21章离子通道和钙通道阻滞药课件

第21章

离子通道概论

及钙通道阻滞药长治医学院药理教研室

第21章离子通道概论

及钙通道1离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。§1离子通道概论药离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，221章离子通道和钙通道阻滞药课件3通道表现为三种状态：激活态、失活态和关闭态（静息态）离子通道两大特征：离子选择性、门控特性通道表现为三种状态：离子通道两大特征：离子选择性、门控特性4

失活态（关）

离子通道的三种功能状态适当刺激膜外侧去极化复极化(复活)

(失活）膜内侧

静息态（关）mh

Na+Ca2+激活态（开）K+失活态（关）5

分类voltagegatedchannels

ligandgatedchannels钠通道：电压门控钙通道：电压、配体门控钾通道：电压、钙依赖性、内向整流氯通道：电压、配体门控1.按激活方式分2.按离子选择性分分类1.按激活方式分2.按离子选择性621章离子通道和钙通道阻滞药课件7离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性介导兴奋-收缩偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性8§3钙通道阻滞药一、钙离子的生理意义心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞的兴奋-收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺体分泌及基因表达等；钙离子也是重要的第二信使。§3钙通道阻滞药一、钙离子的生理意义9

二、钙通道的类型1.receptor-operatedchannels：存在于肌质网等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，由IP3或Ca2+等第二信使激活细胞器上的相应受体而引起通道开放。

二、钙通道的类型1.receptor-o102.voltagegatedchannels：L、N、T、P、Q、R种亚型。其中L型（long-lasting）作用持续时间长，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。目前用于临床的主要是L型钙通道阻滞药.特点：①电压依赖性；②激活速度20～30ms,失活速度100～300ms；③选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过，在[Ca2+]0浓度下降时，也允许Na+通过。2.voltagegatedchannels：L、N11三、药物分类1987年WHO根据药物对钙通道的选择性分为：（1）选择性钙通道阻滞药：

Ⅰ苯烷胺类，如维拉帕米；

Ⅱ二氢吡啶类，如硝苯地平；

Ⅲ地尔硫卓类，如地尔硫卓；（2）非选择性钙通道阻滞药：

Ⅳ氟桂嗪类，如氟桂利嗪；

Ⅴ普尼拉明类；

Ⅵ其他。按应用时间先后分为：第一代第二代第三代三、药物分类1987年WHO根据药物对钙通道的选12

四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机13电压依赖性钙通道分子结构α1

α2βγδCa2+

细胞外侧

细胞内侧

维拉帕米硝苯地平电压依赖性钙通道分子结构α1α2βγδCa2+细胞外侧14药理作用机制与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关ver、dil（亲水性）进入细胞内侧与开放态的通道结合,开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作用也越强，作用具有频率依赖性。nif（疏水性）在细胞膜外侧与失活态的通道结合,延长失活后复活所需要的时间，作用具有电压依赖性。药理作用机制与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关15Ca2+

静息态开放态失活态钙离子通道状态ROI复活nifver、dilCa2+静息态开放态失活态钙离子通道状态ROI复活nifv16五、药理作用①负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，心肌收缩性↓,使心肌兴奋收缩脱耦联。心肌

②负性频率和负性传导：房室结传导速度↓窦房结自律性↓心率↓③保护缺血心肌：心肌缺血→细胞膜对Ca2+的通透性↑→外钙内流↑或内Ca2+外流↓→细胞内特别是线粒体内Ca2+↑↑→钙超负荷→细胞死亡。五、药理作用①负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，17

平滑肌（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血管收缩所需Ca2+主要来自细胞外，故对钙通道阻滞药药很敏感。特点：对小动脉扩张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作用更强，对静脉影响小；对冠脉和脑血管也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩血管作用最强。（2）其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。平滑肌（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血（18（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的动脉壁损害。（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。（4）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，降低胆固醇水平

抗动脉粥样硬化作用钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管平滑肌增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用效果欠佳。（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的（2）抑制平滑肌19红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+

