2014早相重要性不包括对比

从大型荟萃研究结果看早相胰岛素在2型糖尿病发病及餐后血糖升高中的重要作用内容提要早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖诺和龙®重塑早相，全面降糖最新荟萃研究：诺和龙®降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳诺和龙®单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效NationalDiabetesFactSheet,2011CDC比较美国的东亚裔和白人的糖尿病危险度相对危险度白人东亚裔18%东亚裔患糖尿病的危险度明显高于白人

华裔β细胞功能显著低于白人美国女性健康研究：横断面研究，共纳入3302人，包括白人1550人，华裔250人校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后显示：HOMA%

β指数10095908580华裔89.0白人98.3TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61p=0.0011最新研究揭示胰岛功能/胰岛素敏感性的族裔特征及其在糖尿病发生中的作用2013年最新发表的大型荟萃研究包括的人种：白人、黑人、东亚人群包括74项研究（19项黑人研究，31项白人研究，24项东亚族群研究）共纳入受试者3813人其中东亚人群和白人的试验级别都很高。KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.SI,胰岛素敏感性;NGT,糖耐量正常IGT,糖耐量减低;T2DM,2型糖尿病文献筛选流程图评估项目具体描述得分研究的选择1.研究队列的代表性；

诊断标准是否清晰a.根据合适的标准作出正确诊断

2分b.未描述诊断标准而进行诊断

1分c.诊断不确切

0分2.确定种族a.方法学部分对种族作出准确描述2分b.在其他部分描述种族1分c.不确定0分指标的可比性是否存在影响SI和早相的混杂因素a.不存在2分b.存在

0分研究结果1.描述SI和早相的测量方法a.两者均有详细描述2分b.其中一个指标未详细描述1分c.二者均未详细描述0分2.描述SI和早相结果a.是1分b.否0分最高得分9分KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.入选研究的质量评估最新研究再次证实：

早相缺失是T2DM发生的决定因素KodamaK,etal.DiabetesCare.2013;36(6):1789-96.IGR(糖调节受损)中国研究评估了早相胰岛素与胰岛素敏感性在糖尿病发生中的作用纳入受试者220人：

NGT29人

肥胖NGT63人

肥胖IGT69人

肥胖T2DM59人胰岛素敏感性使用微小模型评估早(I)相：0-10分钟胰岛素分泌增加值HongJ,etal.Endocrine.2007;31(2):93-99中国研究：

早相缺失是T2DM发生的决定因素HongJ,etal.Endocrine.2007;31(2):93-99正常对照肥胖NGT肥胖IGT肥胖T2DM9008007006005004003002001000051015早相胰岛素分泌(pmol/L)胰岛素敏感性指标(10-5·min-1/pmol/L)早相分泌在2型糖尿病发病过程中的关键性

再次在中国研究得到证实LinJD,PeiD.DiabetesResClinPract.2013Jun;100(3):391-7.胰岛素敏感性(10-4/min/pmol/l)空腹血糖(mmol/l)8642024681012141618早相胰岛素分泌对数(vU/min)空腹血糖(mmol/l)3.02.52.01.51.00.50.0-0.524681012141618r=-0.181,p=0.098r=-0.421,p=0.00096例40-70岁患者，BMI20.0-30.0Kg/m2按空腹血糖分组：正常血糖，FPG<5.6mmol/l

糖尿病前期，FPG5.6-7.0mmol/l2型糖尿病，FPG≥7.0mmol/l以改良小剂量分级葡萄糖输注试验和频繁取样静脉葡萄糖耐量试验测患者的胰岛素分泌和胰岛素敏感性正常血糖糖尿病前期2型糖尿病肝窦内早(I)相直接抑制肝糖输出CatherineAD.,etal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2005.289:E46-52时间(min)肝窦胰岛素(µU/ml)

