SCLC小细胞肺癌培训课件

SCLC小细胞肺癌SCLC小细胞肺癌1SCLC分期预后治疗原则局限期治疗广泛期治疗PCISCLC小细胞肺癌2SCLC分期SCLC小细胞肺癌2SCLC和NSCLC特征区别

SCLC

NSCLC发病情况占肺癌20-25%75-80%分化程度极差低~高类型燕麦细胞型鳞癌(30-40%)中间细胞型腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间75.9天Sq92天Ad168天转移早较晚手术切除率低较高放化疗敏感性高低

SCLC小细胞肺癌3SCLC和NSCLC特征区别组织分型及病理学特点95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气管等大气道，中心型占90~95%，典型的表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约有2/3有远处转移。SCLC小细胞肺癌4组织分型及病理学特点95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气小细胞肺癌的临床表现原发灶引起的临床表现咳嗽（50%）、咯血（35%）胸痛（49%）胸闷气短发热声嘶面颈部肿胀（10%-15%）区域及远处转移引起的临床表现吞咽困难头痛头晕、恶心呕吐。。。SCLC小细胞肺癌5小细胞肺癌的临床表现原发灶引起的临床表现SCLC小细胞肺癌5副瘤综合征抗利尿激素异常综合征（SIADH）75%的SIADH原因为SCLC大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常10%SCLC可以诊断为SIADH仅有不到5%的病人有症状Cusing’s综合征50%的SCLC血清肾上腺皮质激素增高仅有5%的SCLC表现出Cusing’s综合征神经系统副瘤综合征表现自身免疫性神经病、亚急性周围神经病、脑脊髓炎、坏死性脊髓炎、小脑共济失调等肥大性肺性骨关节病多为NSCLC的表现,SCLC仅占所有因肺癌出现骨关节病的5%其他SCLC小细胞肺癌6副瘤综合征抗利尿激素异常综合征（SIADH）SCLC小细胞肺小细胞肺癌的分期Sclc分期

AJCC/UICCTNM分期美国退伍军人肺癌协会(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）的分期ISALC(国际肺癌组织)分期SCLC小细胞肺癌7小细胞肺癌的分期SclcAJCC/UICCTN

小细胞肺癌分期成因绝大部分SCLC患者在诊断时已经Ⅲ\Ⅳ期TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内VALG分期被临床广泛采用SCLC小细胞肺癌8小细胞肺癌分期成因绝大部分SCLC患者在诊广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内

美国退伍军人肺癌协会

(VALG）分期SCLC小细胞肺癌9广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限有关SCLC分期的争议点放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD。ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移SCLC分期的争议点：对侧纵隔、锁骨上淋巴结和同侧恶性胸腔积液的分期。SCLC小细胞肺癌10有关SCLC分期的争议点放射治疗肿瘤学组(RTOG)和

国内小细胞肺癌分期局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液早期行手术患者按TNM分期SCLC小细胞肺癌11国内小细胞肺癌分期局限期定义病变局限于一侧胸腔、小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状SCLC占肺癌的20%，大部分在晚期被诊断虽然采用I线化疗方案（PE；CAV）可达到较高的有效率，但其通常在1年内复发SCLC复发的患者通常体质差、肝肾功能较差、肺损伤、骨髓储备能力差（由于先前化疗毒性累积所致）JohnR.Eckardt.TheOncologist2004;9(suppl6):25-32SCLC小细胞肺癌12小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状JohnR.Eckard小细胞肺癌的治疗效果局限期:EP+RT

有效率70%-90%

中位生存14-20月2年生存40%广泛期:联合化疗

有效率60%-70%

中位生存9-11月2年生存小于5%SCLC小细胞肺癌13小细胞肺癌的治疗效果局限期:EP+RTSCLC小细胞肺癌1

预后局限期（化疗+放疗）

MST（中位生存期）23个月5年生存率12%～17%广泛期（化疗）

MST（中位生存期）7个月5年生存率2%敏感性高,复发率高JournalofCardiothoracicSurgery2009SCLC小细胞肺癌14预后JournalofCardiothoraciNCCN治疗原则—外科治疗I期占小细胞肺癌总体不超过5%仅T1-2,N0手术受益（5ys：39％-73％）因此术前需要准确分期术前必须排除纵隔淋巴结转移完整切除淋巴结(－)化疗淋巴结(＋)化疗＋放疗术后行预防性脑照射（可提高远期生存）SCLC小细胞肺癌15NCCN治疗原则—外科治疗I期占小细胞肺癌总体不超过5%SNCCN治疗原则—化学治疗初始治疗：局限期：EP在放化疗期间，推荐EP（I级）广泛期：最多4-6周期EPIP二线治疗：推荐临床试验2-3m复发，PS0-2：异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2-3m到6m内复发：拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine(CAV)6m后复发，原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂SCLC小细胞肺癌16NCCN治疗原则—化学治疗初始治疗：SCLC小细胞肺癌16化疗方案Limitedstage(maximumof4-6cycles):Cisplatin60mg/mday1andetoposide120mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Duringchemotherapy+RT,cisplatin/etoposideisrecommended

