ASCO晚期肠癌进展课件

ASCO晚期肠癌治疗进展ASCO晚期肠癌结直肠癌是全球的高发肿瘤全球发病率：21/10万(男性),17/10万(女性)全球死亡率：10.5/10万(男性),7/10万(女性)发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高结直肠癌是全球的高发肿瘤全球发病率：21/10万(男性),中国结直肠癌发病率&死亡率：

恶性肿瘤的第四和第五位数据来自globocan（2012）,中国医学论坛报2013年3月7日中国结直肠癌发病率&死亡率：

恶性肿瘤的在化疗的基础上联合靶向药物

大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月131.SaltzLB,etal.NEnglJMed2000;343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041-1047.3.GoldbergRM,etal.JClinOncol2004;22:23-30.4.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.5.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676.6.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013-2019.7.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-1546.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011-2019.9.DouillardJY,etal.2011ASCOAbstract3510.10.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.11.FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.12.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.13.AprileG,etal.WorldJGastroenterol2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+贝伐珠单抗NO1696621.2FOLFOX+西妥昔单抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV静注14.1IFL+贝伐珠单抗AVF2107g20.3FOLFOXIRI意大利GONO研究

22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木单抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗CRYSTAL23.5*化疗+西妥昔单抗

CALGBFOLFIRI+贝伐珠单抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+贝伐珠单抗TRIBE31.0化疗+贝伐珠单抗CALGB29.0*29.9*靶向治疗组化疗组在化疗的基础上联合靶向药物

大大改善了不可切除mCRC患者的目前用于治疗mCRC的药物瑞戈非尼阿柏西普帕尼单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗FU单药含奥沙利铂联合方案含伊立替康联合方案化疗VEGFEGFR部分药物目前在中国尚未上市目前用于治疗mCRC的药物瑞戈非尼阿柏西普帕尼单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:

III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益EGFR抑制剂一线治疗：

仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗？贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:

III期研究中联合不同结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布KRAS外显子2KRAS外显子3KRAS外显子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突变预示不良的预后多数病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布KRASSridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+两药化疗瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗VEGFi

+两药化疗EGFR抑制剂+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗贝伐珠单抗

+两药化疗瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂

+两药化疗任何RAS突变(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突变(5%)瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制剂

+/-化疗分子学检验PD1PD2PD3PD4SridharanM,etal.Oncology(

2015ASCO热点一：BRAF突变的研究

2015ASCO热点一：BRAF突变的研究Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制剂曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab,P)治疗BRAFV600E突变型mCRCMEK116833研究Phase1/2StudyoftheMEKInhTargetingBRAF-mutant(BRAFm)CancersAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效（维罗非尼（vemurafenib,V））结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少，但死亡人数多TargetingBRAF-mutant(BRAFm)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特异性生物学特性：起源于近端（右半）结

肠的锯齿状腺瘤微卫星不稳定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴结或脑转移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103BRAFm的CRC预后差：标准治疗的中位PFS：1线治疗：6个月2线治疗2-3个月背景AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景维罗非尼（vemurafenib,V）对于BRAFmCRC的疗效差，在一项Ⅰ期试验中证明RR只有5%

VSWhy?AtreyaCE,etal.2015ASCOAn机制机制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103达拉非尼（BRAFm抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）是否能够提高疗效？NODabrafenib(D)+Trametinib(TCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能够使得细胞外调节激酶ERK磷酸化降低（组织学积分）加上帕尼单抗（EGFR抑制剂）能否提高D+T的疗效？CanTargetingEGFROvercomeRe方法BRAF

V600E突变的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24个患者接受了推荐的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2个患者是EGFR获得性耐药RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要终点：ORR

次要终点：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQD方法BRAFV600E突变的mCRCD+P:DDemographicsAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103患者特征DemographicsAtreyaCE,etal.DermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因DermatologicToxicityAtreyaCEBestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRBestResponseWithConfirmatioDurationonStudyAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103研究持续时间和反应持续时间DurationonStudyAtreyaCE,etInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestReInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益Investigator-AssessedBestReSlide24AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T+P减少ERK磷酸化，而D+P没有Slide24AtreyaCE,etal.2015AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103结论达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效皮肤毒性显著，造成剂量减少或治疗中断或延迟D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些AtreyaCE,etal.2015ASCOAn完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D+P+T方案：帕尼单抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作为一线治疗对比2-4线治疗

