胆汁淤积诊疗指南

《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》解读胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变，随着更多研究结果的出现，国内外相关指南及共识也陆续发表。欧洲肝病学会和美国肝病学会分别于2009年及2010年发表了胆汁淤积性肝病和原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化的诊疗指南，2010年中华医学会修订了慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病诊疗指南，2011年发布了妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南、英国产科胆汁淤积指南，2012ESAL酒精性肝病临床实践指南，2012美国非酒精性脂肪性肝病诊断和管理指南等，都涉及到胆汁淤积性肝病诊断治疗领域的观念更新。2009年，《中华实验和临床感染病杂志（电子版》与《中国肝脏病杂志（电子版编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理分析，形成了《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》（以下简称“《共识》。随着相关临床证据的不断积累，2013年专家委员会对《共识》的部分内容进行更新，形成了《胆汁游积性肝病诊断治疗专家共识2013》（以下简称“2013《共识》“）。本文在已发表的胆汁淤积性肝病相关指南及2013《共识》的基础上，结合临床实践中的常见问题对其进行简单解读。关于胆汁淤积性诊断胆汁淤积性肝病的定义：胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变。根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管细胞性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。生物化学指标方面，建议械性磷酸酶（AKP）水平高于1.5X正常值上限（ULN），并且y-谷氨酰转移酶（GGT）水平高于3XULN可诊断胆汁淤积性肝病。AKP,GGT在胆汁淤积性肝病诊断中的意义：AKP与胆汁淤积性肝病：AKP广泛分布于人体各脏器器官中，其中以肝脏为最多，其次为肾脏，骨骼、肠、和胎盘等组织。在肝脏中AKP表达与肝细胞和胆管细胞的顶端，并大量分泌于胆汁中。AKP为膜结合性酶，在肝细胞内AKP与脂性酶紧密结合，当肝脏受到损伤或者功能障碍时经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流人血而引起血清械性磷酸酶明显升高。AKP升高的临床意义：成人（大于15岁）正常值40~150U/L，血清AKP的升离是诊断肝脏疾病的标志。AKP明显增高（大于3倍ULN）主要见于肝内外胆汁淤积的相关疾病，但轻微升高2~3倍ULN）则可见于多种肝病，AKP对凡能干扰肝血流的肝内外疾病均甚敏感'在部分胆道梗阻时，AKP升高可大大早于其他试验的异常。除了肝胆疾病外，一些骨胳疾病（如纤维性骨炎、佝偻病、骨转移癌）也会出现AKP升高。而肝脏AKP和骨AKP这两种同工酶在电泳图上的位置非奋接近，因此临床上对于两者的鉴别诊断比较困难，通常需要通过测定其他与胆汁游积相关的肝酶如GGT等评估是否来源于肝脏。GGT与胆汁淤积性肝病：健康人组织中的GGT主要存在于具有分泌和吸收作用的细胞胞膜和微粒体中，在肾脏含量比较丰富，此外在胰、肝、脾、肺、脑、肠、心脏、前列腺都有发现。在肝内主要分布于肝细胞质和肝内胆管上皮中，正常人血清中GGT主要来自肝脏。血清谷氨酰转移酶是肝和胆道等多种细胞所排泌的一种代谢酶。一般认为，此酶在血清中的升高与胆道疾病或肝脏疾病有关。长期以来在临床上做为肝功能或肝、胆疾病的重要提示指标。成人肝GGT主要存在于肝小叶周边区，该区富含胆管上皮细胞，当肝内胆汁合成亢进或排出受阻时，胆汁反流人血、胆管上皮细胞结构破坏或渗透性改变，细胞膜中GGT释放，导致血清中GGT升高。GGT升高的临床意义：大多数肝胆疾病GGT都会增高，最主要见于肝癌、肝内外胆管阻塞和酒精性肝病。GGT存在多种同工酶，但并没有发现与某种肝胆疾病存在明显相关性的同工酶谱。除了肝胆疾病，甲状腺功能亢进、心肌梗死、胰腺炎、神经疾病、肾功能不全等都可出昵GT升高。因此用于鉴别肝胆疾病的临床价值是有限的oGGT的增高比其他肝脏酶出现更早，持续时间更长，在肝酶中敏感性最高，但其特异性却比较低，需与其他疾病鉴别诊断。EASL指南中明确指出:在无症状胆汁淤积患者中，早期的生物化学指标异常往往表现为AKP和GGT水平升高高，jAKP>1.5xULN,GGT>3xULN者进一步检查以明确诊断。目前国内肝内胆汁淤积的诊断基本上是直接引用欧洲指标，尚无符合中国人临床诊断的AKP与GGT的诊断标准，此领狮关研究有待深人。常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类：见表。成人胆汁淤积性肝病的诊断流程:询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况;检查腹部B型超声、CT检查，以除外肝外胆管阻塞，必要时可行超声内镜EUS)检查以评价远端是否存在胆道梗阻；磁共振胰胆管成像(MRCP)对于未能解释的胆汁游积患者可以进行，诊断性内镜逆行胰胆管造影(ERCP)应该用于高度选择的病例，如果预期没有治疗需要，MRCP或EUS应优先于ERCP,这是由于ERCP相关并发症的发生率和病死率离于EUS及MRCP；实验室检查包括肝功能、肝炎病毒血清学标志物检查以及筛查肝病自身抗体等，对于未能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性患者可考虑肝活组织病理学检查。特别强调详细的病史和体格检查是重要的，B型超声是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法，对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者肝炎病毒血清学标志物检查以及筛查肝病自身抗体是必需的，MRCP、EUS，ERCP等是可以考虑的更进一步检查。不能解释的肝内胆汁淤积患者需要考虑肝活组织查、关于胆汁淤积的治疗病因治疗：针对导致胆汁淤积性肝病的不同原因进行有针对性的病因治疗。药物治疗：熊去氧胆酸：多数胆汁淤积性肝病可以通过服用熊去氧胆酸(UDCA)达到这一治疗目标。UDCA可以促进内源性胆酸排泌，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时可以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间八S-腺苷-L-蛋氨酸：S-腺苷-L-蛋氨酸(SAMe)是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和三磷酸腺苷而合成的。SAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜碑脂的生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+三磷酸腺苷酶活性，加快胆酸转运，同时通过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性。研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。此外，很多胆汁淤积性肝病患者普遍存在焦虑和抑郁情绪，SAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。糖皮质激素和其他免疫抑制剂：糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限WT淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。硫唑嘌吟在体内分解为巯嘌吟，具有嘌吟拮抗作用，能抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌吟即可抑制细胞免疫。在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中，两者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良反应。中医中药及其他治疗：①胆汁淤积性肝病属于中医黄疽病的范畴。湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方法，辨证论治是主要原则。②GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相固相双相胆汁分泌促进药，具有促进生理性胆汁分泌的特点，同时，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿，有利于缓解肝内胆汁淤积。其他治疗；①ERCP和内镜下治疗：诊断性ERCP在过去对于怀疑PSC的诊断是标准选择，在仅进行诊断性ERCP检查时，并发症的发生率很低，但当镜下干预如球扩张、内镜下乳头肌切开及支架植人时其并发症的发生率升高到14%以上。肝移植术：肝移植术可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于I年的患者，应到肝移植中心进行评估。血液净化治疗：胆汁淤积性肝病在不同程度上存在自身抗体及免疫复合物，与疾病的发生和发展有一定的相关性。此外，胆汁游积导致一些物质在体内蓄积，导致瘙痒等症状，甚至造成神经系统、心脏和肾脏等器官的继发性损伤。利用血液净化技术，清除体内致病物质和有害物质，有可能改善病情或缓解症状。三、关于常腿汁淤积的治疗PBC：PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年°PBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄痕症状，PBC的诊断标志是出现抗线粒体抗体（AMA），阳性率超过90%：AMA对于诊断PBC的特异性超过95%。AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活组织检查证实有PBC典型的胆管损害特点。长期研究显示，UDCA剂量为13~15mg.kg-1d-1是PBC患者的治疗选择，其生物化学应答应在治疗一年后评估。目前应重点关注的是对UDCA生物化学应答欠佳患者的治疗探索。PBC-自身免疫性肝炎重叠综合征：重叠综合征是肝病学中常用的描述性术语。关于PBC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定。对于PBC-AIH重叠综合征患者在使用UDCA治疗时是否同时使用免疫抑制剂存在争议。治疗的可选方案是：开始单独使用UDCA治疗，3个月如果没有出现理想的生物化学应答，可以加用糖皮质激素。强的松使用的初始剂量为0.5mg？？kg'1？？d'，直到ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程应在6个月以上。对于糖皮质激素有抵抗的患者，其他免疫抑制剂如环孢素\的治疗作用也有报道。在使用UDCA治疗的患者出现了AIH（序贯重叠）时，免疫抑制剂治疗是必需的。PSC：PSC是一种慢性、胆汁淤积性肝脏疾病。其特点是胆管炎症性、纤维化性过程，肝内外胆管均可受累。此疾病可以导致不规则的胆道毁坏，包括多部位胆道狭窄形成。PSC是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化和肝功能衰竭°PSC的病因仍不清楚，但是有证据表明与遗传易感性有关。男：女比例约为2：1,儿童老人均有发病，但诊断的平均年龄约10岁。超过80%的PSC患者伴发炎症性肠病，在大多数病例中诊断为溃疡性结肠炎。目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。胆管显著狭窄的患者，建议内窥镜扩张或放置支架，对于内窥镜治疗不成功应考虑经皮胆管造影扩张胆道或放置支架，肝移植是终末明，。唯一有效的治疗手段。妊娠肝内胆汁淤积症：妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒、血清学以肝内胆汁淤积的指标异常、病程上以临床表现及生物化学指标异常在产后迅速消失或恢复正常为特征。其病因及发病机制尚不明确。ICP发生具有明显的地域性。ICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良好，但围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产、及围产儿死亡。UDCA、SAMe可减轻瘙痒症状，改蕃肝功能，可用于妊娠中晚期有症状的患者，但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症。药物性胆汁淤积性肝病：药物是引起肝细胞性胆汁淤积的常见原因，治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生物化学家族的药檄以防止有相关化学结构的药物间的交叉毒性反应）同时应尽快清除和排泄体内药物。保肝药物应尽童简化，应用疗效确切的药物，可选择的药物包括SAMe、UDCA，还原型谷胱甘状、多稀磷脂酰胆碱等。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可考虑使用糖皮质激素治疗。各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病s各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积性肝炎，分为急性、慢性两型。成人以HBV，戊型肝炎病毒为主