(category1)Extensivestage(maximumof4-6cycles):Cisplatin75mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide80mg/m2days1,2,3Cisplatin25mg/mdays1,2,3andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin60mg/mday1andirinotecan60mg/m2days1,8,15Cisplatin30mg/mandirinotecan65mg/m2days1,8every21daysCarboplatinAUC5day1andIrinotecan50mg/m2days1,8,and15SCLC小细胞肺癌17化疗方案Limitedstage(maximumofNCCN治疗原则—放射治疗局限期：采用1.5Gybid总量45Gy

在化疗的第1或2周期开始（早放疗优于晚放疗）制定治疗计划时，参考化疗前CT显示的肿

瘤范围包括淋巴结状况放疗时机：推荐同步放化疗条件允许，推荐三维适形放疗PCI剂量：25Gy10次分割或30Gy10-15次分割SCLC小细胞肺癌18NCCN治疗原则—放射治疗局限期：SCLC小细胞肺癌18局限期SCLC的治疗初始治疗LD-SCLC同期化放疗方案选择SCLC小细胞肺癌19局限期SCLC的治疗初始治疗SCLC小细胞肺癌19局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗（1类）EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗（1类）

足叶乙甙+

顺铂/卡铂

化疗第1或第2周期开始胸部放疗（1类）治疗后达到完全或部分缓解的患者，建议给予PCI治疗（1类）

SCLC小细胞肺癌20局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）在适合的患者同步局限期SCLC胸部放疗背景：

60％以上的患者胸部复发。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。SCLC小细胞肺癌21局限期SCLC胸部放疗背景：SCLC小细胞肺癌21化疗联合放疗>单纯化疗单独化疗局部复发率高达75%-90%联合放疗后降至30%-60%

Pignon13个RCT2103例3ys提高5.4%Warde11个RCT1911例2ys提高5.4%

奠定了化疗联合放疗的标准地位NEnglJMed1992;327:1618–1624JClinOncol1992;10:890–895.JClinOncol.2009,27(18):3014-9.

SCLC小细胞肺癌22化疗联合放疗>单纯化疗单独化疗同步或序贯？生存期续贯治疗同步放疗2年35.1%54.4%3年20.2%29.8%5年18.3%23.7%MST(月)19.727.2TakadaM，JClinOncol，2002，20：3054同步放化疗组的治疗效果要明显优于序贯放化疗组

SCLC小细胞肺癌23同步或序贯？生存期续贯治疗同步放疗2年35.1%54.4ASTRO

2008哪种化放疗方案更优？A诱导化疗+放疗B同步化放疗C诱导化疗+同步化放疗1个周期诱导化疗+同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比，同步化放疗尽早介入局限期SCLC的治疗至关重要体重减轻率放射性肺炎

C030%22%C15%25%C214%36%C39%9%组别MST5年OSA1811%B2731.5%C3929.2%C031.5%C136.4%C225.3%C312%SCLC小细胞肺癌24ASTRO2008哪种化放疗方案更优？A诱导化疗+放疗胸部放疗的范围

按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？中位生存期（周）缓解期（周）并发症5131放射性肺炎、PLT下降4630食管炎、放射性肺炎SCLC照射体积的随机对照研究大野照射（n=93）小野照射（n=98）P=0.73P=0.32诱导化疗后PR或SD的患者随机分组结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体积照射比按化疗后体积照射的并发症明显增加。KiesMS,etalJClinOncol,1987,5(4)：592-600SCLC小细胞肺癌25胸部放疗的范围

按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？中位生存期LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案20世纪80年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。80年代后EP方案用于SCLC的治疗，联合胸部放疗治疗LD-SCLC的RR率：75-90%，CR率：50-60%，MST:12-15个月。2002年随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效，其中LD期SCLC：n=214Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002SCLC小细胞肺癌26LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案20世纪80年代以OverallsurvivalofLD-SCLCpatients(N=214)accordingtotreatmentarm(P=.0001)局限期SCLC同步化放疗——EP方案明显优于CEV方案LS-SCLC（n=214），3周期化疗后接受同步化放疗，CR者行PCI.(EP组n=105，CEV组n=109）MST2年生存率5年生存率EP14.5月25%10%CEV9.7月8%3%QLQ-C30问卷两种方案副作用程度相似Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002EPCEVSCLC小细胞肺癌27OverallsurvivalofLD-SCLCp广泛期SCLC初始治疗广泛期化疗方案选择SCLC小细胞肺癌28广泛期SCLC初始治疗SCLC小细胞肺癌28广泛期SCLC

