2021肥胖相关性肾病的治疗进展

2021肥胖相关性肾病的治疗进展随着饮食习惯与生活方式改变，肥胖人群比例急剧攀升，已逐渐成为21世纪困扰人类的重大医学难题。截至2014年，全球肥胖人数已超过6亿，而中国已成为肥胖人数最多的国家。据最新流行病学资料显示，我国超重人数已达3.25亿，肥胖发生率上升至12%。1974年，Weisinger等首次报道了严重肥胖患者伴有大量蛋白尿，人们才开始真正认识到肥胖对肾脏的损害，即肥胖相关性肾病（ORG）。现今，ORG已成为慢性肾脏疾病（CKD）的重要组成，越来越多的证据表明，肥胖已成为CKD的重要独立危险因素。发展趋势多项研究数据显示，经肾活检确诊的ORG检出率从1986—1990年间的0.2%逐渐上升至1996—2000年间的2.0%，并在2001—2015年间上升至2.7%。这些数据表明，由肥胖引起的肾脏损伤正以几何指数增长，然而中国的ORG相关流行病学数据却相当有限。由于中国肥胖人群巨大，多数患者未进行尿检，故实际ORG患者群可能更大，无疑ORG的未来发病率将进一步增高。临床特征目前，针对亚洲患者ORG诊断依据包括：肥胖患者［体重指数（BMI）>28（kg/m2）］在持续蛋白尿，肾活检下发现肾小球肥大，伴或不伴局灶

性节段性肾小球硬化（FSGS），电镜下可观察到上皮细胞足突融合，排除其他肾脏疾病方能诊断。由于ORG临床表现不具特异性，因此ORG临床诊断并非易事。ORG一般多见于青年男性，起病隐匿，以非大量蛋白尿（＜3.5g/d）伴或不伴肾功能减退为主要特征；即使患者出现大量蛋白尿，也以无水肿、无低蛋白血症和与典型肾病综合征不相称的高脂血症为特征；ORG患者的蛋白尿稳定且缓慢进展，但其中也有10%~33%的患者可发展为终末期肾病（ESRD）,并与肾小球呈FSGS或肾小球硬化的百分比相关。正因为ORG存在这些临床特征，临床上ORG与表现为典型肾病综合征的原发性FSGS应加以区别（表1）。表10RG相关性FSGS与原发性FSGS在临床表现及病理改变的区别指林年脑临昧表现大部分为中年（平均年龄在37Ts岁）缓慢进展的窗白尿，典型肾病综合征不常见（VS%）年脑临昧表现大部分为中年（平均年龄在37Ts岁）缓慢进展的窗白尿，典型肾病综合征不常见（VS%）蛋白尿类型和血清白蛋白多为非大量蛋白尿（；血水平临原进程肾/礴肥大电镜下足突清白蛋白正常缓慢几乎100好存在"0%肾小球表面区域大部分为儿童和青少年突发性鼠白尿，系伴有典综合征梦为大量蛋白尿（＞3.5小低蛋白血症快速不常见，积1口%=5。％肾小球表面区域注：ORG肥胖相关性肾病iP^S局灶性节段性肾小球硬化发病机制ORG涉及一系列复杂的发病机制，主要通过脂联素、瘦素、抵抗素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、肾交感神经系统、炎症和氧化应激

