药物化学复习

药学0601复习资料2009-6-2付出几分努力收获几分回报大家加油!药学0601班辛苦所致请勿盗版！药物化学复习2009绪论1.药物：是人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。2.药物化学：是一门建立在多种化学学科和医学、生物学科基础上的一门综合性学科。是设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。3.药物化学的研究内容：a.发明、发现、设计、鉴定和制备新药，并研究其构效关系；b.分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；c.药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成。二、化学结构与药理活性1、药代动力相：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。给药剂量，进入总循环的部分，是衡量生物利用度的尺度。2、药效相：包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此产生的生化和生物物理的变化，最终导致药物的效应，即其生物活性。3.pH分配假说弱酸外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全弱碱外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全4.结构非特异性药物：产生某种药效并不是由于药物与特定受体作用结构特异性药物：产生某种药效是由于药物与特定受体作用5.受体：包括激素和神经递质的受体、酶、其它的蛋白质和核酸等生物大分子。6.激动剂：较大的内在活性7.拮抗剂：无内在活性8.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度的结构特异性9.药物与受体相互作用方式：（1）构象诱导（2）构象选择10.影响药效的因素有：溶解度、分配系数、解离度、立体结构详见P16三、化学结构与药物代谢1.第一相生物转化：官能团化反应，在药物分子中引入新的官能团或改变官能团类型：氧化反应、还原反应、脱卤素反应、水解反应2.第二相生物转化：又称轭合反应，药物或代谢物与内源性物质的结合反应类型：葡萄糖醛酸的轭合反应、硫酸酯化轭合反应、氨基酸轭合反应、谷胱甘肽轭合反应、乙酰化轭合反应、甲基化轭合反应（2）、优化药物的药动学性质a.通过修饰缩短药物的作用时间b.通过修饰延长药物的作用时间c.通过修饰提高药物的生物利用度（2）、优化药物的药动学性质a.通过修饰缩短药物的作用时间b.通过修饰延长药物的作用时间c.通过修饰提高药物的生物利用度d.指导设计适当的剂型（1）、寻找和发现新药a.寻找和发现新的先导化合物b.先导化合物的结构修饰c.对新药研究的指导作用（3）、解释药物的作用机理四、新药研究概论1.先导化合物：通过各种途径或方法得到的对具种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大；化学上或代谢上不稳定。4.先导化合物的优化：剖裂物（结构简化）4.先导化合物的优化：剖裂物（结构简化）类似物链烃同系化、环的大小改变引入双键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排体前药、挛药、软药、硬药3.先导化合物的发现：随机筛选与意外发现天然产物中获得以生物化学为基础发现由药物的副作用发现基于生物转化发现由药物合成的中间体发现由组合化学产生基于生物大分子结构和作用机理设计5.前药：有药理活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。目的：克服原药的药学和（或）药代动力学的缺点6.软药：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。7.挛药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子8.生物电子等排：具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布,可产生相似、相近或相反生物活性的基团或分子。9.首过效应：五、镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药2.巴比妥类药物结构通式1.苯二氮卓类药物结构通式及作用机理2.巴比妥类药物结构通式1.苯二氮卓类药物结构通式及作用机理作用机理：药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。3.抗精神病药分类：抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗躁狂药4.掌握以下药物：地西泮苯巴比妥氯丙嗪5.熟悉以上药物六、麻醉药1.可卡因的结构改造1.可卡因的结构改造去除N上甲基仍有效，但毒性增加，季胺化则无活性；甲氧羰基去除后仍有麻醉作用去除苯甲酰基，无麻醉作用苯甲酰基作用最强，苯乙酰基作用减弱，其他酰基无效3.