MEK116833后续研究完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究BRAFm-PosterDiscussion的两篇研究#3510#3509BRAFm-PosterDiscussion的两篇研究#3SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:对2530例来自于COIN、FOCUS、PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究为找出BRAFmCRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响，选择了三个只用化疗的随机研究研究终点：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS，而在二线治疗中没有SeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一线治疗结束后，得到了关键的发现：BRAFm患者的P-PS较BRAFwt短一半以上12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况在一线治疗进展后，与BRAFwt相比，BRAFm患者更少会接受二线治疗SeligmannJF,etal.2015ASCO和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半结肠原发灶2458<0.0010腹膜转移14220.003dMMR313<0.001BRAFm发生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二线治疗进展后，BRAFm的P-PS结果并没有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他结果和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低然而，BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小当疾病无进展时，BRAFm患者更倾向于治疗中断需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制#3509结论SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一线治疗该选择什么方案？在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入组特征的比较LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益，但是其可信区间较宽LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510与CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有OS获益LoupakisF,etal.2015ASFOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益，特别适合突变型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多，但是生存和其他分子分型相比还有较大差距RAS和BRAF对预后的影响LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510结论FOLFOXIRI+Bev在RAS和BRAF对预后的影响热点一BRAFm总结：世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究热点一BRAFm总结：热点一BRAFm总结一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型现状：扩大的RASBRAFV600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌，微卫星不稳定性仍然存在热点一BRAFm总结一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效的首个生物学标志2015ASCO热点二：错配修复缺陷的CRC如何治疗？DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤PD-1BlockadeinTumorswithMLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世纪90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复（MMR）负责DNA复制中碱基错配的修复。MMR缺失状态（dMMR）可导致DNA序列错误复制，造成简单序列的增加或丢失，从而引发微卫星不稳定效应（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突变（Lynch综合征）和/或后天的散在突变（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表观遗传沉默（MLH1的高甲基化）LeD,etal.2015ASCOAnnual血液肿瘤小儿肿瘤散发成人实体瘤突变源相关肿瘤错配修复肿瘤

不同肿瘤的突变程度黑色素瘤和肺癌dMMR结肠癌pMMR结肠癌背景：不同类型肿瘤的体细胞突变程度LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100每种肿瘤的体细胞突变数血液肿瘤小儿肿瘤散发成人实体瘤突变源相关肿瘤错配修复肿瘤不结直肠癌：背景：相关的肿瘤类型LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100其他相关的肿瘤类型：

子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、壶腹部

癌、胆管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺

癌、神经胶质瘤等和遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）相关，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%约有5%的晚期结肠癌患者携带dMMR突变II期肠癌中dMMR预后好，而单独5FU治疗不获益Ⅳ期肠癌中dMMR预后差结直肠癌：背景：相关的肿瘤类型LeD,etal.20PD-1是位于T细胞表面的受体之一，它和配体PD-L1和PD-L2结合后可以抑制T细胞的过度活化，从而抑制T细胞的功能，起到免疫应答的负性调节作用，将人体的免疫应答控制在正常范围之内PD-L1表达在肿瘤细胞和巨噬细胞上，能够抑制免疫监视作用，使得肿瘤生长Pembrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体：

密切结合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2

结合，将受抑制的T细胞“武装”起来，转

化为对抗肿瘤的特异性活化的T细胞，起到

肿瘤免疫治疗的作用背景：PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的基本原理LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677-704.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252-64.PD-1是位于T细胞表面的受体之一，它和配体PD-L1和PDSlide8LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100方法Slide8LeD,etal.2015ASCOBaselineDemographics<br/>LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100结果：基线特征BaselineDemographics<br/>LeLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100结果：生物标志物疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关LeD,etal.2015ASCOAnnualdMMRCRCpMMRCRCdMMR非CRC人数132510客观反应率62%0%60%疾病控制率92%16%70%结果：客观反应率ORR&不良事件AE不良事件数量（%）所有等级N=41其他14（34）普遍的症状3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）内分泌紊乱5（12）皮疹/瘙痒7（17）血小板减少1（2）ORRAELeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100dMMRCRCpMMRCRCdMMR人数132510客LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100结果：靶向病灶的反应程度&疾病控制的持续