肝糖输出(mg/kg.min)6000100200-40600-40024缺失I相重塑I相生长抑素钳夹+固定浓度胰高糖素生长抑素钳夹+固定浓度胰高糖素14重塑早(I)相可增加外周组织葡萄糖摄取BergmanRN,etal.Diabetes,1998,47,1941-1947时间(min)时间(min)时间(min)600400200002040608010012060040020002040608010012096300020406080100120门静脉胰岛素(µU/ml)血浆胰岛素(µU/ml)葡萄糖摄取率(mg/min/kg)80080012缺失I相重塑I相CherringtonAD.ADABantinglecture,Diabetes1999;48:1198–1214.胰高糖素vs肝糖输出肝血窦胰高糖素(ng/L)肝糖净输出Umol·kg·min-120020040060004060胰高糖素水平升高可导致肝糖输出增加在一定范围内，胰高糖素的轻微增加可导致肝糖输出明显增加胰岛素分泌可抑制负荷后胰高糖素分泌UngerRH,OrciLPNAS2010;107:16009-16012。胰岛素胰高糖素pg/mlμU/ml时间(分)90070050030010050030010001530456075ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.早相缺失导致胰高糖素升糖作用显著加强血糖浓度

正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖低胰高糖素

高胰高糖素早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖

早相缺失是导致餐后高血糖的主要途径MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381PankajShahP,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.1999;277:283-290.早相缺失餐后血糖升高肝糖输出相对增加外周葡萄糖摄取减少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制小结国内外研究证实：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失通过多个环节导致餐后血糖升高肝糖输出相对增加外周葡萄糖摄取减少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制内容提要早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖诺和龙®重塑早相，全面降糖最新荟萃研究：诺和龙®降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳诺和龙®单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效及安全性PolonskyKSetal.,NEnglJMed1988;318(19):1225-308006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

岛

素

分

泌速率2型糖尿病患者存在早相缺失pmol/min16例T2DM患者和14例年龄、性别和肥胖情况匹配的健康对照；T2DM患者平均病程6.3±1.4年，HbA1c10.3±0.8%；高糖钳夹测胰岛素分泌

健康对照

2型糖尿病患者IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg格列吡嗪控释片5mg格列本脲2.5mg安慰剂

过依、宁光等.,《中华内分泌代谢杂志》2005;21(3):206-210诺和龙®重塑早相胰岛素分泌1.JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug.2007;7(5):319-335.2.SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189-200.诺和龙®全面控糖，餐后尤佳HbA1cPPGFPG1.5-2.0%23.7-7.2mmol/L11.8-3.9mmol/L1二甲双胍

瑞格列奈磺脲类噻唑烷二酮类α糖苷酶抑制剂那格列奈0.501.5122.5降低HbA1C(%)1.5-2.01.5-2.01.5-2.01.50.5-1.00.5-1.0瑞格列奈降糖疗效强SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189-200.荟萃研究：评估疗效和安全性数据库检索*排除重复及不相关的文献1014篇原文*英文数据库:PubMed,EMBASE,theCochraneControlledTialsRegister,中文数据库:中文科技期刊全文数据库,资源系统402篇原文入选标准:1）在2型糖尿病患者中进行的研究；2）中国人群；3）患者年龄≥18岁；4）研究类型为临床随机对照研究；5）研究随访时间≥12周；6）以HbA1c或空腹血糖为疗效判定标准排除不符合入选标准的文献RepavsSu49个研究RepavsAGI4个研究RepavsPLB13个研究RepavsMet7个研究RepavsNate25个研究RepavsTZD4个研究97篇原文符合入选标准Repa,瑞格列奈;Met二甲双胍AGI,α糖苷酶抑制剂;PLB,安慰剂Nate,那格列奈;TZD噻唑烷二酮类最新大型荟萃研究，比较诺和龙®及磺脲类等降糖药在中国2型糖尿病患者的降糖疗效及安全性中国人群研究的荟萃研究显示：

与磺脲类相比，诺和龙®疗效及安全性更佳患者数NVMSU23102147NVM占优SU占优-1-0.500.51HbA1c加权均数差值(95%可信区间)-0.23[-0.41,-0.06]

P=0.008患者数NVMSU936894NVM占优SU占优00.511.52低血糖优势比(95%可信区间)0.27[0.19,0.38]

P<0.05患者数NVMSU504456NVM占优SU占优-1-0.500.51BMI加权均数差值(95%可信区间)-0.71[-1.2,-0.23]