一线治疗SCLC小细胞肺癌29广泛期SCLC

一线治疗SCLC小广泛期小细胞肺癌随着分期手段的改进，发现更多的患者属于广泛期主要包括无症状的肾上腺转移及脑转移80年代以来的标准化疗方案为PE方案及CE方案几乎所有的患者均在治疗后复发超过6个周期的化疗对患者无益SCLC小细胞肺癌30广泛期小细胞肺癌随着分期手段的改进，发现更多的患者属于广泛期广泛期SCLC初始治疗（2010.NCCN）4-6周期EP、EC、IP、IC或CAV(2B)。转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者，可考虑行序贯胸部放疗。经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐）（1类）SCLC小细胞肺癌31广泛期SCLC初始治疗（2010.NCCN）4-6周期EP、问题IP能否代替EP作为一线治疗？拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？SCLC小细胞肺癌32问题IP能否代替EP作为一线治疗？SCLC小细胞肺癌32IP能否代替EP作为一线治疗？SCLC小细胞肺癌33SCLC小细胞肺癌33IP方案能否替代EP方案做为ED-SCLC的一线方案？研究背景：EP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案。2002年JCOG9511研究显示在亚裔人群IP(伊立替康－顺铂方案）在ORR,OS优于EP方案。2006年北美研究二组在ORR，MST，OS无差异SCLC小细胞肺癌34IP方案能否替代EP方案做为ED-SCLC的一线方案？研究背SWOGS0124:IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的比较n=671入选标准组织或细胞学证实的广泛期SCLCECOGPS0-1排除标准脑转移原发灶外仅有胸腔积液腹部胸部CT≤28天脑部MRI/CT≤42天随机SCLC小细胞肺癌35SWOGS0124:IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的SWOGS0124研究结果SCLC小细胞肺癌36SWOGS0124研究结果SCLC小细胞肺癌36S0124没有再现日本JCOG9511试验结果。EP方案仍为ED-SCLC的标准一线治疗方案。2008ASCO,Abstr7512

SCLC小细胞肺癌37S0124没有再现日本JCOG9511试验结果。2008A拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？SCLC小细胞肺癌38SCLC小细胞肺癌38拓扑替康能否成为ED-SCLC的

一线用药？研究背景：

EP是广泛期SCLC一线治疗的标准方案。（初始缓解率高，缓解时间短）拓扑替康：DNA拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂美国FDA批准的SCLC二线用药

SCLC小细胞肺癌39拓扑替康能否成为ED-SCLC的

一线用药？研究背景：SCLED-SCLC初治ECOGPS0-2拓扑替康1mg/m2D1-5iv顺铂75mg/m2D1ivN＝357依托泊苷100mg/m2D1-3iv顺铂75mg/m2D1ivN=346RRTTPOS1Y55.5%

6.9M10.3M39.7%45.5%

5.9M9.4M36.1%HeigenerDF.2008ASCO,Abs7513研究方案及结果SCLC小细胞肺癌40拓扑替康1mg/m2依托泊苷100mg/m2RRT3/4级血液系统毒性（TP组血液学毒性大于EP组）患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者中性粒细胞减少症3级4级77（23.1%）126（37.7%）118（34.1%）94（27.2%）发热性中性粒细胞减少症败血症9(2.7%)4(1.2%)7(2.0%)6(1.7%)血小板减少3级4级39(11.7%)8(2.4%)127(36.7%)24(6.9%)贫血3级4级47(14.1%)3(0.9%)95(27.5%)12(3.5%)SCLC小细胞肺癌413/4级血液系统毒性（TP组血液学毒性大于EP组）患者顺铂/3/4级非血液系统毒性（两组毒性类似）患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者N(%)托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者N(%)恶心15(4.5%)20(5.8%)呕吐15(5.1%)16(4.6%)脱发15(4.5%)9(2.6%)疲乏8(2.4%)11(3.2%)腹泻5(1.5%)10(2.9%)呼吸困难13(13.9%)12(3.6%)肾功能衰竭5(1.5%)1(0.3%)SCLC小细胞肺癌423/4级非血液系统毒性（两组毒性类似）患者顺铂/VP-16组结论TP组的ORR、TTP显著高于EP组，OS延长1个月（但无显著差异），生活质量改善更早、更显著。TP组血液学毒性大于EP组，非血液学毒性类似。ED-SCLC一线治疗中TP方案可成为EP方案的替代方案。SCLC小细胞肺癌43结论TP组的ORR、TT培美曲赛的III期研究SCLC小细胞肺癌44SCLC小细胞肺癌44GALESTrial－Ⅲ期临床研究设计：