时间靶向病灶的反应程度疾病控制的持续时间LeD,etal.2015ASCOAnnualLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100结果：肿瘤缩小&相应的生物标记物CEAdMMR结直肠癌使用1个剂量抗PD-1治疗后CEA就开始下降dMMR胆管癌使用2个剂量抗PD-1治疗后CEA开始下降LeD,etal.2015ASCOAnnual结果：PFS&OSLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100HR:0.103P<0.001HR:0.216P=0.02PFSOS结果：PFS&OSLeD,etal.2015ALeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100结果：PD-L1表达&CD8+T细胞浸润T代表肿瘤、N代表正常组织，黄色是肿瘤和正常组织的分界线肿瘤浸润前沿(ITF)肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）LeD,etal.2015ASCOAnnualP=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRpMMRpMMRpMMR肿瘤浸润前沿CD8+T细胞表达PD-L1表达的肿瘤细胞数肿瘤浸润前沿PD-L1表达结果：PD-L1&CD8+T&突变和疗效的关系dMMRpMMRORRSDPDP=0.007P=0.02dMMR的体细胞突变比pMMR多突变程度和疗效相关LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100P=0.04P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100总结dMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率在许多dMMR肿瘤中都显示了临床获益，包括结肠癌、子宫癌、胃癌、前列腺癌、十二直肠癌和胆管癌生物化学反应和PFS、OS相关联dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+T细胞和PD-L1的高表达LeD,etal.2015ASCOAnnualⅣ期高MSICRC曾≥2种标准治疗肿瘤组织和血液样本用来检测MSI状态≥1个可测量的病灶(RECIST1.1)ECOGPS0或1分确认有无MSI-H状态排除Pembrolizumab200mg

Q3W完全缓解部分缓解或稳定进展允许终止治疗35周期直至进展或不可耐受的毒性终止评估反应：每9周主要终点：ORR（RECIST1.1）次要终点：反应持续时间，疾病控制率，PFS，OS，安全性LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100后续研究：KEYNOTE-164无有Ⅳ期高MSICRC确认有无排除Pembrolizumab完LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100这是第一个利用肿瘤的基因遗传学来指导免疫治疗的研究结论dMMR存在于~4-5%的下列肿瘤中：结肠、直肠、子宫内膜、胃、胆管、胰腺、前列腺和脑dMMR的检测是可以方便的靠现有手段进行，经济上也可行表明基因遗传学在PD1治疗dMMR肿瘤上比组织学更有影响力LeD,etal.2015ASCOAnnual2015ASCO热点三：维生素D对mCRC的预后作用2015ASCO热点三：维生素D对mCRC的预后作用VitaminDStatusandSurvivalofMetastaticColorectalCancerPatients:ResultsfromCALGB/SWOG80405(Alliance)KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503维他命D状态和mCRC生存：来自于CALGB/SWOG80405VitaminDStatusandSurvival背景：维他命D和结直肠癌维他命D（VitD）抑制细胞增殖和血管生成、诱导细胞分化和凋亡并且有抗炎作用维他命D受体（VDR）和1-α羟化酶在CRC细胞中表达

--VDR高表达的细胞抗增殖效果强1VitD治疗APCmin小鼠减少了肿瘤负荷2，而在VDR无效的APCmin小鼠中，腺瘤的数量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的风险相关41EvansSR,etal.ClinCancerRes1998;4:2869-762HuertaS,etal.CancerRes2002;62:741-63ZhengW,etal.IntJCancer20114MaY,etal.JClinOncol2011;29:3775-82KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：维他命D和结直肠癌维他命D（VitD）抑制细胞增殖和血ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre-Diagnosis25(OH)DandSurvivalKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503背景：一项304例CRC患者的前瞻性队列研究表明了诊断前的25(OH)D水平和生存相关Ⅲ期和Ⅳ期患者生存获益可能更大最高水平VitD的患者拥有48%的生存获益ProspectiveCohortStudyof30研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相关？

KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503研究目的高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相关？

KiCALGB/SWOG80405：最终设计mCRC一线治疗KRAS野生型（密码子12,13）分层：FOLFOX/FOLFIRI之前辅助化疗之前放疗FOLFIRI或FOLFOX医生自选化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐单抗主要终点：OSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗原始设计n=11402334CALGB/SWOG80405：最终设计mCRCFOLFIRKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结果：基线特征（1）女性、黑人、PS评分较低和RASmut型的患者可能有更低25(OH)D含量的倾向KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结果：基线特征（2）不同化疗组、辅助治疗史或者生物学特性在5个25(OH)D象限中均没有明显区别显著的低25(OH)D见于：-生活在北方或东北方的患者（P﹤0.0001）-在冬天和春天抽血（P=0.03）-肥胖的患者（P=0.0006）-少运动的患者（P=0.004）-平时没有补充VitD的患者（P﹤0.0001）KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结果：OS高VitD水平和生存改善有统计学相关多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了35%的死亡风险KimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结果：PFS高VitD水平和PFS改善有统计学相关多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了21%的疾病进展风险KimmieNg,etal.2015ASCOAnSubgroupAnalysesofOverallSurvival,ComparingExtremeQuintilesof25(OH)DKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结果：亚组分析SubgroupAnalysesofOverallSKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503后续研究：维他命D治疗mCRC