等多种因素导致肾小球“高压力、高滤过、高灌注”的“三高”现象，进而导致肾脏结构损伤（图1）。肥胖'肾脏由流动力学'盅在r崎单位血貌流■t・FCSI4S肥胖'肾脏由流动力学'盅在r崎单位血貌流■t・FCSI4S*AugII•踽岛亲RAAS过度激活!将小球匠力（FSdRG注：ADP脂联素；LEP瘦素；RES抵抗素；RSNS肾交感神经系统；Ang口血管紧张素口；AT1R1型血管紧张素口受体；ROS活性氧簇；TGF-B转化生长因子-B；TGF-BR转化生长因子-B受体；TNF-a肿瘤坏死因子-a;NF-kB核因子-kB;AMPK磷酸腺苷蛋白激酶图1ORG相关发病机制治疗方法由于肥胖是ORG独立危险因素，因此降低体重成为治疗ORG的有效手段。另一方面，降低蛋白尿被认为是对ORG患者肾脏有明显的保护作用。因此，阻断RAAS以及减轻体重是目前治疗ORG的主要措施。此外，针对ORG发病机制，还可采取其他有效措施来减缓肾小球滤过率（eGFR）的下降，延缓ESRD的进展。.减轻体重大量研究数据显示，降低体重能显著降低蛋白尿，且体重下降越多，蛋白尿减少越明显。此外，更有研究人员发现低热量饮食在纠正蛋白尿同时能显著改善血压、血脂异常，血浆肾素和醛固酮水平，空腹血糖水平和胰岛素抵抗。然而，减肥手术比低热量饮食更有效。Ngoh等发现对亚洲肥胖患者，减肥手术能降低肾脏高滤过负荷，尤其是对CKD3〜5期的患者，减肥手术能改善肾功能并升高eGFR。值得注意的是，对肾功能不全的肥胖患者，减重手术有加重围手术期并发症发生的风险。因此对患有CKD和大量蛋白尿的ORG患者需要评估减肥手术的有效性和安全性。.血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素^受体拮抗剂前期研究发现，肥胖患者RAAS系统过度激活可能是由于脂肪组织能表达RAAS所包含的所有物质，如肾素、血管紧张素转化酶（ACE）、血管紧张素口、醛固酮等。这说明脂肪组织高表达RAAS内物质可能是造成ORG的另一机制。然而临床上血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素口受体拮抗剂（ARB）类药物对ORG患者的治疗效果了解较少。在一项临床回顾性研究中，使用ACEI或ARB治疗ORG患者可使其蛋白尿降至基线值的30%〜80%。Mallamaci等指出雷米普利对肥胖和超重患者抗蛋白尿作用比BMI正常患者更为显著，并可减少ESRD事件发生。一些长期随访研究表明：通过RAAS阻滞剂减少蛋白尿的效果可随时间推移而耗尽，特别在体重进一步增加或体重不再下降期间。Morales等发现醛固酮拮抗剂治疗大量蛋白尿的肥胖患者可明显且持续减少蛋白尿，提示盐皮质激素受体的激活在肥胖和代谢综合征中起着重要作用。.纠正胰岛素抵抗胰岛素抵抗在ORG发病过程中起重要作用。因此，纠正胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性也是治疗ORG的重要环节。研究发现胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类能改善胰岛素抵抗，减轻肾功能障碍，防止肾功能进一步恶化。其机制可能是通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体Y增强ADP作用，减轻白色脂肪组织炎症反应，从而改善肥胖诱导的胰岛素抵抗，减轻蛋白尿，修复肾脏损伤。新型葡萄糖钠协同转运体2抑制剂达格列净能改善胰岛素抵抗，高胆固醇血症，肌酐清除率和肾脏氧化应激导致的肾功能不全。然而，达帕格列芬降低血压、血肌酐、尿微量白蛋白及增加葡萄糖排泄的作用较二甲双胍更明显，且更能改善受损的肾脏胰岛素信号传导和肾小球屏障损害，故对ORG可能更有效。.其他治疗方法基于ORG患者存在线粒体功能不全，因此线粒体靶向药物也成为治疗ORG的研究热点。研究发现一种新型线粒体靶向抗氧化剂SS31通过上调促炎因子（TNF-a、NF-kB、TGFf），阻止肾小球内皮细胞及足细胞丢失，系膜增生和肾小球硬化。SS31是一种针对心磷脂的四肽类物质，能够保护线粒体嵴，有效阻止高脂饮食引起的肾脏结构损伤。此外，Pierine等还发现番茄红素可通过抑制NF-kB和TNF-a减轻氧化应激和炎症作用从而预防和治疗ORG。Stacchiotti等也发现褪黑素在预防线粒体氧化应激损伤方面发挥重要作用，并有利于修复损伤的线粒体结构。然而这些研究仍处于动物实验阶段，离临床应用还很遥远。综上所述，ORG是一类由肾血流动力学改变、RAAS过度激活、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、炎症和脂质代谢异常引起的代谢性肾病。病理表现为肾小球肥大，伴或不伴FS