接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理

关于接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理第一页，共七十五页，2022年，8月28日

一.慢性乙型肝炎概述第二页，共七十五页，2022年，8月28日全球HBV感染流行情况20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.5~4亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%~25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75~100万例，占死因第7位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107第三页，共七十五页，2022年，8月28日9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例中国乙肝病毒感染现状第四页，共七十五页，2022年，8月28日乙肝病毒的病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第五页，共七十五页，2022年，8月28日中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译mRNA第六页，共七十五页，2022年，8月28日HBV感染的转归“持续病毒复制”

是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%失代偿肝硬化第七页，共七十五页，2022年，8月28日抗-HBc,抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间病毒学和血清学物指标HBVDNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素乙肝的实验室诊断第八页，共七十五页，2022年，8月28日HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝第九页，共七十五页，2022年，8月28日HBeAg+(wild)HBeAg-/抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或轻CHB中重度CHB中重度CHB正常或轻度CHB肝硬化非活动性携带状态HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期再活动期肝硬化109-1010cp/ml104-108cp/ml<103cp/ml>103cp/ml非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带者第十页，共七十五页，2022年，8月28日最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第十一页，共七十五页，2022年，8月28日持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因第十二页，共七十五页，2022年，8月28日抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531安慰剂

(n=215)拉米夫定

(n=436)

诊断时间（月）拉米夫定安慰剂不包括第一年的5个病例:HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)诊断HCC的比例（%）7.4%3.9%第十三页，共七十五页，2022年，8月28日乙肝抗病毒药物发展情况聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦第十四页，共七十五页，2022年，8月28日HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制第十五页，共七十五页，2022年，8月28日EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例

HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率（非头对头研究数据）

患者比例（%）治疗1年时上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待第十六页，共七十五页，2022年，8月28日EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗1年时不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例

HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率（非头对头研究数据）第十七页，共七十五页，2022年，8月28日不同药物治疗1年

HBeAg血清学转换发生率EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率第十八页，共七十五页，2022年，8月28日不同药物治疗1年HBsAg消失率3%02%3%<1%<1%012345PegLAMADVETVLdTTDF%HBsAgLoss4%00<1%<1%<1%012345PegLAMADVETVLdTTDF%HBsAgLossDienstagJ,NEnglJMed2008;359:1486HBeAg(+)HBeAg(-)第十九页，共七十五页，2022年，8月28日治疗过程监测：

抗病毒治疗相关的不良反应干扰素流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状核苷（酸）类似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）乳酸酸中毒（少见）中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12第二十页，共七十五页，2022年，8月28日目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者第二十一页，共七十五页，2022年，8月28日二.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理有关指南的意见第二十二页，共七十五页，2022年，8月28日

(一)美国肝病学会实践指南慢性乙型肝炎：2009年更新第二十三页，共七十五页，2022年，8月28日

1.HCC筛查的建议第二十四页，共七十五页，2022年，8月28日

HCC高危的HBV携带者如亚裔男性40岁以上和女性50岁以上者、肝硬化患者、HCC家族史者、非洲20岁以上非洲人、以及任何40岁持续或间隔ALT升高和/或HBVDNA>2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次超声检查。第二十五页，共七十五页，2022年，8月28日

对有HCC高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的HBV携带者，应考虑使用AFP定期筛查。第二十六页，共七十五页，2022年，8月28日2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的HBV携带者的治疗建议第二十七页，共七十五页，2022年，8月28日

在开始化疗或免疫抑制治疗之前，HBV感染高危患者应进行HBsAg和抗-HBc检测。第二十八页，共七十五页，2022年，8月28日

在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前，建议对HBV携带者进行预防性抗病毒治疗。

a.HBVDNA基线水平<2,000IU/mL的患者应继续治疗到化疗或免疫抑制治疗结束后6个月。第二十九页，共七十五页，2022年，8月28日

b.HBVDNA基线水平高(>2,000IU/mL)的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。第三十页，共七十五页，2022年，8月28日

c.假如预期治疗疗程短(<12月)以及基线血清HBVDNA检测不到，可以选用拉米夫定或替比夫定。(拉米夫定证据级别I，替比夫定证据级别Ⅲ)第三十一页，共七十五页，2022年，8月28日d.预期疗程较长时，优先使用替诺福韦或恩替卡韦。e.考虑到骨髓抑制作用，应避免使用IFN-α。第三十二页，共七十五页，2022年，8月28日(二)免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法