随机双盲Ⅱ期研究RFOLFOX+贝伐单抗+维他命D38000IU/天×2周随后维他命D34000IU/天维持治疗n=120FOLFOX+贝伐单抗+维他命D3400IU/天1:1PD主要终点：PFSKimmieNg,etal.2015ASCOAnKimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503结语BRAFV600E获得更多及更好的治疗方法，BRAFm一线可考虑FOLFOXIRI+BevdMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率维生素D可以优化mCRC的治疗

KimmieNg,etal.2015ASCOAn谢谢！谢谢！73ASCO晚期肠癌治疗进展ASCO晚期肠癌结直肠癌是全球的高发肿瘤全球发病率：21/10万(男性),17/10万(女性)全球死亡率：10.5/10万(男性),7/10万(女性)发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高结直肠癌是全球的高发肿瘤全球发病率：21/10万(男性),中国结直肠癌发病率&死亡率：

恶性肿瘤的第四和第五位数据来自globocan（2012）,中国医学论坛报2013年3月7日中国结直肠癌发病率&死亡率：

恶性肿瘤的在化疗的基础上联合靶向药物

大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月131.SaltzLB,etal.NEnglJMed2000;343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041-1047.3.GoldbergRM,etal.JClinOncol2004;22:23-30.4.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.5.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676.6.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013-2019.7.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-1546.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011-2019.9.DouillardJY,etal.2011ASCOAbstract3510.10.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.11.FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.12.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.13.AprileG,etal.WorldJGastroenterol2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9VanCutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗TRIBE25.85-FU/LV推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+贝伐珠单抗NO1696621.2FOLFOX+西妥昔单抗OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV静注14.1IFL+贝伐珠单抗AVF2107g20.3FOLFOXIRI意大利GONO研究

22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木单抗PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗CRYSTAL23.5*化疗+西妥昔单抗

CALGBFOLFIRI+贝伐珠单抗FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗FIRE-328.7*FOLFOXIRI+贝伐珠单抗TRIBE31.0化疗+贝伐珠单抗CALGB29.0*29.9*靶向治疗组化疗组在化疗的基础上联合靶向药物

大大改善了不可切除mCRC患者的目前用于治疗mCRC的药物瑞戈非尼阿柏西普帕尼单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗FU单药含奥沙利铂联合方案含伊立替康联合方案化疗VEGFEGFR部分药物目前在中国尚未上市目前用于治疗mCRC的药物瑞戈非尼阿柏西普帕尼单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:

III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益EGFR抑制剂一线治疗：

仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.RAS/BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗？贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:

III期研究中联合不同结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布KRAS外显子2KRAS外显子3KRAS外显子4NRASBRAFBRAF是KRAS激活的下游基因，BRAF突变预示不良的预后多数病例中KRAS和BRAF相互排斥JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布KRASSridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi

+两药化疗瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗VEGFi

+两药化疗EGFR抑制剂+/-伊立替康

瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗贝伐珠单抗

+两药化疗瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂

+两药化疗任何RAS突变(55%)RAS全野生型(40%)BRAF突变(5%)瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+FOLFOXIRIEGFR抑制剂

+/-化疗分子学检验PD1PD2PD3PD4SridharanM,etal.Oncology(

2015ASCO热点一：BRAF突变的研究

2015ASCO热点一：BRAF突变的研究Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancerAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103MEK抑制剂曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab,P)治疗BRAFV600E突变型mCRCMEK116833研究Phase1/2StudyoftheMEKInhTargetingBRAF-mutant(BRAFm)CancersAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效（维罗非尼（vemurafenib,V））结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少，但死亡人数多TargetingBRAF-mutant(BRAFm)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景BRAFm特异性生物学特性：起源于近端（右半）结

