创新药物药理毒理评价的实践与思考分析课件

创新药物药理毒理评价的实践与思考

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创新药物药理毒理评价的实践与思考

11药理毒理评价与新药研发2Figuremodifiedfrom:DrugDiscoveryandDevelopment;July2004评价贯穿整个研发过程药理毒理评价与新药研发2Figuremodifiedfr2主要内容基本认识实践与思考方向与挑战结语3主要内容基本认识33一、基本认识41、评价目的2、评价基础3、评价依据一、基本认识41、评价目的41、评价目的评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比51、评价目的评价临床试验受试者或患者用药5应回答以下问题：

——IND对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？可能存在的安全性担忧？是否可以进入临床研究？进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？

6

——NDA可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？权衡病人受益，是否可以上市？说明书如何撰写？安全有效应回答以下问题：——IND6——NDA安全有效62、评价基础7临床试验方案是评价的基础临床试验逐步推进药理毒理评价的阶段性（法规附件→ICHM3)以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003）重视临床试验方案2、评价基础7临床试验方案是评价的基础临床试验逐步推进7药理毒理评价的阶段性8必要的作用机制主要药效学安全药理学初步的药代动力学遗传毒性单次和重复给药毒性毒代动力学药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市药理毒理评价的阶段性8必要的作用机制药物发现非临床研究8药理毒理评价的阶段性9药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验进一步的代谢研究生殖毒性研究——取决于临床试验是否入组有可能生育的妇女致癌性其他的作用机制和毒理学研究药理毒理评价的阶段性9药物发现非临床研究9药理毒理评价的阶段性10药理毒理评价的阶段性10103、评价依据11科学性是评价的根本依据指导原则的核心思想科学vs.法规科学vs.艺术3、评价依据11科学性是评价的根本依据指导原则的核心思想11二、实践与思考

12综合评价作用机制剂量/暴露量非临床研究与人体研究之间的相关性二、实践与思考12综合评价121、关于综合评价13整体性试验目的体外/动物人体（推测）有效性安全性有效性安全性利弊权衡试验设计试验方法试验过程试验结果临床前评价1、关于综合评价13整体性试验目的体外/动物人体（推测）有效131、关于综合评价14在不同的时间回答不同的问题（阶段性）关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联1、关于综合评价14在不同的时间回答不同的问题（阶段性）141、关于综合评价适应症用药周期用药人群安全性特点有效性特点风险/受益比151、关于综合评价适应症用药用药安全性有效性风险/1515案例Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n≈3000）出现进行性多灶性白质脑病。Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”16案例Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降162、关于作用机制17给药剂量暴露量靶部位药物浓度药物影响靶部位药理/毒理作用

创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程

作用靶点的敏感性和特异性具体问题具体分析的基础之一2、关于作用机制17给药剂量暴露量靶部位药物浓度药物影响靶部17183、关于暴露量/剂量

暴露量/剂量是评价中的关键因素

NOAEL剂量—

反应关系动物人体安全有效暴露量（剂量）183、关于暴露量/剂量暴露量/剂量是评价中的关键因18193、暴露量/剂量

剂量比值AUC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0顺铂2.21.3氟达拉宾0.10.1双氢阿扎胞苷0.20.3

暴露量更为准确

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~1326193、暴露量/剂量194、非临床研究和人体研究之间的相关性实践中：动物研究的结果不会完全再现于临床试验评价中：假设动物研究的结果应会再现于临床试验中是否采用了正确的试验手段？204、非临床研究和人体研究之间的相关性实践中：动物研究的结果不20人癌移植模型与临床适应症之间的相关性21CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型与临床适应症之间的相关性21Correlatio21动物毒性研究结果与临床试验的相关性22

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)AnimalconcordancebyHTCOSTARTcategory动物毒性研究结果与临床试验的相关性22FromRegu2223Concordanceratesversusspecies动物毒性研究结果与临床试验的相关性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)23Concordanceratesversussp23三、方向与挑战24下一步工作的方向面临的挑战三、方向与挑战24下一步工作的方向241、下一步工作的方向（1）进一步构建药理毒理专业评价的理论体系25以品种为基础借鉴国外的先进理念深入思考，不断修正我们即往的认识

1、下一步工作的方向（1）进一步构建药理毒理专业评价的理论体251、下一步工作的方向

26(2)进一步加强毒性评价的能力毒性反应适应性变化继发性毒性

……1、下一步工作的方向26(2)进一步加强毒性评价的能力261、下一步工作的方向

27(3)药理毒理数据与临床试验的衔接(4)质量控制/制剂工艺与药理毒理的关系

1、下一步工作的方向27(3)药理毒理数据与临床试验的衔接271、下一步工作的方向28(5)培养通过PK/TK来进行药理毒理评价的习惯有效性安全性药动学药物评价有效性药动学安全性毒动学药物评价1、下一步工作的方向28(5)培养通过PK/TK来进行药理毒281、下一步工作的方向