增加，膜脆性增加，因红细胞膜富含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜结构。本类药可阻钙内流,保护钠、钙泵的活性,减轻

Ca2+超负荷对红细胞的损伤。红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+20

血小板血小板被激活后，钙通道开放，

Ca2+↑，膜受体暴露，引起血小板聚集及活性产物释放。本类药可阻钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定血小板膜。实验证明：地尔硫卓能抑制TXA2的产生和由ADP、Adr、

5-HT等引起的血小板聚集。

血小板血小板被激活后，钙通道开放，21肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿作用（与影响肾小管对电解质的转运有关），并能增加肾血流量，这种保护作用对伴有肾功能障碍的高血压和心衰患者有重要意义。肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿22六、临床用途

高血压心绞痛心律失常脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮喘、偏头痛。六、临床用途高血压23七、不良反应一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、恶心、便秘等；严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。七、不良反应一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、24常用钙拮抗药1.硝苯地平（nifedipine心痛定）药理作用特点及用途：扩张血管作用强：病变痉挛血管（心绞痛、高血压、肺动脉高压症）心脏选择性抑制作用弱在体剂量大可反射性加快心率和房室传导常用钙拮抗药1.硝苯地平（nifedipine心痛定）25不良反应

舒张血管头痛、低血压、肢端麻木等外周水肿反射性兴奋交感神经nif>ver>dil不良反应舒张血管头痛、低血压、肢端麻木等262.氨氯地平（amlodipine，洛活喜）药理作用特点：起效慢，可减轻由扩血管所致的心率加快、头痛、面红等症状口服吸收好，F高，t1/2达36小时血药浓度的峰谷波动小促进缓激肽中介的NO的产生防止或逆转心肌肥厚，抗TNF-α、白介素不良反应少常用于治疗高血压2.氨氯地平（amlodipine，洛活喜）药理作用特点：273.尼莫地平（nimodipine）药理作用特点及用途：脂溶性高强效脑血管扩张作用药脑血管疾病：蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管痉挛、脑供血不足、偏头痛

3.尼莫地平（nimodipine）药理作用特点及用284.氟桂利嗪（flunarizine，西比林）

药理作用特点及用途：

选择性扩张脑血管，防止缺血缺氧后神经细胞内Ca2+蓄积所致的细胞损伤促进红细胞的变形能力，改善微循环治疗脑血管功能障碍：血管性痴呆、偏头痛、各种眩晕等4.氟桂利嗪（flunarizine，西比林）药理作295.维拉帕米（verapamil，异搏定）药理作用特点及用途：对心脏选择性作用强，治疗阵发性室上速（首选）对血管有扩张作用，治疗高血压、冠心病可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性

6.地尔硫卓（diltiazem）对心脏的作用同维拉帕米，对外周血管的作用接近于硝苯地平5.维拉帕米（verapamil，异搏定）药理作用特点30思考题简述钙通道阻滞药的药理作用及用途从维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道的特点阐述两药的临床用途有何异同？思考题简述钙通道阻滞药的药理作用及用途31

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第21章离子通道概论

及钙通道32离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。§1离子通道概论药离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，3321章离子通道和钙通道阻滞药课件34通道表现为三种状态：激活态、失活态和关闭态（静息态）离子通道两大特征：离子选择性、门控特性通道表现为三种状态：离子通道两大特征：离子选择性、门控特性35

失活态（关）

离子通道的三种功能状态适当刺激膜外侧去极化复极化(复活)

(失活）膜内侧

静息态（关）mh

Na+Ca2+激活态（开）K+失活态（关）36

分类voltagegatedchannels

ligandgatedchannels钠通道：电压门控钙通道：电压、配体门控钾通道：电压、钙依赖性、内向整流氯通道：电压、配体门控1.按激活方式分2.按离子选择性分分类1.按激活方式分2.按离子选择性3721章离子通道和钙通道阻滞药课件38离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性介导兴奋-收缩偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性39§3钙通道阻滞药一、钙离子的生理意义心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞的兴奋-收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺体分泌及基因表达等；钙离子也是重要的第二信使。§3钙通道阻滞药一、钙离子的生理意义40

