，但是只有小剂量与安慰剂对照和中等剂量和安慰剂对照的研究，那么这种间接对比与直接对比证据质量要下降1级。网状meta分析(证据质量等级降2级)：纳入117项RCT研究用来比较12种抗抑郁药的疗效，其中有70项研究是头对头的两种抗抑郁药的比较，最终有3对比较(间接和直接)具有统计学意义。GRADE证据降级之三-间接性：对比差异研究中的结局测量时间点的差异

华法林停药后对肝功能不全病人INR的影响，第3天、第5天、第7天测定可能存在差异。患者实际结局终点替代的差异GRADE证据降级之三-间接性：结局测量差异常见疾病临床重要结局的替代指标疾病临床重要结局替代结局指标糖尿病症状、住院治疗和并发症(心、眼、肾和神经)血糖，糖化血红蛋白高血压病心血管死亡、心肌梗塞、卒中血压精神病病人功能、行为和家庭负担认知功能骨质疏松骨折骨密度ARDS死亡氧合终末期肾病生活质量、并发症(心衰)和死亡血红蛋白静脉血栓症症状性静脉血栓形成无症状静脉血栓形成慢性呼吸疾病生活质量、急性加重和死亡肺功能、活动耐量心血管病心肌梗塞、血管事件、死亡血脂、冠状动脉钙化、钙磷代谢不精确性(imprecision)又称随机误差(randomerror)，在Meta分析中主要来源于小样本量，其判定主要依据效应量估计值的可信区间是否够窄。如果可信区间跨越临床效应的阈值降级，如果可信区间很宽则降2级。如果全部样本量小于最优信息量(OptimalInformationSize,OIS)和/或事件发生总数小于300(二分类变量)或400(连续型变量)，降级。当事件发生率低和样本量足够大(至少2000)两个条件未同时满足时降级。GRADE证据降级之四-不精确性假如一项RCT研究的系统分析估计出一种药物可降低卒中发生率1.3%，95%可信区间0.6%-2.0%，且经过临床综合考虑后设定效应阈值为降低0.5%，这样整个可信区间位于效应阈值的左侧，排除了获益低于阈值的可能，证据质量可不降级。但如果效应阈值为1%，那么可信区间则跨越了阈值，这时证据质量应降级1个等级。比如一项喹诺酮预防粒细胞减少症患者感染相关死亡的meta分析，8项研究中仅有1项有统计学差异，但汇总结果却具有显著效应(RR:0.38,95%CI:0.21,0.69).考虑到研究对照组风险6.9%，采用α=0.05、β=0.02和RRR=25%计算出的OIS为6400远远大于实际样本量1022。考虑证据质量降级。GRADE证据降级之四-不精确性指因研究的选择性发表导致对效应值低估或高估的系统性差异。一般结果有统计学意义的研究(阳性结果研究)比结果无统计学意义的研究(阴性结果研究)更容易发表GRADE发表偏倚(publicationbias)和cochrane报告偏倚(reportingbias)有区别：报告偏倚包括选择性结果报告和发表偏倚而GRADE把选择性结果报告放在偏倚风险riskofbias也就是研究局限性(studylimitations)中评价选择性结果报告可用于单个研究，而发表偏倚只能针对多个研究。GRADE证据降级之五-发表偏倚从以下方面考虑发表偏倚(publicationbias)：研究设计方法(实验性还是观察性)研究样本量(小样本还是大样本)滞后偏倚(前期发表的阳性结果)检索策略(有无查全？)漏斗图显示不对称厂商赞助评价方法常用漏斗图funnelplot

，但一般至少10篇才使用漏斗图；

也可用减补法trimandfill。GRADE证据降级——发表偏倚漏斗图可能增加证据质量的因素3个：效应量大largemagnitudeofeffect可能的混杂因素confounding会降低疗效或以为混杂因素增加疗效而实际上并无作用剂量-反应梯度证据dose-responsegradientGRADE证据升级升1级：RR＞2或者＜0.5升2级：RR＞5或者＜0.2RR也叫风险比(riskratio)或相对危险度(relativerisk)，指的是暴露组与非暴露组的发病率之比，