培美曲塞/卡铂VS足叶乙甙/卡铂

初治ES-SCLCPS0-2随机A组：ALIMTA500mg/m2d1CBP:AUC5d1×6周期B组：Etoposide100mg/m2d1-3CBP:AUC5d1×6周期中期结果：PC组PFS:3.68月EC组PFS5.32月PC组总体生存期：7.29月EC组总体生存期：9.56月PC组的总缓解率：24.9%EC组的总缓解率：40.5%因PC组疗效劣于EC组故提前中止该临床试验。M.A.Socinskietal2008ASCOAbstractNSASCLC小细胞肺癌45GALESTrial－Ⅲ期临床研究设计：

SCLC维持治疗是否获益？SCLC小细胞肺癌46SCLC小细胞肺癌46

SCLC维持治疗是否获益？14项随机对照Ⅲ期临床试验共纳入2550例患者。维持和巩固治疗。BozcukH.etal.Cancer.2005，104(12):2650-7SCLC小细胞肺癌47SCLC维持治疗是否获益？14项随机对照Ⅲ期临床1年总生存比较2年总生存比较SCLC小细胞肺癌481年总生存比较2年总生存比较SCLC小细胞肺癌48

1年、2年生存率有提高。但由于研究跨度大、入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致，故结论尚存疑问。SCLC小细胞肺癌49

1年、2年生存率有提高。SCLC小细胞肺癌49巩固治疗2010年一项关于维持巩固治疗的meta分析研究21个RCT，共3688例患者11项化疗6项干扰素4项其它生物制剂LungCancer(2010)总体OS及PFS均未获益亚组分析显示化疗组与IFN-a组OS获益化疗组OS延长2周1-ys提高4％IFN-a组OS延长3.5周1-ys提高9%（50×106/m2）SCLC小细胞肺癌50巩固治疗2010年一项关于维持巩固治疗的meta分析研究Lu广泛期SCLC