掌握以下药物：3.掌握以下药物：2.局麻药化学结构与分类、构效关系亲脂性的头部中间连接链亲水性尾部分类：芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类和脒类、其它类构效关系：1.亲酯性头部：Ar可为芳烃及芳杂环，但以苯环的作用较强。苯环上的取代基对局麻作用的强度影响很大。（引入给电子的氨基和烷氧基时，局麻作用增强，而吸电子基取代则作用减弱）2.中间连接链：中间连接链与局麻持续时间及强度有关。当X以电子等排体-CH2-、-NH-、-S-、-O-取代时，形成不同的结构类型，作用时间也不同。一般n=2—3时麻醉作用最强。3.亲水性尾部：末端的氨基可分为仲胺和叔胺，仲胺的刺激性较大，叔胺更为多见。烷基以3—4个碳原子时作用最强，也可以为脂环胺。七、阿片样镇痛药1.1.吗啡的分子结构与改造3-酚羟基为必需基团，醚化活性及成瘾性均下降6-羟基被烃化、酯化或氧化成酮，活性及成瘾性均增加7,8-双键被还原，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂2.合成镇痛药分类：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类、苯丙胺类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物3．3．掌握以下药物：哌替啶（度冷丁）芬太尼美沙酮4.阿片μ受体模型负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）5.了解镇痛药研究新动向：寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向提高药物对μ受体亚型的选择性外周阿片受体研究阻断突触后受体6.了解以下药物：左吗啡、曲马多、纳洛酮七、抗帕金森药1.抗帕金森药物的分类a.dopamine替代物c.Dopamine释放剂b.外周脱羧酶抑制剂d.Dopamine受体激动剂2.掌握以下药物：左旋多巴盐酸苯海索2.掌握以下药物：左旋多巴盐酸苯海索八、拟胆碱药和抗胆碱药1.拟抗胆碱药的分类：胆碱受体激动剂（M胆碱受体、N胆碱受体）、乙酰胆碱脂酶抑制剂。2.抗胆碱药的分类：M胆碱受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。如阿托品、溴丙胺太林。N1胆碱受体阻断药（神经节阻断剂），临床用于重症高血压，目前因副作用大，已经基本不用。N2胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断剂），临床用于麻醉辅助用药。苯磺酸阿曲库铵、氯化琥珀胆碱。33.掌握以下药物：硫酸阿托品44.熟悉以下药物：溴丙胺太林哌仑西平氯化琥珀胆碱苯磺酸阿曲库铵九、肾上腺素类药物1.1.掌握以下药物：盐酸异丙肾上腺素2.熟悉2.熟悉以下药物：硫酸沙丁胺醇3.肾上腺能受体激动剂3.肾上腺能受体激动剂一般有如下基本结构：（1）必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降。（2）苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，而3，4-二羟基化合物比4-羟基化合物的活性大。（3）多数拟肾上腺素药在氨基的β位具有羟基（多巴胺、多巴酚丁胺例外），其中R构型者具有较大活性。（4）侧链氨基被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取代基愈大，对β受体的选择性愈大，对a受体的亲和力就愈小。（5）侧链氨基的a-碳原子上引入甲基，使药物的作用时间延长。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。十一、利尿药11.熟悉以下药物：呋赛米依他尼酸氢氯噻嗪十二、心血管药物心血管药物分类：a.强心药：强心苷类、非强心苷类b.抗心绞痛药：NO供体药物、钙拮抗剂、β-受体阻断剂c.抗心率失常药：钠通道阻滞剂、β-受体拮抗剂、延长动作电位时程药物、钙拮抗剂d.抗高血压药：影响RAS系统的药物、外周肾上腺素能受体拮抗剂、作用于离子通道的药物、其他药物e.抗高脂蛋白血症药：苯氧乙酸类、烟酸类、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类、其它类2.钙拮抗剂的结构类型：①二氢吡啶类②芳烷基胺类③苯并硫氮杂卓类④二苯基哌嗪类⑤其它类3.掌握3.掌握以下药物的结构、化学名称、性质、应用硝苯地平卡托普利可乐定4.β4.β–受体阻断剂结构通式代表药物：普萘洛尔芳环部分：可以是苯环、萘环、芳杂环及稠环。可以是苯环、萘环、芳杂环及稠环。一般在芳氧丙醇胺类化合物中，芳环为萘环时，α–位取代为非选择性的β–受体阻断剂，而芳环为苯环时，对位取代对β1–受体有较好的选择性；侧链：分为氨基乙醇型和氨基丙醇型。常为异丙基或叔丁基取代的仲胺结构；醇羟基：必需基团；醚氧原子：氨基丙醇型药物中，醚氧原子的存在作用最强；立体化学：具有立体选择性。55.熟悉以下药物的结构和应用地儿硫卓甲基多巴胺碘酮普鲁卡因胺烟酸6.