(EASL慢性乙型肝炎临床管理指南)第三十三页，共七十五页，2022年，8月28日

HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或合用激素时。第三十四页，共七十五页，2022年，8月28日所有准备接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsAg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。第三十五页，共七十五页，2022年，8月28日

对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBVDNA水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBVDNA水平如何）以防患于未然，直至治疗结束后12个月。第三十六页，共七十五页，2022年，8月28日

预防性治疗的多数经验来自拉米夫定，它可满足低HBVDNA水平和低耐药风险的患者。对那些HBVDNA高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦。第三十七页，共七十五页，2022年，8月28日

HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBVDNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBVDNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ALT升高前即给予核苷类似物治疗。第三十八页，共七十五页，2022年，8月28日接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。第三十九页，共七十五页，2022年，8月28日

抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。第四十页，共七十五页，2022年，8月28日三.化疗期间HBV再活动第四十一页，共七十五页，2022年，8月28日化疗期间HBV再活动的自然史LauGKK.HepatolInt(2008)2:152–162化疗LAM预先治疗过程中HBVDNA和ALT变化趋势肝衰慢性肝炎急性肝炎血清HBVDNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的第四十二页，共七十五页，2022年，8月28日化疗期间HBV再活动的后果病毒暴露后的周数0481216202428323652100化疗慢性肝炎肝硬化康复HBVDNA免疫抑制ALT急性肝炎免疫反弹急性肝衰竭死亡第四十三页，共七十五页，2022年，8月28日不同HBV状态的化疗患者的肝炎LokASetal.Gastroenterology1991活动性感染HBsAg(+)曾经感染

HBsAg(-),Anti-HBc(+)没有HBV感染HBsAg(-),Anti-HBc(-)第四十四页，共七十五页，2022年，8月28日HBsAg(+)的实体瘤患者化疗期间的HBV再活动Yeoetal.JMedVirol2000ALT升高

34/78(44%)HBV再活动 15/34(44%)6/152/152/153/152/15淋巴瘤胃肠道癌症乳腺癌肺癌其他肿瘤第四十五页，共七十五页，2022年，8月28日化疗和免疫抑制剂治疗的HBV患者的特点HBV再活动危险高：CHB患者在进行癌症化疗或免疫抑制剂治疗期间，HBV再活动伴失代偿的发生率为20-50%HCC患者经动脉化疗栓塞后的HBV再活动率为34%血清HBVDNA↑，ALT

↑大多数情况下肝炎的突发为无症状性，但临床可观察到突发黄疸、甚至肝功能失代偿和死亡通常出现在化疗周期的头2~3个周期AASLD2009;EASL2009;APASL2008第四十六页，共七十五页，2022年，8月28日HBV再活动的危险因素LauGKK.HepatolInt(2008)2:152–162HBsAg阳性患者化疗或免疫抑制剂治疗期间HBV再活动的危险因素第四十七页，共七十五页，2022年，8月28日停用化疗/甾体类固醇中性粒细胞HCV特异CTL免疫识别化疗肝炎复发肝功能衰竭死亡HBV再活动HBV特异CTL

HBV复制甾体类固醇HBV的GRE预防治疗延期治疗延期治疗提前治疗第四十八页，共七十五页，2022年，8月28日慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)

推荐的处理原则对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者，应常规筛查HBsAg：若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定LAM停药时间(II-1,II-3)对LAM耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)第四十九页，共七十五页，2022年，8月28日慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)

推荐的用药方案基线HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（Ⅲ）基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（Ⅲ）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用LAM（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）对于预期疗程更长的患者，应优先选用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合适的选择（Ⅲ）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)第五十页，共七十五页，2022年，8月28日化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗新加坡Uni医院35例HBsAg(+)患者NHL12例；实体瘤33例均接受细胞毒药物化疗队列研究

(非随机化)：预防治疗(n=16)：开始化疗时即开始LAM治疗

延期治疗(n=19)：ALT>5xULN时开始LAM治疗

每月监测ALTLimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:1939–44.第五十一页，共七十五页，2022年，8月28日p=0.05p<0.02化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗LimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:1939–44.第五十二页，共七十五页，2022年，8月28日化疗期间HBV再活动预防治疗与延期治疗香港PrinceofWales医院接受化疗的258例HBsAg(+)患者NHL45例,乳腺癌81例,结肠癌67例,妇科肿瘤25例,肺癌13例65例接受LAM预防治疗，193例为对照YeoWetal.JClinOncol2004;