二线治疗SCLC小细胞肺癌51广泛期SCLC

二线治疗SCLC小二线治疗的意义与局限95%左右患者复发。一线治疗进展或复发患者预后差不治疗时MST：2－3月治疗：多数<6月二线治疗时，反应率为20%左右SCLC小细胞肺癌52二线治疗的意义与局限95%左右患者复发。SCLC小细胞肺癌5二线治疗>BSCSCLC小细胞肺癌53二线治疗>BSCSCLC小细胞肺癌53二线治疗（2011NCCN）推荐临床试验2-3m复发，PS0-2：异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2-3m到6m内复发：拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine(CAV)6m后复发，原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂SCLC小细胞肺癌54二线治疗（2011NCCN）推荐临床试验SCLC小细胞肺癌EP与CAV交叉二线治疗Topotecan单药二线治疗Topotecan对照CAVTopotecan+DDP二线治疗SCLC小细胞肺癌55EP与CAV交叉二线治疗SCLC小细胞肺癌55EP与CAV交叉二线治疗SCLC对象：一线采用EP或CAV化疗后复发的SCLC274例。完成诱导化疗疾病复发影像学证据PS≤3年龄≤75岁能耐受进一步化疗108例接受交叉方案166例未接受二线治疗SCLC小细胞肺癌56EP与CAV交叉二线治疗SCLC对象：一线采用EP或CAV化治疗措施EP：VP－16100mg/m2+DDP75mg/m2D1;Vp16200mgoral,D2-4CAV:CTX1g/m2,VCR2mg,ADM50mg/m2D1耐药1：SD或PD、完成或未完成一线化疗，于3月内复发耐药2：一线化疗获得ORR，3月内复发敏感复发1：6月后复发敏感复发2：4－6月间复发SCLC小细胞肺癌57治疗措施EP：VP－16100mg/m2+DDP75耐药敏感CAV3.93.7p=0.18EP4.75.6p=0.20EP与CEV交叉二线治疗疗效相似SCLC小细胞肺癌58耐药复发时的PS是惟一影响生存的独立因素SCLC小细胞肺癌59复发时的PS是惟一影响生存的独立因素SCLC小细胞肺癌59结论EP与CEV交叉二线治疗疗效相似复发时的PS是惟一影响生存的独立因素SCLC小细胞肺癌60结论EP与CEV交叉二线治疗疗效相似SCLC小细胞肺癌60口服TopotecanvsBSC对象141例一线化疗后>45天复发且不能耐受进一步IV化疗的SCLC分层：PS、性别、肝脏转移、TTP统计学：80%检测能力终点：OSTopotecan2.3mg/m2/d1-5,q3w或BSCSCLC小细胞肺癌61口服TopotecanvsBSC对象141例一线化疗后>口服Topotecan疗效组别例数(LD)治疗ORRMST周HRTopo71(32%)OralTopo7%SD:44%25.90.640.45-0.90P=0.004BSC70(39%)BSCNA13.9SCLC小细胞肺癌62口服Topotecan疗效组别例数(LD)治疗ORRMSTHSCLC小细胞肺癌63SCLC小细胞肺癌63Topotecan对照CAV－vonPawel,1999试验设计*VonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67*敏感疾病的定义为一线化疗完成后3个月后复发*如果一线化疗完成后3个月内复发则为难治型疾病*本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后60天后出现疾病进展*TopotecanIII期临床研究的界限为60天而不是3个月SCLC小细胞肺癌64Topotecan对照CAV－vonPawel,199III期临床试验的结果显示，Topotecan单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.Topotecan对照CAV－缓解率SCLC小细胞肺癌65III期临床试验的结果显示，Topotecan单药治疗与三Topotecan和CAV的生存曲线*中位生存时间为：Topotecan：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月）*Topotecan组的半年及1年生存率为46.7%和14.2%*CAV组的半年及1年生存率为45.2%和14.4%SCLC小细胞肺癌66Topotecan和CAV的生存曲线*中位生存时间为：Topotecan对照CAV－症状改善1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.Topotecan单药治疗证实可以明显改善+四项重要疾病相关症状：呼吸困难、疲劳、声音嘶哑和日常活动受限1SCLC小细胞肺癌67Topotecan对照CAV－症状改善1.vonPaw血液学毒性70%的Topotecan组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者的发生率为72%非血液学毒性两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、呕吐和食欲减退）1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.Topotecan对照CAV－不良事件SCLC小细胞肺癌68血液学毒性1.vonPawelJ,SchillerJHTopotecan在治疗复发SCLC有效Topotecan是唯一经证明单药即可有效治疗敏感型复发SCLC且同时能够减轻患者症状的药物多项临床试验均显示Topotecan在治疗敏感型复发SCLC时具有一致的有效性1vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-672.vonPawelJ,GatzemeierU,PujolJ-L,etal.PhaseIIcomparatorstudyoforalversusintravenoustopotecaninpatientswithchemosensitivesmall-celllungcancer.JChinOncol.2001;19:1743-1749.3.ArdizzoniA,HansenH,DombernowskyP,etal,fortheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerEarlyClinicalStudiesGroupandNewDrugDevelopmentOffice,andtheLungCancerCooperativeGroup.Topotecan,anewactivedruginthesecond-linetreatmentofsmall-celllungcancer:aphaseIIstudyinpatientswithrefractoryandsensitivedisease.JClinOncol.1997;15(5):2090-2096.4.EckardtJ,GrallaR,PalmerMC,etal.Topotecan(T)assecond-linetherapyinpatientswithsmallcelllungcancer(SCLC):aphaseIIstudy.AnnOncol.1996;ESMOAbstract513P.SCLC小细胞肺癌69Topotecan在治疗复发SCLC有效TopotecaTopotecan的疗效：疾病稳定达20%-36%Topotecan的疾病稳定率范围是20%-36%Topotecan治疗复发敏感型*SCLC的临床试验汇总作者（杂志，年）患者例数缓解率†疾病稳定率‡临床获益§疾病进展Eckard*(AnnOncol,1996)3619%36%55%N/AArdizzoni*(JCO,1997)4538%31%#69%29%VonPawel#(JCO,1999)10724%20%44%46%VonPawel#(JCO,2000)5415%30%45%43%*敏感性肿瘤是指初始治疗后3个月以上才出现疾病进展的肿瘤（注意vonPawel等的定义是一线治疗后60天以上才出现疾病进展的肿瘤）†缓解率分别加以确证（部分缓解、完全缓解、疾病稳定）‡疾病稳定是指既不符合缓解标准，也不符合进展标准的患者§临床获益=缓解率+疾病稳定率#意向性治疗人群N/A=未评估SCLC小细胞肺癌70Topotecan的疗效：疾病稳定达20%-36%TopoSD病人的生存同样获益*中位生存时间为：•CR患者为89.5周•PR患者为35.4周•SD患者为39.4周•无反应患者为16.7周*SD患者比对治疗无反应的患者死亡风险下降60%。PR组和SD组患者间在生存时间上无显著差异SCLC小细胞肺癌71SD病人的生存同样获益*中位生存时间为：SCLC小细胞肺癌Topotecan治疗稳定的病人同样获益疾病稳定（SD）和部分有效（PR）均与患者的生存期密切相关疾病稳定持续至少8周，与无效者相比，危险度下降40%（P＜0.001）疾病稳定患者中位生存期是39.4周，部分有效患者中位生存期为35.4周未达到客观缓解率并不一定意味着治疗无效疾病稳定常被认为临床受益，但疗效标准既未达到部分有效（PR）但也非疾病进展（ProgressDisease,PD）疾病稳定可被认为具有不能被定量的临床益处SCLC小细胞肺癌72Topotecan治疗稳定的病人同样获益疾病稳定（SD）和PracticeGuidelines复发后SCLC二线化疗临床受益的证据较少。治疗的选择应根据停止化疗间期、一线化疗的反应、一线化疗后毒性存在与否和病人PS状态。缺乏足够证据来特别推荐某一方案。对于一线化疗停止3－4月后复发的患者，采用相同方案化疗可能有效，可为EP或CAVSCLC小细胞肺癌73PracticeGuidelines复发后SCLC二线化疗SCLC小细胞肺癌培训课件74EORTC08957:Topotecan+DDP二线治疗难治性或敏感性SCLC对象：一线化疗失败SCLC110例难治性复发：化疗后3月内复发；敏感性复发：化疗后>3月复发治疗：DDP60mg/m2+Topotecan0.75mg/m2D1-5SCLC小细胞肺癌75EORTC08957:Topotecan+DDP二线治疗SCLC小细胞肺癌76SCLC小细胞肺癌76