熟悉抗血压药物的作用环节：略十三、解热镇痛药与非甾体类抗炎药1.解热镇痛药结构分类：I.（酰化）苯胺类II.水杨酸类III.吡唑酮类2.非甾体类抗炎药结构分类：3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、N-芳基邻氨基苯甲酸类（灭酸类）、1，2-苯并噻嗪类、其他类。3．掌握以下药物：3．掌握以下药物：（对乙酰氨基酚）（对乙酰氨基酚）4．熟悉以下药物：4．熟悉以下药物：安乃近3.芳基丙酸类药物的构效关系5.熟悉非甾体抗炎药的作用机理及主要副作用：详见课本内容十四、抗过敏和抗溃疡药H1受体拮抗剂的化学结构、化学结构类型、构效关系H1受体拮抗剂的化学结构、化学结构类型、构效关系H1受体拮抗剂的化学结构H1受体拮抗剂的化学结构1.Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环1.Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环2.X为C，N，O等电子等排体3.尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环4.X与N之间常见2个C原子2.掌握以下药物：2.掌握以下药物：苯海拉明马来酸氯苯那敏33.熟悉以下药物：4.H2受体拮抗剂结构：芳杂环部分+4原子链+平面的极性基团H2受体拮抗剂结构类型：咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类5.掌握以下药物：5.掌握以下药物：奥美拉唑西咪替丁6.熟悉以下药物：6.熟悉以下药物：7.质子泵抑制剂：H+／K+－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制H+／K+－ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。8．合理药物设计：在生理病理知识基础上提出相对在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。十六、肾上腺皮质激素和性激素1.1.甾类药物基本结构：环戊烷并多氢菲2.2.甾类药物基本母核雄甾烷雌甾烷孕甾烷3.甾类药物的命名指出母核分子中的不饱和键必须指明其位置和数目羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α或β构型如具有酯结构，一般以XX酸酯结束4.性雄激素和蛋白同化激素雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH(黄体生成素）刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化.5.雄性激素应掌握药物：5.雄性激素应掌握药物：苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙6.雌性激素应掌握药物：6.雌性激素应掌握药物：雌二醇炔雌醇己烯雌酚7.孕激素应掌握药物：7.孕激素应掌握药物：甲地孕酮炔诺酮米非司酮雌二醇炔雌醇己烯雌酚8.掌握雄性激素、雌性激素、孕激素结构改造见书本9.糖皮质激素的发展：见书本P40810.糖皮质激素的结构改造：A环：1位双键引入；B环:6位α取代有效，6位β、7位取代无效；C环：C11β-OH是必须的，Cl原子可以；D环:1、C16羟基化2、C16甲基的引入11.11.糖皮质激素应掌握药物：氢化可的松氢化泼尼松地塞米松十七：抗生素ββ–内酰胺类抗生素的基本结构类型碳青霉素类单环类碳青霉素类单环类2.系统掌握青霉素类、头孢菌素类的结构特征、典型药物、性质、半合成青霉素类和头孢菌素类的结构改造，内容较多，本处不作整理，详见书本P4443.掌握以下药物3.掌握以下药物青霉素G棒酸青霉烷砜酸4.熟悉四环素类抗生素的结构特点和性质5.熟悉四环素、土霉素、半合成四环素的研究工作6.了解氨基糖苷类和大环类脂类抗生素的结构特点和代表性药物7.熟悉典型药物氯霉素，了解结构改造十八、抗菌药抗真菌药1.掌握以下药物1.掌握以下药物磺胺嘧啶磺胺甲恶唑甲氧苄啶（TMP）氟康唑2.熟悉以下药物2.熟悉以下药物3.磺胺类药物的基本化学结构3.磺胺类药物的基本化学结构磺胺类药物的作用机制：磺胺类药物的作用机制：Wood－Fields学说：与细菌生长所必须的

PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌酶系统对PABA的应用。4.4.喹诺酮类药物的基本化学结构及构效关系1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基取代，活性大于乙基取代。1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基取代，活性大于乙基取代。2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基与化合物的光毒性有关，若引入取代基，可以降低光毒性，以F引入最好，如斯帕沙星，如巴罗沙星。5.抗结核药分类合成抗结核药物抗生素类抗结核药物6.了解抗结核药物链霉素、利福平6.了解抗结核药物