二、钙通道的类型1.receptor-operatedchannels：存在于肌质网等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，由IP3或Ca2+等第二信使激活细胞器上的相应受体而引起通道开放。

二、钙通道的类型1.receptor-o412.voltagegatedchannels：L、N、T、P、Q、R种亚型。其中L型（long-lasting）作用持续时间长，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。目前用于临床的主要是L型钙通道阻滞药.特点：①电压依赖性；②激活速度20～30ms,失活速度100～300ms；③选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过，在[Ca2+]0浓度下降时，也允许Na+通过。2.voltagegatedchannels：L、N42三、药物分类1987年WHO根据药物对钙通道的选择性分为：（1）选择性钙通道阻滞药：

Ⅰ苯烷胺类，如维拉帕米；

Ⅱ二氢吡啶类，如硝苯地平；

Ⅲ地尔硫卓类，如地尔硫卓；（2）非选择性钙通道阻滞药：

Ⅳ氟桂嗪类，如氟桂利嗪；

Ⅴ普尼拉明类；

Ⅵ其他。按应用时间先后分为：第一代第二代第三代三、药物分类1987年WHO根据药物对钙通道的选43

四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机44电压依赖性钙通道分子结构α1

α2βγδCa2+

细胞外侧

细胞内侧

维拉帕米硝苯地平电压依赖性钙通道分子结构α1α2βγδCa2+细胞外侧45药理作用机制与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关ver、dil（亲水性）进入细胞内侧与开放态的通道结合,开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作用也越强，作用具有频率依赖性。nif（疏水性）在细胞膜外侧与失活态的通道结合,延长失活后复活所需要的时间，作用具有电压依赖性。药理作用机制与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关46Ca2+

静息态开放态失活态钙离子通道状态ROI复活nifver、dilCa2+静息态开放态失活态钙离子通道状态ROI复活nifv47五、药理作用①负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，心肌收缩性↓,使心肌兴奋收缩脱耦联。心肌

②负性频率和负性传导：房室结传导速度↓窦房结自律性↓心率↓③保护缺血心肌：心肌缺血→细胞膜对Ca2+的通透性↑→外钙内流↑或内Ca2+外流↓→细胞内特别是线粒体内Ca2+↑↑→钙超负荷→细胞死亡。五、药理作用①负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，48

平滑肌（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血管收缩所需Ca2+主要来自细胞外，故对钙通道阻滞药药很敏感。特点：对小动脉扩张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作用更强，对静脉影响小；对冠脉和脑血管也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩血管作用最强。（2）其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。平滑肌（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血（49（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的动脉壁损害。（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。（4）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，降低胆固醇水平

抗动脉粥样硬化作用钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管平滑肌增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用效果欠佳。（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的（2）抑制平滑肌50红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+

增加，膜脆性增加，因红细胞膜富含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜结构。本类药可阻钙内流,保护钠、钙泵的活性,减轻

Ca2+超负荷对红细胞的损伤。红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+51

血小板血小板被激活后，钙通道开放，

Ca2+↑，膜受体暴露，引起血小板聚集及活性产物释放。本类药可阻钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定血小板膜。实验证明：地尔硫卓能抑制TXA2的产生和由ADP、Adr、

5-HT等引起的血小板聚集。

血小板血小板被激活后，钙通道开放，52肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿作用（与影响肾小管对电解质的转运有关），并能增加肾血流量，这种保护作用对伴有肾功能障碍的高血压和心衰患者有重要意义。肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿53六、临床用途

高血压心绞痛心律失常脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮喘、偏头痛。六、临床用途高血压54七、不良反应一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、恶心、便秘等；严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。七、不良反应一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水