29(5)培养通过PK/TK来进行药理毒理评价的习惯案例：化合物X犬在经口给药后0.5~2hr出现呕吐口服Tmax约为0.5~3hr提示呕吐可能不是药物直接刺激消化道所致1、下一步工作的方向29(5)培养通过PK/TK来进行药理毒291、下一步工作的方向

特殊试验法规要求的常规试验30(6)逐步建立药理毒理研究是“分层”研究的观念

法规要求应视为最低要求1、下一步工作的方向特殊法规要求的30(6)逐步建立药理毒理301、下一步工作的方向31(7)进一步融入具体适应症领域肿瘤药物评价心血管药物评价

……1、下一步工作的方向31(7)进一步融入具体适应症领域肿瘤药312、面对的挑战理念上的共识新技术和新方法的引入实现药审中心、公众和申请人的三方共赢322、面对的挑战理念上的共识3232谢谢33谢谢3333

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创新药物药理毒理评价的实践与思考

134药理毒理评价与新药研发35Figuremodifiedfrom:DrugDiscoveryandDevelopment;July2004评价贯穿整个研发过程药理毒理评价与新药研发2Figuremodifiedfr35主要内容基本认识实践与思考方向与挑战结语36主要内容基本认识336一、基本认识371、评价目的2、评价基础3、评价依据一、基本认识41、评价目的371、评价目的评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比381、评价目的评价临床试验受试者或患者用药38应回答以下问题：

——IND对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？可能存在的安全性担忧？是否可以进入临床研究？进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？

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——NDA可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？权衡病人受益，是否可以上市？说明书如何撰写？安全有效应回答以下问题：——IND6——NDA安全有效392、评价基础40临床试验方案是评价的基础临床试验逐步推进药理毒理评价的阶段性（法规附件→ICHM3)以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003）重视临床试验方案2、评价基础7临床试验方案是评价的基础临床试验逐步推进40药理毒理评价的阶段性41必要的作用机制主要药效学安全药理学初步的药代动力学遗传毒性单次和重复给药毒性毒代动力学药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市药理毒理评价的阶段性8必要的作用机制药物发现非临床研究41药理毒理评价的阶段性42药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验进一步的代谢研究生殖毒性研究——取决于临床试验是否入组有可能生育的妇女致癌性其他的作用机制和毒理学研究药理毒理评价的阶段性9药物发现非临床研究42药理毒理评价的阶段性43药理毒理评价的阶段性10433、评价依据44科学性是评价的根本依据指导原则的核心思想科学vs.法规科学vs.艺术3、评价依据11科学性是评价的根本依据指导原则的核心思想44二、实践与思考

45综合评价作用机制剂量/暴露量非临床研究与人体研究之间的相关性二、实践与思考12综合评价451、关于综合评价46整体性试验目的体外/动物人体（推测）有效性安全性有效性安全性利弊权衡试验设计试验方法试验过程试验结果临床前评价1、关于综合评价13整体性试验目的体外/动物人体（推测）有效461、关于综合评价47在不同的时间回答不同的问题（阶段性）关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联1、关于综合评价14在不同的时间回答不同的问题（阶段性）471、关于综合评价适应症用药周期用药人群安全性特点有效性特点风险/受益比481、关于综合评价适应症用药用药安全性有效性风险/1548案例Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n≈3000）出现进行性多灶性白质脑病。Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”49案例Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降492、关于作用机制50给药剂量暴露量靶部位药物浓度药物影响靶部位药理/毒理作用

创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程

作用靶点的敏感性和特异性具体问题具体分析的基础之一2、关于作用机制17给药剂量暴露量靶部位药物浓度药物影响靶部50513、关于暴露量/剂量

暴露量/剂量是评价中的关键因素

NOAEL剂量—

反应关系动物人体安全有效暴露量（剂量）183、关于暴露量/剂量暴露量/剂量是评价中的关键因51523、暴露量/剂量

剂量比值AUC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0顺铂2.21.3氟达拉宾0.10.1双氢阿扎胞苷0.20.3

暴露量更为准确

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~1326193、暴露量/剂量524、非临床研究和人体研究之间的相关性实践中：动物研究的结果不会完全再现于临床试验评价中：假设动物研究的结果应会再现于临床试验中是否采用了正确的试验手段？534、非临床研究和人体研究之间的相关性实践中：动物研究的结果不53人癌移植模型与临床适应症之间的相关性54CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型与临床适应症之间的相关性21Correlatio54动物毒性研究结果与临床试验的相关性55

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)AnimalconcordancebyHTCOSTARTcategory动物毒性研究结果与临床试验的相关性22FromRegu5556Concordanceratesversusspecies动物毒性研究结果与临床试验的相关性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)23Concordanceratesversussp56三、方向与挑战57下一步工作的方向面临的挑战三、方向与挑战24下一步工作的方向57