心脏疾病发生的生化机制

关于心脏疾病发生的生化机制第一页，共五十二页，2022年，8月28日1第十一章

心脏疾病的生物化学标志物江苏大学医学技术学院郑铁生制作第二页，共五十二页，2022年，8月28日2

血管系统疾病心脏疾病第一节心脏疾病发生的生化机制

心功能不全的发生机制急性心梗时的代谢异常扩张型心肌病的发生机制高血压的发病机制

本节主要内容第三页，共五十二页，2022年，8月28日3

一、心功能不全的发生机制心功能不全（心力衰竭）的概念cardiacinsufficiency

不同病因引起心脏的舒缩障碍，致使心排血量减少和心室充盈压升高。临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和（或）体循环的瘀血为主要特征的综合征。

第四页，共五十二页，2022年，8月28日4一、心功能不全发生机制

(一)心肌细胞能量“饥饿”(二)心肌膜受体-信息传递系统障碍(三)基因表达异常(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍第五页，共五十二页，2022年，8月28日5(一)心肌细胞能量“饥饿”1、能量生成不足：ATP生成减少

举例说明冠脉供血、供氧不足

心脏负荷过度引发心肌肥大导致线粒体比例相对减少维生素B1（α-酮酸脱羧酶辅酶）缺乏，丙酮酸进入三羧循环过程受阻第六页，共五十二页，2022年，8月28日62、能量储存和转运障碍

：

线粒体内

线粒体膜

细胞质

ATPATP肌酸

磷酸肌酸激酶

ADP磷酸肌酸

磷酸肌酸

提供细胞活动能量

能量储存心肌缺血、缺氧，乳酸生成增多低灌流使心肌组织残余呼吸产生的CO2蓄积缺血心肌细胞中Ca2+蓄积，Ca2+与磷酸结合生成磷酸钙和H+

心肌缺血、缺氧使3-磷酸甘油醛脱氢酶受抑制，磷酸二羟丙酮不能进一步分解，游离脂肪酸浓度增高

心肌pH值降低

(-)第七页，共五十二页，2022年，8月28日73、能量利用障碍：

肌凝蛋白分子发生变化

V3

（ATP酶活性最低）增加V1（ATP酶活性最高）减少

心脏长期负荷过重

ATP酶活性降低

ATP分解利用障碍

V3第八页，共五十二页，2022年，8月28日84、能量需求增加心脏长期负荷过度

心室壁舒张或收缩应力加大

缺血、缺氧或心功能不全交感-肾上腺系统被激活

心率加快

心肌能量需求增加

第九页，共五十二页，2022年，8月28日9肌浆网Ca++Ca++ATPADP+Pi心肌细胞去极化能量“饥饿”对心肌舒缩的影响

:Ryanodine受体

L型钙通道

Ca++肌钙蛋白原肌凝蛋白ATP不足（-）（-）（-）空间移位效应第十页，共五十二页，2022年，8月28日10

NaCaATP肌浆网ATPCa++心肌细胞复极化Ca++ATP不足（-）（-）（-）ATP（-）能量“饥饿”对心肌舒缩的影响Ca++

舒张不完全第十一页，共五十二页，2022年，8月28日11(二)心肌膜受体-信息传递系统障碍儿茶酚胺β受体β

αsγ

GTP腺苷酸环化酶ATPAMPc激活蛋白激酶A生物效应

钙通道开放使肌钙蛋白与钙亲和力增强提高肌浆网钙泵活性

心肌内源性去甲肾上腺素不足

膜β1-受体密度下调

活性G蛋白（Gs）含量和活性降低

腺苷环化酶含量及活性降低

第十二页，共五十二页，2022年，8月28日12(三)、基因表达异常心肌机械性负荷过重

基因表达改变

胎儿期蛋白质重现

引发心功能不全

肌凝蛋白分子头部Ca2+依赖性ATP酶低活性的V3型表达增加β1受体基因表达减少；无活性Gi蛋白含量增高肌浆网Ca2+-ATP酶mRNA和蛋白含量均下降；L型Ca2+通道蛋白和其mRNA水平都降低第十三页，共五十二页，2022年，8月28日13(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍

心肌细胞内Ca2+浓度降低迟缓心肌兴奋收缩偶联障碍肌浆网储Ca2+少，心肌兴奋时，肌浆网释放Ca2+减少肌浆网Ca2+-ATPase活性肌浆网对Ca2+的重摄入减少心肌细胞舒张迟缓1、肌浆网对Ca2+的摄取、释放障碍第十四页，共五十二页，2022年，8月28日142、Ca2+内流受阻

(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍

肌浆网储钙释放减少

胞浆Ca2+浓度下降心肌兴奋偶联障碍肌细胞膜上L受体数量和功能膜外Ca2+进入肌浆网第十五页，共五十二页，2022年，8月28日15(四)Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍3、肌钙蛋白结合Ca2+障碍心肌缺血、缺氧

心肌细胞pH降低

H+竞争性抑制肌钙蛋白与Ca2+结合

影响肌纤蛋白和肌凝蛋白的结合

使横桥作用点不能暴露

兴奋-收缩偶联障碍第十六页，共五十二页，2022年，8月28日161、兴奋心肌β-受体cAMP-蛋白激酶系统活化脂解酶提高钙泵活性Ca2+内流增加细胞耗氧量增加二、急性心肌梗死时的代谢异常1.儿茶酚胺分泌增加

2、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统

3、引发心率失常

4、损害血管内膜、促使凝血活酶释放

促进血栓形成

游离脂肪酸磷酸化酶活性糖酵解急性心肌梗死时的应激反应激活交感神经-肾上腺系统

儿茶酚胺第十七页，共五十二页，2022年，8月28日17脂蛋白脂肪酶甘油三酯酶

2.游离脂肪酸增高(二)、急性心肌梗死时的代谢异常增高生物膜的通透性

小分子物质酶、K+逸出细胞不可逆损害游离脂肪酸抑制柠檬酸合成酶丙酮酸脱氢酶

抑制心肌能量代谢

心肌耗氧量增加

脂肪酸氧化耗氧量大于葡萄糖抑制磷酸肌酸激酶心率失常心功能不全抑制ATP运转儿茶酚胺

脂肪酸生成增加血、供氧不足脂肪酸氧化分解障碍第十八页，共五十二页，2022年，8月28日183.血糖水平升高

(二)急性心肌梗死时的代谢异常急性心肌梗死应激反应

儿茶酚胺糖皮质激素胰高血糖素胰岛素分泌受到抑制

细胞摄取、利用葡萄糖障碍

血糖水平升高

第十九页，共五十二页，2022年，8月28日19(三)扩张型心肌病

1.心肌酶活性变化

能量代谢障碍

蛋白激酶不激活

苹果酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶腺苷酸环化酶

内源性儿茶酚胺作用

心肌收缩能力代偿作用

乳酸脱氢酶

胞浆Ca2+浓度调节能力降低

Ca2+-ATP酶

心肌舒缩障碍心肌能量供应不足

肌酸激酶

磷酸肌酸第二十页，共五十二页，2022年，8月28日202.胞液Ca2+、Mg2+、K+、Na+离子的变化

(三)扩张型心肌病

Ca2+变化

扩张型心肌病

Na+跨膜梯度减小

Na+-Ca2+交换减少