MSTORRS:6.7m27.9%R:6.1m23.8%SCLC小细胞肺癌77

小细胞肺癌预防脑照射（PCI）SCLC小细胞肺癌78小细胞肺癌预防脑照射（PCI）SCLC小细胞肺癌78

小细胞肺癌预防脑照射

研究背景SCLC颅内转移率超过50％SCLC颅内转移是治疗失败的重要原因如何预防脑转移得到关注。SCLC小细胞肺癌79

小细胞肺癌预防脑照射

研究背景SCLC小细

局限期小细胞肺癌预防性脑照射Auperin,A.etal.NEnglJMed.1999;341:476-484.3年生存率增加5.4％，脑转移发生率从59％下降至33％。24-40GY的放疗剂量和化疗完成后6周开始PCI有进一步减少脑转移复发的趋势。SCLC小细胞肺癌80局限期小细胞肺癌预防性脑照射Auperin,A.e治疗达CR的局限期SCLC患者标准剂量与高剂量PCI的随机对照研究研究中心随机选择诱导治疗后CR的局限期SCLC年龄≤70岁，WHOPS≤2在确认CR后尽早PCI基线QOL及神经系统评估2008ASCOAbstractLBA7514随机化N=720标准剂量：25Gy10fractions/12dN=360高剂量：36GyN=360传统放疗18fractions/24d（78%）加速超分割放疗24fractions/162次/d（22%）SCLC小细胞肺癌81治疗达CR的局限期SCLC患者标准剂量与高剂量PCI的随机对研究结果脑转移发生率2007.3.1前观察到143例脑转移总生存SCLC小细胞肺癌82研究结果脑转移发生率2007.PCI剂量25Gy10次分割30Gy10-15次分割

剂量增加并不能降低脑转移的发生但会增加放疗相关死亡SCLC小细胞肺癌83PCI剂量25Gy10次分割SCLC小细胞肺广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)研究

(EORTC08993-22993)化疗（4-6周期）无效有效随机n＝286PCI20-30GY5-12分割NoPCISlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4小于5周

化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者行PCI有生存优势。SCLC小细胞肺癌84广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)研究

(EORTC08广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)

研究结果－脑转移发生及DFSSlotman，etal，JChinOncol，2007：Abst4SCLC小细胞肺癌85广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)

研究结果－脑转移发生PCI广泛期1年累积发生脑转移：PCI组14.6%对照组40.4%显著减少了脑转移发生1年生存率：PCI组27.1%

对照组13.3%延长了PFS(P=0.0218)

OS(P=0.0033)P<0.0001结论：减少脑转移发生症状机率并延长无病生存及总生存率NEnglJMed,2007,357:664-672

SCLC小细胞肺癌86PCI广泛期1年累积发生脑转移：PCI组14.PCI在SCLC中NCCN指南PCI在诱导化疗达完全缓解的局限期SCLC可减低死亡和脑转移（证据级别：1级）PCI在广泛期治疗有效的SCLC也被推荐（证据级别:1级)高剂量PCI并没有减少脑转移，反而更多病人因胸部复发及疾病进展死亡。目前推荐PCI到标准剂量仍为25Gy。SCLC小细胞肺癌87PCI在SCLC中NCCN指南PCI在诱导化疗达完全缓解的局总结局限期

T1-2,N0

手术治疗术前需仔细评估

其它

同步放化疗

标准方案：EPIP?