22:

927–34.第五十三页，共七十五页，2022年，8月28日预防治疗与提前治疗香港QueenMary医院30例HBsAg(+)NHL患者随机化研究(1:1)预防治疗(n

=

15)化疗前1周开始LAM治疗化疗结束后6周停止LAM治疗,WCC>

4

x

109/l提前治疗(n

=15)ALT前出现DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗，WCC>4

x

109/l

每2周监测一次(ALT和HBVDNA)LauGKetal.Gastroenterology2003;

125:

1742–9.第五十四页，共七十五页，2022年，8月28日LauGKetal.Gastroenterology2003;

125:

1742–9.预防治疗与提前治疗010203040

无肝病复发的生存率(%)020406080100010203040化疗时间无再活动的生存率(%)提前治疗(n

=

15)p=0.002预防治疗(n

=

15)预防治疗(n

=

15)提前治疗(n

=

15)p=0.0012例急性肝衰竭020406080100化疗时间第五十五页，共七十五页，2022年，8月28日提前治疗的问题：预防治疗与提前治疗对所有HBsAg(+)患者进行预防

更加经济、安全不能预防所有的肝衰竭/死亡仅适于“极低危险”者未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等

基线HBVDNA(–)、ALT正常基线无纤维化(需行肝活检)费用昂贵监测HBVDNA的费用是LAM预防治疗的4倍第五十六页，共七十五页，2022年，8月28日21项研究符合预先制定的标准(2项RCT、14项前瞻性、5项回顾性队列研究)17项在东亚、2项在土耳其、1项在以色列、1项在意大利313例患者接受LAM提前治疗532例患者为对照(7项研究为LAM延期治疗、14项研究未予LAM治疗)KatzetalinJViralHep2008;15:89-102关于LAM治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析第五十七页，共七十五页，2022年，8月28日KatzetalinJViralHep2008;15:89-102关于LAM治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析（%）第五十八页，共七十五页，2022年，8月28日化疗期间HBV再活动特殊问题

LAM预防治疗后的晚期再活动第五十九页，共七十五页，2022年，8月28日LAM预防治疗延迟HBV再活动香港QueenMary医院46例HBsAg(+)患者

NHL33例；其他血液系统恶性肿瘤13例；LAM预防治疗至化疗后12周

监测再活动每2周随访一次ALT、DNA，共12周，随后每4周一次随访期：26个月(6-76)再活动的危险预防治疗期间：0/46预防治疗结束后：11/46HuiCKetal.Gut2005;54:1597–1603.第六十页，共七十五页，2022年，8月28日HBVDNA>104copies/mlHBVDNA104copies/ml相对危险性=16(3–87);p<0.001HuiCKetal.Gut2005;54:

1597–603.LAM预防治疗撤药后的高HBVDNA水平者易发生再活动

延长LAM预防治疗时间看延迟HBV再活动发生的风险第六十一页，共七十五页，2022年，8月28日LAM耐药的化疗患者，加用ADV防止HBV再活动LamADV时间（天）自体异体EnomotoMetal.JAmGastroenterol2004;99:1619–20;Peréz-RoldánFetal.

NEJM2005;352:310–1;CortelezziAetal.JClinicVirol2006;35:467–9;FouillardLetal.

BoneMarrowTrans

2008[inpress].第六十二页，共七十五页，2022年，8月28日Yeo,2004预防和延期治疗相比258例接受化疗的HBsAg(+)患者队列研究(非匹配)延期治疗:

1997-2000年8月

(n=193)ALT和DNA时开始用拉米夫定治疗预防:

2000年9月-2001年11月

(n=65)化疗前1周化疗后8周应用拉米夫定治疗每月1次监测ALT,HBVDNA第六十三页，共七十五页，2022年，8月28日预防与抢先治疗相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者随机化研究(1:1):拉米夫定预防:

化疗前1周–化疗后6周;WCC>4拉米夫定抢先治疗:[HBVDNA]pl>1log开始用拉米夫定半个月1次监测ALT,HBVDNAALT抢先治疗组7/15例患者的ALT升高，2例急性肝衰竭预防(n=15)抢先治疗

(n=15)p=0.001Lau,2004第六十四页，共七十五页，2022年，8月28日预防与抢先治疗相比30例HB