P<005NVM诺和龙®SU磺脲类BMI体重指数纪立农等.中国糖尿病杂志.2013年第21卷第10期907-912诺和龙®降HbA1C优于磺脲类诺和龙®低血糖发生率低于磺脲类诺和龙®体重降低优于磺脲类

本荟萃分析中涉及到的磺脲类，包括了格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮这几种临床常用药物。NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity.2000.24,Suppl3,S21-31对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析00.511.522.533.54*诺和龙®vs.磺脲类:p<0.03诺和龙®

格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类汇总*重度低血糖发生率（%）诺和龙®重度低血糖发生率比磺脲类减少60％糖尿病发展诺和龙®临床研究--单药治疗饮食/锻炼口服药联合治疗口服药单药治疗诺和龙®vs.诺和龙®＋Met16周，(n=433)，中国诺和龙®+二甲双胍+地特胰岛素12.7月，n=105例，德国联合胰岛素治疗诺和龙®＋Metvs.格列美脲＋Met12周，n=60，塞尔维亚中国T2DM患者中诺和龙®的研究诺和龙®+二甲双胍(218例)诺和龙®

(215例)时间(周)2486101214160T2DM

年龄:18-75岁未接受过OAD治疗

HbA1c

＞8.5%BMI≤35kg/m2

为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准

不能耐受最小治疗剂量(诺和龙®+二甲双胍1mg/500mgTID或诺和龙®

1mgTID)

无法控制的高血糖/低血糖药物剂量调整期药物剂量维持期随机入组筛查-2NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.53联合及单药组均有理想的降糖疗效0空腹血糖餐后血糖HbA1c诺和龙®＋二甲双胍诺和龙®血糖降幅(mmol/l)HbA1c

降幅（%）基线10.91010.73-4.05P=0.0017基线11.1710.7419.2118.71-3.78P=0.0002-6.60P=0.0233-4.51-4.80-7.7054NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012.4(8):474-478单药及联合组均有理想的降糖达标率55HbA1c<7.0%诺和龙®+二甲双胍诺和龙®78.9%69.6%0102030405060708090100达标率(%)35.3%目前的降糖达标率单药/联合治疗降低HbA1c超过4％，

同时两组均无重度低血糖事件发生02468101214161820总计重度轻度症状性日间夜间低血糖事件发生率（次/患者年）诺和龙®+二甲双胍诺和龙®56NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.0糖尿病发展饮食/锻炼口服药联合治疗口服药单药治疗诺和龙®vs.诺和龙®＋Met16周，(n=433)，中国诺和龙®+二甲双胍+地特胰岛素12.7月，n=105例，德国联合胰岛素治疗诺和龙®＋Metvs.格列美脲＋Met12周，n=60，塞尔维亚诺和龙®临床研究—联合治疗2型糖尿病患者*（n=60）接受饮食控制与二甲双胍2000mg/d治疗三周以上,HbA1c≥7.5%n=30二甲双胍2000mg/d+诺和龙®

2mgtid（三餐前）治疗12周n=30二甲双胍2000mg/d+格列美脲3mgqd（早餐前）评估疗效与安全性*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHAIII和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素）。DimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.联合二甲双胍，诺和龙®与格列美脲的比较二甲双胍＋诺和龙®二甲双胍＋格列美脲01.02.03.04.0空腹血糖餐后血糖HbA1c血糖降幅(mmol/l)HbA1c

降幅（%）基线8.6700.51.01.52.08.63-1.04p<0.05基线9.038.9411.2111.16-1.71-1.84p<0.05-1.54-1.71-3.5NSDimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.诺和龙®联合二甲双胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度显著优于格列美脲低血糖发生次数(次)0057®DimicD,etal.,BratislLekListy2009;110(6):335-339.两组低血糖无统计学差异对2009年2月前发表的二甲双胍失效(HbA1c>7%)后加用单个口服药治疗16周以上的共33个研究荟萃分析，共5000例患者MuthusamyKetal.,Diabetes2010Suppl.P711.诺和龙®组与磺脲组相当,vs其他组：p<0.0001TZDvsDPP-4抑制剂：p=0.11那格列奈vs阿卡波糖：p=0.30双胍失效加用诺和龙®进一步降低HbA1c1.2%**HbA1C下降值(%)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4磺脲类诺和龙®TZD