放疗时机广泛期

方案EPIPPCI

局限期及广泛期均获益巩固治疗化疗与IFN-a靶向治疗无阳性结果二线治疗伊立替康拓扑替康PET-CT

预测预后SCLC小细胞肺癌88总结局限期SCLC小细胞肺癌88SCLC小细胞肺癌SCLC小细胞肺癌89SCLC分期预后治疗原则局限期治疗广泛期治疗PCISCLC小细胞肺癌90SCLC分期SCLC小细胞肺癌2SCLC和NSCLC特征区别

SCLC

NSCLC发病情况占肺癌20-25%75-80%分化程度极差低~高类型燕麦细胞型鳞癌(30-40%)中间细胞型腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间75.9天Sq92天Ad168天转移早较晚手术切除率低较高放化疗敏感性高低

SCLC小细胞肺癌91SCLC和NSCLC特征区别组织分型及病理学特点95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气管等大气道，中心型占90~95%，典型的表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约有2/3有远处转移。SCLC小细胞肺癌92组织分型及病理学特点95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气小细胞肺癌的临床表现原发灶引起的临床表现咳嗽（50%）、咯血（35%）胸痛（49%）胸闷气短发热声嘶面颈部肿胀（10%-15%）区域及远处转移引起的临床表现吞咽困难头痛头晕、恶心呕吐。。。SCLC小细胞肺癌93小细胞肺癌的临床表现原发灶引起的临床表现SCLC小细胞肺癌5副瘤综合征抗利尿激素异常综合征（SIADH）75%的SIADH原因为SCLC大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常10%SCLC可以诊断为SIADH仅有不到5%的病人有症状Cusing’s综合征50%的SCLC血清肾上腺皮质激素增高仅有5%的SCLC表现出Cusing’s综合征神经系统副瘤综合征表现自身免疫性神经病、亚急性周围神经病、脑脊髓炎、坏死性脊髓炎、小脑共济失调等肥大性肺性骨关节病多为NSCLC的表现,SCLC仅占所有因肺癌出现骨关节病的5%其他SCLC小细胞肺癌94副瘤综合征抗利尿激素异常综合征（SIADH）SCLC小细胞肺小细胞肺癌的分期Sclc分期

AJCC/UICCTNM分期美国退伍军人肺癌协会(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）的分期ISALC(国际肺癌组织)分期SCLC小细胞肺癌95小细胞肺癌的分期SclcAJCC/UICCTN

小细胞肺癌分期成因绝大部分SCLC患者在诊断时已经Ⅲ\Ⅳ期TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内VALG分期被临床广泛采用SCLC小细胞肺癌96小细胞肺癌分期成因绝大部分SCLC患者在诊广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内

美国退伍军人肺癌协会

(VALG）分期SCLC小细胞肺癌97广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限有关SCLC分期的争议点放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD。ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移SCLC分期的争议点：对侧纵隔、锁骨上淋巴结和同侧恶性胸腔积液的分期。SCLC小细胞肺癌98有关SCLC分期的争议点放射治疗肿瘤学组(RTOG)和

国内小细胞肺癌分期局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液早期行手术患者按TNM分期SCLC小细胞肺癌99国内小细胞肺癌分期局限期定义病变局限于一侧胸腔、小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状SCLC占肺癌的20%，大部分在晚期被诊断虽然采用I线化疗方案（PE；CAV）可达到较高的有效率，但其通常在1年内复发SCLC复发的患者通常体质差、肝肾功能较差、肺损伤、骨髓储备能力差（由于先前化疗毒性累积所致）JohnR.Eckardt.TheOncologist2004;9(suppl6):25-32SCLC小细胞肺癌100小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状JohnR.Eckard小细胞肺癌的治疗效果局限期:EP+RT

有效率70%-90%

中位生存14-20月2年生存40%广泛期:联合化疗

有效率60%-70%

中位生存9-11月2年生存小于5%SCLC小细胞肺癌101小细胞肺癌的治疗效果局限期:EP+RTSCLC小细胞肺癌1

预后局限期（化疗+放疗）

MST（中位生存期）23个月5年生存率12%～17%广泛期（化疗）

MST（中位生存期）7个月5年生存率2%敏感性高,复发率高JournalofCardiothoracicSurgery2009SCLC小细胞肺癌102预后JournalofCardiothoraciNCCN治疗原则—外科治疗I期占小细胞肺癌总体不超过5%仅T1-2,N0手术受益（5ys：39％-73％）因此术前需要准确分期术前必须排除纵隔淋巴结转移完整切除淋巴结(－)化疗淋巴结(＋)化疗＋放疗术后行预防性脑照射（可提高远期生存）SCLC小细胞肺癌103NCCN治疗原则—外科治疗I期占小细胞肺癌总体不超过5%SNCCN治疗原则—化学治疗初始治疗：局限期：EP在放化疗期间，推荐EP（I级）广泛期：最多4-6周期EPIP二线治疗：推荐临床试验2-3m复发，PS0-2：异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2-3m到6m内复发：拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine(CAV)6m后复发，原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂SCLC小细胞肺癌104NCCN治疗原则—化学治疗初始治疗：SCLC小细胞肺癌16化疗方案Limitedstage(maximumof4-6cycles):Cisplatin60mg/mday1andetoposide120mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Duringchemotherapy+RT,cisplatin/etoposideisrecommended