细胞内液Ca2+增多

心肌细胞兴奋-收缩偶联障碍

细胞膜性损伤

Ca2+-ATP酶活性

肌浆网重摄入Ca2+

细胞膜逆浓度差泵出Ca2+

能量代谢障碍

Na+-K+-ATP酶

第二十一页，共五十二页，2022年，8月28日21Mg2+变化

扩张型心肌病

Ca2+依赖性蛋白水解酶黄嘌呤脱氢酶

黄嘌呤氧化酶

ATP尿酸

氧自由基

细胞膜脂质过氧化

改变膜流动性及离子渗透性

细胞内Mg2+外流

细胞内低Mg2+

心肌多种代谢障碍

Na+-K+-ATP酶功能障碍

K+不能进入除极化细胞

心律失常

影响心肌细胞内正常结构

细胞内Ca2+激活第二十二页，共五十二页，2022年，8月28日22K+离子变化扩张型心肌病

能量代谢障碍

ATP生成减少

Na+-K+-ATP酶功能障碍

K+逆浓度差进细胞减少

细胞膜通透性增强

K+顺浓度差外流增加

细胞内低K+

心率失常

第二十三页，共五十二页，2022年，8月28日23Na+离子变化

扩张型心肌病

细胞内Ca2+浓度增高

细胞膜通透性增强

Na+顺浓度差内流增加

Na+-K+-ATP酶功能障碍

细胞内Na+浓度增高

Na+向细胞外运转阻碍第二十四页，共五十二页，2022年，8月28日24(四)高血压发病机制

高血压

原发性高血压：(高血压病)

继发性高血压：（症状性高血压）指不明原因的动脉压持续升高。临床上90%以上的高血压病人属于原发性高血压。指病因已被查明的动脉压持续升高，是作为某些疾病的一个症状表现。第二十五页，共五十二页，2022年，8月28日25原发性高血压发病因素1、遗传因素2、高盐饮食盐敏感型

盐不敏感型

高盐饮食

高血压高盐饮食

不发生高血压低盐饮食

低盐饮食

不发生高血压3、肥胖

4、长期精神紧张5、饮酒

进食多

盐摄入多

升压反应受体数目可能增多

对加压物质的加压效应增高

心排血量

血容量增多

产生胰岛素拮抗

代偿性分泌过多的胰岛素

钠潴留

交感神经兴奋

高血压++++第二十六页，共五十二页，2022年，8月28日26原发性高血压发病机制

动脉血压

心排血量

周围血管阻力

心肌收缩力

循环血量小动脉口径

影响动脉血压因素:

第二十七页，共五十二页，2022年，8月28日271、精神长期过度紧张、交感神经异常兴奋和儿茶酚胺活性增加

原发性高血压发病机制

精神长期紧张大脑皮层兴奋、抑制平衡失调

交感神经活动增强

去甲肾上腺素释放作用于心肌β-受体

心率增加、心缩力加强

心输出量增加

作用于血管α-受体

小动脉平滑肌收缩

外周阻力增加

小动脉结构改变

血管平滑肌增殖、肥大，血管壁增厚高血压

第二十八页，共五十二页，2022年，8月28日282、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能增强原发性高血压发病机制交感神经兴奋

