大环内酯类抗生素pp

一概述基本结构由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖组成代表药物红霉素20世纪50年代开发情况近十年来，开发了多个大环内酯类新品种：阿奇霉素，克拉霉素，罗红霉素等。美国胸科学会列为社区获得性肺炎一线治疗用药。

第1页/共19页二大环内酯类抗生素的种类（一）按化学结构14元环：红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素15元环：阿奇霉素；16元环：柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星、罗他霉素等。第2页/共19页

（二）按来源和药代动力学特点：第一代：天然品种红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等；第二代：半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。第三代：新开发的大环内酯类

1、酮内酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等；

2、酰内酯(Acylides)：TEA-0769、FMA122FMA-199和FMA-481等;3、氮内酯(Azzilides)：L-701103等。第3页/共19页三大环内酯类抗生素的药代动力学特点：

以红霉素为代表的第一代大环内酯类抗生素均不溶于水，在胃酸中不稳定，常制成肠溶片或酯化物，改善了胃肠道的吸收，口服用于临床。第二代对酸稳定，胃肠道吸收好，生物利用度高，组织浓度高，半衰期长，可透入细胞内，抗菌活性增强。毒性及不良反应低。第三代主要针对大环内酯类耐药菌。如泰利霉素，抗菌谱广，抗菌活性强，半衰期长。第4页/共19页

红霉素有三个特点：

1、不耐酸，在胃中可以分解为两种无活性的代谢产物：其一种可引起胃肠道的副作用；2、吸收率低，一般约25%，受胃中ph值影响较大，食物可延缓其吸收（提高ph）；

3、可在小肠上部吸收（碱性环境）。第5页/共19页

1、可以促进胃肠道蠕动。据此红霉素曾试用于治疗新生儿胃内食物壅滞症和胃食道返流，提高喂养耐受性，治疗慢性动力性肠梗阻，减少阑尾炎手术后的并发症，及治疗儿童功能性消化不良治疗和儿童周期性呕吐综合征；2、一般采用红霉素的肠溶片剂或肠溶胶囊剂型，或采用红霉素的酯化物使其易于吸收并产生稳定的血药浓度。常用的剂型有：红霉素硬酯酸盐、红霉素琥珀酸乙酯（琥乙红霉素，利君沙）、依托红霉素（无味红霉素）；红霉素乳糖酸盐用于静脉注射。它们受胃酸影响小易于吸收，但吸收率和血药浓度并无突出之处。3、依托红霉素对胃酸稳定性高，可餐前或餐后服用。而红霉素琥珀酸乙酯（琥乙红霉素，利君沙）仍可被胃酸破坏，应在餐前1h服用。第6页/共19页

罗红霉素不受胃酸破坏，胃肠吸收好。但进食可使其生物利用度下降，所以宜餐前1h或餐后2小时服用。单剂口服300mg后血药浓度高达，为大环内酯类中相对较高者，生物利用度达到72%-85%。罗红霉素给药剂量小，成人150mg每日2次，或300mg每日1次。与质子泵抑制剂（兰索拉唑、奥美拉唑）联用时不会改变两者的生物利用度。但可使罗红霉素在胃中的局部浓度升高，因此二者可联用于根除幽门螺旋杆菌。第7页/共19页

克拉霉素对胃酸稳定性高，口服吸收较完全，但由于首过消除率比较高，所以生物利用度为55%，进食不影响其吸收，所以餐前餐后服用均可，但餐后服生物利用度可稍高。在体内一半药物转化为具抗菌活性的14-羟克拉霉素。单剂口服250mg及500mg后，血药峰浓度为0.78mg/L及2.2mg/L，这一浓度可维持2-3h；14-羟克拉霉素的峰浓度分别为0.65mg/L及1.0mg/L。第8页/共19页

阿奇霉素对酸的稳定性好，可餐前或餐后服用。但临床信息参考指出，食物可使阿奇霉素胶囊剂的生物利用度减少约50%。对混悬剂型和糖浆剂的生物利用度无影响。因此，阿奇霉素最好在餐前1小时或餐后2小时使用。口服后37%的药物被吸收。单剂口服500mg后2-4h达血药峰浓度，为0.4mg/L-0.45mg/L。（吸收快）。阿奇霉素分散片(君洁、齐迈星)与胶囊（泰力特、阿奇霉素胶囊）的主要药物动力学参数相比,差异均无显著,包括两者的AUC相近,阿奇霉素分散片的相对生物利用度为103.1%±10.5%,提示两制剂生物等效。不宜与含铝或镁的抗酸剂（如达喜）同时服用。在探讨抗酸剂与阿奇霉素同时给药的药动学研究中，虽阿奇霉素的峰浓度降低30%，但未见对总生物利用度的影响。阿奇霉素和抗酸剂不应在同一时间服用。如要服用抗酸剂最好在服用阿奇霉素前1小时或使用后2小时使用。