肠的锯齿状腺瘤微卫星不稳定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋

巴结或脑转移AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103BRAFm的CRC预后差：标准治疗的中位PFS：1线治疗：6个月2线治疗2-3个月背景AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103背景维罗非尼（vemurafenib,V）对于BRAFmCRC的疗效差，在一项Ⅰ期试验中证明RR只有5%

VSWhy?AtreyaCE,etal.2015ASCOAn机制机制Dabrafenib(D)+Trametinib(T):<br/>LimitedActivityinBRAFmCRCAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103达拉非尼（BRAFm抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）是否能够提高疗效？NODabrafenib(D)+Trametinib(TCanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T能够使得细胞外调节激酶ERK磷酸化降低（组织学积分）加上帕尼单抗（EGFR抑制剂）能否提高D+T的疗效？CanTargetingEGFROvercomeRe方法BRAF

V600E突变的mCRCn=69D+P:D150mgtwicedaily[BID]+P6mg/kgevery2weeks[Q2W].D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedaily[QD]+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedaily[QD]1：其中有24个患者接受了推荐的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2个患者是EGFR获得性耐药RD+P

(n=20)D+T+P

(n=351)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103主要终点：ORR

次要终点：PFSP+T

(n=142)D150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT1.5mgQDD150mgBIDP4.8mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT2mgQDD150mgBIDP6mg/kgQ2WT1.5mgQD方法BRAFV600E突变的mCRCD+P:DDemographicsAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103患者特征DemographicsAtreyaCE,etal.DermatologicToxicityAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因DermatologicToxicityAtreyaCEBestResponseWithConfirmation<br/>PercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurementAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103RRBestResponseWithConfirmatioDurationonStudyAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103研究持续时间和反应持续时间DurationonStudyAtreyaCE,etInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103ORR和PFSInvestigator-AssessedBestReInvestigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria)AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益Investigator-AssessedBestReSlide24AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103D+T+P减少ERK磷酸化，而D+P没有Slide24AtreyaCE,etal.2015AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度AtreyaCE,etal.2015ASCOAnAtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103结论达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效皮肤毒性显著，造成剂量减少或治疗中断或延迟D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些AtreyaCE,etal.2015ASCOAn完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D+P+T方案：帕尼单抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作为一线治疗对比2-4线治疗

MEK116833后续研究完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究BRAFm-PosterDiscussion的两篇研究#3510#3509BRAFm-PosterDiscussion的两篇研究#3SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509:对2530例来自于COIN、FOCUS、PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究为找出BRAFmCRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响，选择了三个只用化疗的随机研究研究终点：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RRSeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS，而在二线治疗中没有SeligmannJF,etal.2015ASCOSeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509一线治疗结束后，得到了关键的发现：BRAFm患者的P-PS较BRAFwt短一半以上12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况在一线治疗进展后，与BRAFwt相比，BRAFm患者更少会接受二线治疗SeligmannJF,etal.2015ASCO和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生率增加BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半结肠原发灶2458<0.0010腹膜转移14220.003dMMR313<0.001BRAFm发生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%)二线治疗进展后，BRAFm的P-PS结果并没有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509#3509其他结果和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低然而，BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小当疾病无进展时，BRAFm患者更倾向于治疗中断需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制#3509结论SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509BRAFm患者一线治疗该选择什么方案？在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510FIRE-3研究和TRIBE研究中入组特征的比较LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益，但是其可信区间较宽LoupakisF,etal.2015ASLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510与CALGB80405研究（33.4月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有OS获益LoupakisF,etal.2015ASFOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益，特别适合突变型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多，但是生存和其他分子分型相比还有较大差距RAS和BRAF对预后的影响LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510#3510结论FOLFOXIRI+Bev在RAS和BRAF对预后的影响热点一BRAFm总结：世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究热点一BRAFm总结：热点一BRAFm总结一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型现状：扩大的RASBRAFV600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌，微卫星不稳定性仍然存在热点一BRAFm总结一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效的首个生物学标志2015ASCO热点二：错配修复缺陷的CRC如何治疗？DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiencyLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤PD-1BlockadeinTumorswithMLeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世纪90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复（MMR）负责DNA复制中碱基错配的修复。MMR缺失状态（dMMR）可导致DNA序列错误复制，造成简单序列的增加或丢失，从而引发微卫星不稳定效应（microsatelliteinstability，MSI）-先天的配系突变（Lynch综合征）和/或后天的散在突变（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表观遗传沉默（MLH1的高甲基化）LeD