肾血管收缩

肾血流量减少

分泌肾素

血管紧张素原

血管紧张素Ⅰ

血管紧张素Ⅱ

收缩血管

增加循环血管阻力

血压升高

醛固酮分泌

钠水潴留

血容量增加

交感神经节

去甲肾上腺素分泌

第二十九页，共五十二页，2022年，8月28日293、细胞膜遗传性的离子运转障碍

原发性高血压的发病可能为某一或数个主要基因异常造成膜转运蛋白结构异常所致。原发性高血压发病机制Na+-K+泵抑制Ca2+泵抑制小动脉管腔狭窄

Na+重吸收增加、排出减少

外周阻力增高血管壁平滑肌收缩

使细胞内Ca2+浓度增高Na+、水潴留Na+-K+协同转运能力减退

血管壁平滑肌细胞内Na+增多

Na+外流减少血压上升第三十页，共五十二页，2022年，8月28日304、高胰岛素血症原发性高血压发病机制胰岛素抵抗

高胰岛素血症

促进肾小管对Na+的重吸收

血容量增多

血压升高

增加交感神经活性

改变细胞膜离子转运

心排血量和外周阻力增加

细胞内Na+、Ca2+浓度升高

第三十一页，共五十二页，2022年，8月28日31高血压生化指标

检测目的

1、鉴别原发性与继发性高血压

2、明确高血压病情严重程度

3、明确高血压是属于高血容量性还是高动力性以便指导临床用药

4、明确是否存在合并症

第三十二页，共五十二页，2022年，8月28日32原发性高血压生化指标交感神经异常兴奋

儿茶酚胺

24小时尿香草扁桃酸（VMA）醛固酮和细胞膜离子运转障碍

电解质

肾素-血管紧张素-醛固酮系统增强

肾素醛固酮血管紧张素观察是否发生高脂血症、糖尿病等合并症

胆固醇尿素氮甘油三酯葡萄糖血肌酐第三十三页，共五十二页，2022年，8月28日33继发性高血压生化指标1、肾性高血压

血肌酐、尿素氮升高

血浆白蛋白降低

电解质异常（蛋白尿）2、原发性醛固酮增多症

血、尿醛固酮增高

血、尿17羟皮质酮正常

中晚期血钾偏低

肾素血管紧张素Ⅱ3、嗜铬细胞瘤

尿VMA明显增高

4、库欣综合症

尿皮质醇增高

血皮质醇无昼夜节律

血促肾上腺皮质激素全天均接近早上水平

第三十四页，共五十二页，2022年，8月28日34第二节急性心肌损伤生物化学标志物

本节主要内容急性心肌梗死诊断标准

历史演变

心肌酶谱心肌调节蛋白心肌标志物的应用原则

第三十五页，共五十二页，2022年，8月28日35

一、急性心肌梗死诊断标准

1979年WHO提出急性急性心肌梗死诊断标准：

①典型的持续的胸痛史。②典型的心电图改变(ST段抬高和Q波出现)。③心肌酶学的改变。以上三项中的二项以上阳性可诊断为急性心肌梗死。第三十六页，共五十二页，2022年，8月28日36

二、历史演变

1954年首先报告测定天门冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase,AST）有助诊断AMI.

1952年首先从牛心肌提纯乳酸脱氢酶

(lactatedehydrogenase,LD)。

1955年用于诊断急性心肌梗死。

1963年发现了肌酸激酶(creatinekinase,CK)在急性心肌梗死时快速升高。第三十七页，共五十二页，2022年，8月28日37

1966年发表了CK-MB在急性心肌梗死诊断中作用的报告，CK和LD的同工酶检测提高了诊断的特异性。

1979年WHO提出急性心肌梗死诊断标准，血清AST、LD、CK以及同功酶组成血清心肌酶谱，在60、70年代在诊断AMI中起过重要的作用。

1985年出现应用单抗测定CK-MB质量

(CK-MBmass)方法，CK-MBmass成为测定CK-MB的首选方法。第三十八页，共五十二页，2022年，8月28日38

1989年诊断急性心肌梗死的心肌肌钙蛋白T（CardiactroponinT,cTnT）试剂诞生。

1992年cTnT首次用于不稳定性心绞痛，同时出现了心肌肌钙蛋白I（CardiactroponinI,cTnI）。

1994年CK-MB亚单位开始用于临床病人的早期分筛.

1996年发表大样本的cTnT和cTnI的临床应用报告。第三十九页，共五十二页，2022年，8月28日39

心梗后血中主要心脏标志的动态变化第四十页，共五十二页，2022年，8月28日40指伴心肌细胞坏死的疾病，包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛和心肌炎。心肌损伤心肌损伤血清标记物

血清酶（心肌酶谱）

心肌结构蛋白

肌酸激酶（CK）极其同功酶CK-MB乳酸脱氢酶（LD）心肌肌钙蛋白（cTn）

α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）是心肌细胞损伤敏感性和特异性最强的标志物第四十一页，共五十二页，2022年，8月28日41（一）、肌酸激酶及其同功酶

三、心肌酶谱

概述

CK是由肌型M和脑型B两个亚基单位构成的二聚体，有CK-MM，CK-MB，CK-BB三种同功酶。骨骼肌以CK-MM为主，含有少量CK-MB脑组织以CK-BB为主心肌是唯一含CK-MB较多的器官第四十二页，共五十二页，2022年，8月28日42（一）、肌酸激酶及其同功酶AMI时，CK和CK-MB活性在