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红霉素易渗入细胞内液，除脑和脑脊液外，广泛分布于各组织，并可基本达到抗菌有效浓度，组织浓度/血药浓度的比值为0.2。可通过胎盘屏障，胎儿血浆内药物浓度可达母体血循环浓度的5%-20%,在母乳中的血药浓度为血浓度的50%。动物实验未证实红霉素有致畸性，且文献中也无对胎儿影响方面的报道，孕妇慎用。对于琥乙红霉素，因为肝毒性大，且妊娠期出现肝毒性的可能性大，故孕妇禁用。克拉霉素向各组织的渗入情况与红霉素相似，但克拉霉素组织浓度/血药浓度的比值较高，约为5。第10页/共19页

罗红霉素组织分布亦广，且均达到有效治疗水平，但在母乳中含量很低。腺体组织浓度/血药浓度的比值为1.67，肺组织浓度/血药浓度的比值为0.9，中性粒细胞内外浓度比为16.2，相对较高，因此在感染部位浓度应相对较高。药物浓度－时间曲线（AUC）及血药峰浓度与剂量成正比。第11页/共19页

阿奇霉素也易向各组织渗入，而且在各组织的浓度可高于血药浓度的10~100倍，其中在肺的浓度最高，药物在组织中释放缓慢，因此其组织t1/2可达2~4天，血浆半衰期可达40h；在中性粒细胞和巨噬细胞中的浓度很高，尤其在活化的细胞中，中性粒细胞内外浓度比可达79。因此，随着中性粒细胞向感染部位迁移，药物也随之转移，使感染部位药物浓度更高，且能维持很长的时间。与β-内酰胺、其他大环内酯和喹诺酮类药物相比，有更高的分布容积、更长的消除半衰期、更广泛的细胞渗透性。加上阿奇霉素具有良好的抗生素后效应，特别对流感嗜血杆菌的PAE可达4h，因此，每日只需给药一次，连续3d，可维持有效浓度8～10d。第12页/共19页

口服的红霉素在肝脏中浓缩并以活性型从胆汁排泄，胆汁药物浓度可高达250mg/ml，存在肝肠循环，从尿排泄活性型仅有2%-5%，血浆清除半衰期为1.6~1.7h.。肝病患者和孕妇不宜选用红霉素，特别是红霉素酯化物引起肝毒性的发生率较高。严重肝功能不全者可能有药物蓄积，应适当调整剂量。肾功能低下患者不必常规减少剂量，严重肾功能不全者，消除半衰期略延长，剂量可略减。第13页/共19页

克拉霉素可迅速被肝代谢为多种代谢物，其中14-羟基克拉霉素仍具抗菌活性，和克拉霉素对流感杆菌具有协同作用，因此对流感杆菌的作用比红霉素强，起杀菌作用。自粪和尿的排出量相当，尿中排出量为32%，其中占14-羟基克拉霉素20—30%，20-40%呈原形。T1/2为3.5-4.9h,，给予较大剂量时半衰期可延长，因此可每日口服2次。在肝肾功能障碍的病人药代有改变，但除非病人有严重肾功能障碍，肌酐清除率低于30ml/分，一般没有必要调整剂量。第14页/共19页

罗红霉素半衰期长，为8.4~15.5h，以原形及5个代谢产物从体内排泄，自胆管、肺及尿中的清除量分别为53.4%、13.4%、7.4%。老年人及轻中度肾功能损害时不需调整剂量，严重肾功能损害时给药时间应延长一倍。严重肝功能损害者半衰期延长至正常水平2倍以上，因此有应用指征时应减量为150mg每日1次。第15页/共19页

阿奇霉素主要以原形自胆管排出（50%），小部分自尿排出。血浆消除半衰期40小时。因此每日服用一次即可。肾功能不全者不需做剂量调整。肝功能不全患者半衰期略有延长，但对轻中度患者不需做剂量调整。第16页/共19页四药物相互作用引起的不良反应大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、抑制肝细胞色素P450(CYP3A4)的活性。因此可使茶碱类、卡马西平、华法林等药物在肝内的代谢降低，减少地高辛等还原，增加其生物利用度，从而产生由于药物代谢相互作用导致的不良反应。可与大环内酯类药物发生相互作用的药物有：抗心律失常药物，环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西沙必利。第17页/共19页

根据对其他药物影响的程度，可将大环内酯类分为3类：

1、减缓合用药物的