(category1)Extensivestage(maximumof4-6cycles):Cisplatin75mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide80mg/m2days1,2,3Cisplatin25mg/mdays1,2,3andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin60mg/mday1andirinotecan60mg/m2days1,8,15Cisplatin30mg/mandirinotecan65mg/m2days1,8every21daysCarboplatinAUC5day1andIrinotecan50mg/m2days1,8,and15SCLC小细胞肺癌105化疗方案Limitedstage(maximumofNCCN治疗原则—放射治疗局限期：采用1.5Gybid总量45Gy

在化疗的第1或2周期开始（早放疗优于晚放疗）制定治疗计划时，参考化疗前CT显示的肿

瘤范围包括淋巴结状况放疗时机：推荐同步放化疗条件允许，推荐三维适形放疗PCI剂量：25Gy10次分割或30Gy10-15次分割SCLC小细胞肺癌106NCCN治疗原则—放射治疗局限期：SCLC小细胞肺癌18局限期SCLC的治疗初始治疗LD-SCLC同期化放疗方案选择SCLC小细胞肺癌107局限期SCLC的治疗初始治疗SCLC小细胞肺癌19局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗（1类）EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗（1类）

足叶乙甙+

顺铂/卡铂

化疗第1或第2周期开始胸部放疗（1类）治疗后达到完全或部分缓解的患者，建议给予PCI治疗（1类）

SCLC小细胞肺癌108局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）在适合的患者同步局限期SCLC胸部放疗背景：

60％以上的患者胸部复发。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。SCLC小细胞肺癌109局限期SCLC胸部放疗背景：SCLC小细胞肺癌21化疗联合放疗>单纯化疗单独化疗局部复发率高达75%-90%联合放疗后降至30%-60%

Pignon13个RCT2103例3ys提高5.4%Warde11个RCT1911例2ys提高5.4%

奠定了化疗联合放疗的标准地位NEnglJMed1992;327:1618–1624JClinOncol1992;10:890–895.JClinOncol.2009,27(18):3014-9.

SCLC小细胞肺癌110化疗联合放疗>单纯化疗单独化疗同步或序贯？生存期续贯治疗同步放疗2年35.1%54.4%3年20.2%29.8%5年18.3%23.7%MST(月)19.727.2TakadaM，JClinOncol，2002，20：3054同步放化疗组的治疗效果要明显优于序贯放化疗组

SCLC小细胞肺癌111同步或序贯？生存期续贯治疗同步放疗2年35.1%54.4ASTRO

2008哪种化放疗方案更优？A诱导化疗+放疗B同步化放疗C诱导化疗+同步化放疗1个周期诱导化疗+同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比，同步化放疗尽早介入局限期SCLC的治疗至关重要体重减轻率放射性肺炎

C030%22%C15%25%C214%36%C39%9%组别MST5年OSA1811%B2731.5%C3929.2%C031.5%C136.4%C225.3%C312%SCLC小细胞肺癌112ASTRO2008哪种化放疗方案更优？A诱导化疗+放疗胸部放疗的范围

按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？中位生存期（周）缓解期（周）并发症5131放射性肺炎、PLT下降4630食管炎、放射性肺炎SCLC照射体积的随机对照研究大野照射（n=93）小野照射（n=98）P=0.73P=0.32诱导化疗后PR或SD的患者随机分组结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体积照射比按化疗后体积照射的并发症明显增加。KiesMS,etalJClinOncol,1987,5(4)：592-600SCLC小细胞肺癌113胸部放疗的范围

按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？中位生存期LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案20世纪80年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。80年代后EP方案用于SCLC的治疗，联合胸部放疗治疗LD-SCLC的RR率：75-90%，CR率：50-60%，MST:12-15个月。2002年随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效，其中LD期SCLC：n=214Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002SCLC小细胞肺癌114LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案20世纪80年代以OverallsurvivalofLD-SCLCpatients(N=214)accordingtotreatmentarm(P=.0001)局限期SCLC同步化放疗——EP方案明显优于CEV方案LS-SCLC（n=214），3周期化疗后接受同步化放疗，CR者行PCI.(EP组n=105，CEV组n=109）MST2年生存率5年生存率EP14.5月25%10%CEV9.7月8%3%QLQ-C30问卷两种方案副作用程度相似Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002EPCEVSCLC小细胞肺癌115OverallsurvivalofLD-SCLCp广泛期SCLC初始治疗广泛期化疗方案选择SCLC小细胞肺癌116广泛期SCLC初始治疗SCLC小细胞肺癌28广泛期SCLC

一线治疗SCLC小细胞肺癌117广泛期SCLC

一线治疗SCLC小广泛期小细胞肺癌随着分期手段的改进，发现更多的患者属于广泛期主要包括无症状的肾上腺转移及脑转移80年代以来的标准化