3~8小时升高，12~36小时达高峰，3~4天回复至正常水平。CK半衰期约为10～12小时。

临床应用急性心肌梗死诊断CK-MB>25U/L

总CK>100U/L，%CK-MB（CK-MB/总CK）在4%~25%

CK和CK-MB测定主要用于心肌梗死病人的早期诊断

AMI发病8小时内查CK和CK-MB不高，不可轻易排除诊断，应继续动态观察。24小时CK和CK-MB测定如小于参考值上限，可除外AMI。发病48小时内多次测定CK和CK-MB不高，且无典型的升高、下降过程，可怀疑AMI诊断。AMI溶栓疗法效果观察

AMI溶栓治疗出现再灌注时CK和CK-MB成倍增加，峰值时间提前。第四十三页，共五十二页，2022年，8月28日43（二）、乳酸脱氢酶及其同功酶概述

LD是由肌型M和心型H两种不同亚单位组成的四聚体，形成

5种同功酶，LD1（H4），LD2（H3M），LD3（H2M2），LD4（HM3）和LD5（M4）。临床应用

LD参考范围为100～240U/L

LD和LD1在AMI发作后8~12小时开始升高，48~72小时达峰值，半衰期50～170小时，大约7~12天回复正常。

对于就诊较迟的、CK已恢复正常的AMI病人，连续测定LD有一定诊断参考价值α-羟丁酸脱氢酶本质是LD，反映了以羟丁酸为底物时的LD1和LD2的作用。正常参考范围90~220U/L。肝脏和横纹肌以LD5为主心脏、肾脏和红细胞所含同功酶以LD1和LD2为主脾和肺以LD3为主第四十四页，共五十二页，2022年，8月28日44四、心肌调节蛋白

概述肌钙蛋白是心肌和骨骼肌收缩的调节蛋白，也是横纹肌的结构蛋白。由肌钙蛋白I、肌钙蛋白T、肌钙蛋白C3个亚基组成。

心肌肌钙蛋白（cTn）有很高的组织/血清浓度比，当心肌损伤时，游离的cTn从细胞浆释放入血，使其在血中浓度迅速升高，cTn升高时间和CK-MB相当。cTn从局部坏死肌原纤维上降解的过程持续时间很长，可在血中保持较长时间的升高。故cTn同时兼有CK-MB升高较早和LD1诊断时间窗长的优点。cTnI或cTnT是目前诊断心肌损伤较好的确定性标记物

第四十五页，共五十二页，2022年，8月28日45第四十六页，共五十二页，2022年，8月28日46（一）、肌钙蛋白测定方法概述

cTn的测定原理主要采用双抗体（捕获抗体、标记抗体）夹心的免疫学方法，检测方法包括酶标、金标、化学发光以及电化学发光等。cTnT检测多采用ELISA分析法，cTnT试剂为Roche公司专利，不存在标准化问题

cTnI的检测多采用化学发光法。各试剂生产厂商先后推出各自的cTnI检测系统，各测定结果之间可差10～20倍。因此，不同的cTnI检测方法有着不同临界值、对众多的临床问题有不同的解释。目前，解决cTnI测定的标准化问题，使cTnI的检测结果具有可比性，已是众望所归。

第四十七页，共五十二页，2022年，8月28日47（二）、ELISA法测定cTnT1、原理

链霉亲和素包被的试管作为固相，另有两个抗人cTnT的单克隆抗体，一与生物素结合（捕获抗体），一用过氧化物酶标记（标记抗体），样品中cTnT（抗原）与此二抗体反应形成复合物，通过链霉亲和素和生物素的高亲和性附着在试管壁上，通过两次清洗，加入色原底物（ABTS），通过在405nm波长吸光度变化可以测定底物转化量，而此量与标本中cTnT量直接相关。2、操作

依据各实验室的仪器型号和试剂说明书而定。cTnT参考范围：<0.035ng/ml3、临床诊断微小心肌损伤诊断值：>0.035ng/ml

AMI诊断值：>0.1ng/ml第四十八页，共五十二页，2022年，8月28日4